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FASI DELL’AZIONE DI UN FARMACO

Fase farmaceutica: caratterizzata dalla disponibilità farmaceutica, cioè dalla capacità della forma farmaceutica (capsule, compresse, supposte, soluzioni, aerosoli…) a cedere il principio attivo affinché venga assorbito ed assoggettato ai processi farmacocinetici.

Fase farmacocinetica: dipende dalle caratteristiche chimiche e chimico-fisiche del farmaco e comprende una serie di processi che determinano la quota di farmaco disponibile al sito di azione.

Fase farmacodinamica: è costituita dall’interazione del farmaco o di un suo metabolita attivo con il sito di azione (macromolecola recettoriale), che a sua volta attiva la risposta biologica.

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Con il termine biodisponibilità si fa riferimento alla quantità percentuale della dose di farmaco somministrata che raggiunge in forma attiva il circolo ed è quindi disponibile per le azioni sistemiche.

Forma farmaceutica

DissoluzioneFarmaco

in soluzione

AssorbimentoDistribuzione

Farmaco in circolo

MetabolismoEscrezione

ComplessoFarmaco-Recettore

Effettofarmacologico

Lo stadio più lento determina la velocità dell’intero processo

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FARMACOCINETICA

Le caratteristiche di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione/Escrezione (ADME) sono proprietà importanti da considerare nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici.

Molti composti che pur arrivano ai trials clinici di fase I-III devono essere abbandonati, spesso per problemi riconducibili alle proprietà ADME.

Anche la tossicità è un fattore importante ed è a sua volta correlato alle proprietà ADME.

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ASSORBIMENTO DEI FARMACI

cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di

somministrazione al torrente circolatorio

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L’assorbimento è un parametro di fondamentale importanza nella progettazione di nuovi farmaci

Al momento c’è una netta tendenza ad ottenere candidati farmaci che presentino un buon assorbimento dopo somministrazione orale, nella speranza che ciò si rifletta in una buona biodisponibilità orale

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VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI

ENDOVENA

•100% assorbimento•effetti immediati

•utilizzata in emergenza•possono essere iniettati grossi volumi•si possono somministrare

sostanze irritanti diluite (KCl)

•aumentato rischio di effetti collaterali•l’infusione deve essere lenta•non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili

INTRAMUSCOLO

Assorbimento: •rapido per le

soluzioni acquose•lento e prolungato per le

preparazioni a lento rilascio

•si possono utilizzare volumi

moderati •si utilizza per somministrare

sostanze oleose

•non utilizzabile se il pz. è in terapia con anticoagulanti•dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti

SOTTOCUTANEA

assorbimento: •rapido per le

soluzioni acquose•lento e prolungato per

le preparazioni a lento rilascio

•è utilizzata per soluzioni

insolubili e per l’impianto di

pellet solidi

•non utilizzabile per grossi volumi•dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti

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VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI

PER OS

• assorbimento variabile, che dipende da molti fattori•gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti

•è la via più economica

e più sicura•possibilità di utilizzo di

PREPARAZIONI RETARD

•il pz deve essere sveglio e collaborante•l’assorbimento incompleto può non permettere il raggiungimento della concentrazione minima efficace•effetto di primo passaggio

RETTALE

•assorbimento variabile e incompleto

•ha una latenza d’azione minore rispetto alla via per os

•parziale effetto di primo passaggio

SUBLINGUALE

•assorbimento rapido•l’effetto compare dopo pochi minuti

•utilizzata in emergenza•evita l’effetto di primo passaggio

• corretta assunzione del farmaco•aumentato rischio di effetti collaterali

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Altre vie di somministrazione abbastanza utilizzate sono:

VIA TRANSCUTANEA:

VIA TRANSMUCOSA: soprattutto attraverso la mucosa vaginale

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MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO’ AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA

A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmacoB: diffusione attraverso canaleC: diffusione mediata da trasportatoreD: endocitosi in fase fluidaE: endocitosi mediata da recettore

A B C D E

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LA DIFFUSIONE PASSIVA OBBEDISCE ALLA LEGGE DI FICK:

Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d

flusso molare: velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2

C1 e C2: concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C)

D: coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione

A: area delle membrane che F deve attraversare

d: spessore delle membrane da attraversare

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LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI E’ ASSORBITA PER DIFFUSIONE PASSIVA

DELLA FORMA NON-IONIZZATA

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E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, misurata dal

che indica come un farmaco si distribuisce

in una soluzione contenente H2O e olio:

Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmenteSe < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente

COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa = -----------------------------------RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE

Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio:• per metabolizzazione del farmaco• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE

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Un acido debole, come l’acido

acetilsalicilico, varia il

proprio coefficiente di

ripartizione a seconda del pH

dell’ambiente in cui si trova

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In definitiva l’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal pH del

mezzo.Questi tre parametri sono tra loro correlati nella

cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH:

•Il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofila

•Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata

•La maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva

•La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono correlate al coefficiente di ripartizione: >liposolubilità = >assorbimento

•Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco, ma non le basi.

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I capillari sanguigni hanno un’organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede in cui si

trovano

QUINDI: la

permeabilità del letto

vascolare ad un certo

farmaco è diversa a

seconda del distretto irrorato

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La Barriera Emato-Encefalica Contribuisce all’Omeostasi del Sistema Nervoso Centrale

I CAPILLARI DEL SNC SONO SIGILLATI DA GIUNZIONI SERRATE

I gas respiratori ed alcune molecole liposolubili diffondono liberamente.

Le sostanze nutritizie vengono trasportate attivamente.

Quelle che potrebbero turbare l’omeostasi del SNC vengono bloccate.

GLI ASTROCITI SVOLGONO UN RUOLO FONDAMENTALE NEL PROMUOVERE LE GIUNZIONI SERRATE

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Nel SNC possono quindi penetrare solamente:

• farmaci con un adeguato coefficiente di distribuzione (direttamente dipendente dal coefficiente di ripartizione)

• farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica

Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione.Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

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PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO

DI UN FARMACO

Proprietà Chimiche natura chimica peso molecolare solubilità coefficiente di ripartizione

Variabili Fisiologiche mobilità gastrica presenza di cibo nello stomaco pH nel sito di assorbimento area della superficie assorbente flusso ematico eliminazione presistemica

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DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa da un distretto corporeo

all’altro fino a raggiungere il sito d’azione

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Nell’attraversare le varie membrane biologiche (cioè nel processo di distribuzione tra i diversi distretti dell’organismo), la concentrazione del farmaco tende a diminuire progressivamente per effetto dell’escrezione, dell’inattivazione metabolica e dell’accumulo in siti di deposito, quali ad es. i grassi e le proteine plasmatiche.

Il deposito o accumulo è di norma reversibile ed il farmaco accumulato viene rimesso in libertà (secondo la legge d’azione di massa) via via che la sua concentrazione ematica diminuisce, comportandosi come farmaco ad azione protratta o forma ritardo:

F + P FPdove F = farmaco, P = proteina, FP = complesso farmaco-proteina.

In genere il complesso FP costituisce una riserva del farmaco, in forma inattiva, che nel frattempo non subisce trasformazioni metaboliche né viene eliminato per escrezione.

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METABOLISMO DEI FARMACI

Il processo di biotrasformazione degli xenobiotici e in particolare dei farmaci è detto metabolismo.

Il metabolismo realizza la trasformazione, all’interno dell’organismo, delle sostanze estranee in composti più polari e di norma più idrosolubili, aumentandone la facilità di escrezione

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METABOLISMO DEI FARMACI

Il processo di biotrasformazione degli xenobiotici e in particolare dei farmaci è detto metabolismo.

Il metabolismo realizza la trasformazione, all’interno dell’organismo, delle sostanze estranee in composti più polari e di norma più idrosolubili, aumentandone la facilità di escrezione

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OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN METABOLITA

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OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN METABOLITA. Es: Acido Acetilsalicilico

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METABOLISMO DEI FARMACI

La biotrasformazione di un farmaco può portare allaformazione di:

metaboliti inattivi

metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico ugualea quello del composto d’origine

metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico diversoda quello del composto di origine

metaboliti tossici

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Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d’origine: l’esempio del

diazepam

La benzodiazepina DIAZEPAM genera due metabolitidotati della stessa attività farmacologica: OXAZEPAMe NORDIAZEPAM.

L’emivita dell’oxazepam è circa ¼ di quella del diazepam

L’emivita del nordiazepam è circa il doppio di quella deldiazepam.

La durata d’azione del diazepam dipende quindi da qualedei due composti viene generato dal corredo di enzimidel paziente

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Metaboliti tossici: l’esempio del paracetamolo

Il paracetamolo è un farmaco antiinfiammatorio che viene biotrasformato in un metabolita tossico, il parabenzochinone.

Se il paracetamolo viene somministrato a dosi terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato con il glutatione ed eliminato.

Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo elevate, il metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine degli epatociti e causa epatotossicità

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DOVE AVVIENE LA BIOTRASFORMAZIONE?

Sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacità

di metabolizzare i farmaci, il FEGATO è la sedeprincipale del metabolismo.

Anche altri tessuti come POLMONI, INTESTINO eRENE hanno una attività metabolizzante

significativa.

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REAZIONI DI FASE I

Le reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONEhanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nellamolecola gruppi funzionali come -OH, -NH2, -COOH.

Sono reazioni di fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi,idrossilazione.

Le reazioni di fase I avvengono ad opera di una famigliadi enzimi, chiamati ossidasi a funzione mista localizzatinei microsomi epatici.

Queste reazioni dipendono da una catena enzimatica ditrasporto di elettroni che ha come terminale il citocromoP450 (CYP450).

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REAZIONI DI FASE II

Le reazioni di fase II o di CONIUGAZIONE sono reazioni enzimatiche di biosintesi per mezzo delle quali un composto esogeno o un metabolita derivato dalle reazioni di fase I si lega in modo covalente con una molecola endogena.

In generale i coniugati sono molecole polari facilmenteeliminabili.

Le più importanti reazioni di coniugazione sono:Glucuronazione o coniugazione con l’acido glucuronicoAcetilazione o coniugazione con l’acetatoConiugazione con il glutationeConiugazione con amminoacidi (glicina, taurina,…)

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EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO

Dopo somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti dall’intestino tenue e subito trasportati attraverso la vena porta al fegato dove subiscono una notevole metabolizzazione.

L’effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione.

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IL METABOLISMO DEI FARMACI DIPENDE DALL’ETA’

Durante l’arco della vita vi è una diversa capacità di metabolizzare i farmaci. L’attività metabolizzante del fegato è molto bassa alla nascita, cresce con l’età raggiungendo il massimo nell’adulto e diminuisce nell’anziano.

ONTOGENESI DEL METABOLISMO EPATICOCORRELAZIONE TRA METABOLISMO DEL DIAZEPAM ED ETA’

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INFLUENZA DELLE PATOLOGIE EPATICHE SULLA CAPACITA’ DI METABOLIZZARE I

FARMACI

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LA DIETA PUO’ INFLUENZARE IL METABOLISMO DEI FARMACI

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INDUZIONE FARMACO-METABOLICA

Una caratteristica degli enzimi epatici è che la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti (etanolo).

L’induzione farmaco-metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo e, normalmente, in una riduzione dell’azione farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore.

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SOSTANZE INDUCENTI LA BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

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ESCREZIONE DEI FARMACI

cioè il processo per mezzo del quale un farmaco viene eliminato dall’organismo

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L’escrezione può avvenire •attraverso i reni con l’urina•attraverso il dotto biliare e l’intestino con le feci.

Meno importanti sono l’eliminazione per via polmonare (anestetici generali volatili) e quella attraverso la pelle.

Etere etilico e stricnina sono esempi di farmaci rapidamente eliminati attraverso l’urina senza andare incontro a fenomeni di accumulo o a trasformazioni metaboliche.

ESCREZIONE DEI FARMACI:

COME AVVIENE

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ESCREZIONE DEI FARMACI:

MECCANISMI DI RICICLO

I farmaci mediante il circolo sanguigno arrivano al fegato, quindi con la bile raggiungono l’intestino, da dove, come tali o sotto forma di metaboliti, possono essere eliminati con le feci.

La maggior parte di essi però viene riassorbita e dall’intestino, mediante la vena porta, torna di nuovo nel torrente circolatorio e con questo al fegato, chiudendo così il circolo enteroepatico.

Esiste anche un altro meccanismo di riciclo, attivo ad es. per il bialamicolo: intestino-polmoni-bronchi-trachea-faringe-intestino. In questo caso il farmaco è in parte eliminato attraverso l’espettorato.