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ABRAXANE: LA NANOTECNOLOGIA
IN MEDICINA
New Drugs in Cancer TherapyRoma 13 maggio 2011
Sandro BarniDirettore Dipartimento Oncologia Medico Chirurgica
Direttore Unità Complessa di Oncologia Azienda Ospedaliera Treviglio-Caravaggio, Treviglio (BG)
Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, esistono necessità mediche non ancora del tutto soddisfatte, fra cui:
• Mantenimento della qualità di vita durante il trattamento
• Soddisfazione della paziente
• Aumento significativo della sopravvivenza globale
• Miglioramento dell’indice terapeutico, aumentando l’efficacia e riducendo la tossicità dei farmaci
• Terapia mirata, specialmente con molecole nuove
Carcinoma mammario metastatico: oggi
Ruolo dei taxani nel trattamento del carcinoma mammario
• I taxani sono i farmaci più efficaci nel carcinoma mammario
• La loro tossicità è gestibile, ma rappresenta ancora un problema
• I casi di tossicità sono dovuti prevalentemente all’utilizzo di solventi (Cremophor, Tween 80) necessari alla solubilità dei taxani
• I solventi possono anche influire sull’efficacia dei taxani (problemi di farmacocinetica)
I solventi causano la formazione di micelle in circolo
• Le micelle che si formano in circolo intrappolano paclitaxel nel plasma
• Il profilo farmacocinetico non lineare risultante contribuisce alla mancanza di un’attività antitumorale dose-dipendente
Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:3–11 Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205–219
Micella grande
Plasma di controllo
Plasma + paclitaxel contenente solventi
Un approccio personalizzato:la chiave del futuro trattamento
Il successo della chemioterapia antitumorale dipende dalla disponibilità del principio attivo
nella cellula tumorale
• Le cellule tumorali a fini nutrizionali iperproducono SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) che richiama albumina
• Questo è il razionale che sta alla base dello sviluppo della piattaforma nab
Tecnologia nab™
• La nanotecnologia trasforma farmaci insolubili (es. paclitaxel) in una forma iniettabile in nanoparticelle, utilizzando l’albumina umana
• Consente il rilascio di carichi elevati di farmaci
• Le nanoparticelle nab sono fisicamente stabili in sospensione
Proteina
Farmaco insolubile
Nanoparticelle stabili~ 0,1-0,2 mm
Processo brevettato
Albumina non modificata
Dimensioni:~ 50-150 nm
Il mondo in nanoscala
Capello umano = 100.000 nm
Albumina = 5 nmEmoglobina = 6,5 nm
Proteine
Globuli rossi
GR = 8000 nm
Nanodispositivi:NanoporiDendrimeriNanotubiPunti quanticiNanogusciNanoparticelle
Tecnologia nab™ ~130 nm
Acqua GlucosioAnticorpoVirus BatteriCellula tumoraleUn punto Pallina da tennis
Nanometri
Vantaggi dell’albuminacome carrier
• Molecola naturale• Legami multipli• Veicolo di molecole idrofobiche• Una nanoparticella può veicolare
molte molecole di farmaco
ABRAXANE®: il primo farmaco basato sulla tecnologia nab
• ABRAXANE® è una sospensione colloidale di paclitaxel e albumina sierica umana, che non contiene Cremophor
• La piattaforma nab elimina la necessità di utilizzare solventi potenzialmente tossici, grazie al legame di forme farmacologiche idrofobe con l’albumina
• ABRAXANE® è riconosciuto come la prima vera nanoparticella (o prodotto farmaceutico basato sulla nanotecnologia) ad essere approvata ed immessa in commercio
• La piattaforma nab sfrutta le proprietà peculiari di trasporto dell’albumina (gp60 e SPARC) che determinano alte concentrazioni intratumorali
Albumina umana
FarmacoFarmacoidrofoboidrofobo Dimensioni:
130 nm
SPARC svolge un ruolo chiave nella crescita tumorale e nella metastasi
• Media il passaggio dell’espressione da E-caderina a N-caderina con il successivo aumento della migrazione cellulare e della capacità invasiva.
• È implicata nei meccanismi di evasione dei tumori, inibendo la sorveglianza del sistema immunitario e promuovendo l’angiogenesi (melanoma, glioma, carcinoma epatocellulare)
• È coinvolta nell’aggressività delle cellule metastatiche (melanoma, glioma, meningioma, carcinoma a cellule renali, carcinoma prostatico)Motamed, K., 1999. Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, 1363-1366;
Brekken e Sage. 2002. Matrix Biol. 8, 816-27; Podhajcer et al. 2008. Cancer Metastasis Rev. 27, 691-705
Dominio acido:- Inibisce la diffusione dellecellule- inibisce la chemiotassi- Potenzia PAI-1- Riduce FN e TSP-1
Dominio EC:- Induce le MMP- Inibisce la diffusione dellecellule- Inibisce la proliferazione- Elimina le adesioni focali- Si lega alle cellule e alla matrice
Dominio FS-simile:- Inibisce la proliferazione- Elimina le adesioni focali- Il rilascio di (K)GHK stimola la proliferazione e l’angiogenesi
NH2 COOHAcido FS-simile EC
1 50 130 281
CC
C
CC
C
CC
C
C
Espressione elevata di SPARC osservata in diversi tipi di tumori
Diapositiva su gentile concessione di Dan Von Hoff. AACR 2006
Tipo di tumorePercentuale di campioni tumorali con espressione elevata di SPARC,* n (%)
Mammario 6/9 (67)Ovarico
5/15 (33)
Pancreatico 13/16 (81)
Melanoma 15/17 (88)
Surrenalico 2/5 (40)
Colon 4/15 (27)
Totale† 76/113 (67)
Aumento dei livelli di SPARC nei tessuti
del carcinoma mammario umano e relativa associazione con gli esiti
clinici
Watkins et al., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids , 2005
● Livelli di trascrizione di SPARC significativamente superiori nel tessuto tumorale
● Il livello di SPARC era più alto nei tumori di grado 3, M+, linfonodi-positivi
● Nel corso di un follow-up di 6 anni, livelli elevati di SPARC sono stati associati in maniera significativa a una compromissione della sopravvivenza globale delle pazienti (p=0,0198)
Studio con campioni di tessuto del carcinoma mammario (n = 120) e di tessuto mammario benigno (n = 32)
Livello elevato di SPARC
Livello basso di SPARC
Tempo (mesi)
Sop
ravviv
en
za c
um
ula
tiva
Sommario relativo a SPARC come marker di prognosi sfavorevoleClassificazione Espressione/funzione di SPARC Riferimento
Carcinoma epatocellulare La sovraespressione da parte dei miofibroblasti stromali è correlata sicuramente con l’angiogenesi e la progressione del tumore Lau et al. 2006
Glioblastoma Sovraespressione nelle cellule perivascolari iuxta-tumorali, ma non nei vasi sanguigni non maligni del cervello Pen et al. 2007
Mieloma multiploLa diminuzione significativa dei livelli plasmatici di SPARC ha un valore prognostico ed evidenzia la correlazione + con i livelli di Hb e le conte piastriniche
Turk et al. 2005
Meningioma Un marker diagnostico per i meningiomi invasivi a prescindere dal grado Remple et al. 1999
Carcinoma prostatico Livelli elevati della proteina e dell’mRNA di SPARC come marker di focolai metastatici del carcinoma prostatico Thomas et al. 2000
Tumore maligno della testa e del collo Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Chin et al. 2005
Carcinoma della lingua Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Kato et al. 2005
Carcinoma cervicale Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Sova et al. 2006
Carcinoma polmonare non a piccole cellule Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Koukourakis et al. 2003
Carcinoma della vescica Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Yamanaka et al. 2001
Melanoma Livelli elevati sono correlati con la metastasi Massi et al. 1999
Carcinoma esofageo Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Yamashita et al. 2003
Carcinoma mammario Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole; evidenzia una correlazione + con lo stadio e il grado Watkins et al. 2005
Iniezione in circolo
Cellule endoteliali dei vasi sanguigni
del tumore
Paclitaxel
Albumina
SPARC
Interstizio tumorale
Recettori per gp60
Albumin Albumin transcytosis by transcytosis by
gp60 and caveolaegp60 and caveolae
Scissione in singoli complessi di paclitaxel legato all’albumina a una concentrazione inferiore alla soglia
Complesso di
albumina-paclitaxel
Accumulo di albumina-Accumulo di albumina-paclitaxel con legame a paclitaxel con legame a SPARCSPARC
SPARCSPARC
Cellule tumoraliCellule tumorali
Apoptosi delle cellule tumorali
indotta da paclitaxel
Caveola e Caveola e vescicolevescicole
Piattaforma della tecnologia nab™: Controllo delle vie dell’albumina endogena tramite due meccanismi d’azione1. Trasporto attivo mediato dai recettori (transcitosi) tramite gp60 e
caveola2. Legame attivo del complesso di albumina-farmaco tramite SPARC nel
tumoreAlbumina
Dimensioni
medie 130 nm
Paclitaxel
Paclitaxel
Cortes et al: EJC supplements 8, no. 1 (2010) 1–10
Benefici Clinici nel Carcinoma Mammario
Metastatico
Abraxane
Fase III: nab-paclitaxel vs paclitaxel(Gradishar et al. J Clin Oncol 2005)
Fase II: nab-paclitaxel vs docetaxel(Gradishar et al. J Clin Oncol 2009)
Overview dati degli studi clinici
Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared
with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with
breast cancerGradishar et al. J Clin Oncol 2005; 23:7794-803
Disegno dello studio
Randomizzazione (1:1)n = 460
nab-paclitaxel 260 mg/m2
EV per 30 min. ogni 3 settimane Nessuna premedicazione tradizionale
n = 233
ORR = tasso di risposta globale, TTP = tempo alla progressione, OS = sopravvivenza globale, IL = intervallo libero
paclitaxel 175 mg/m2 EV per 3 ore ogni 3 settimane
Premedicazione tradizionale condesametasone e antistaminici
n = 227
Malattia misurabileNo taxani per malattia avanzata IL >1 anno da taxani in adiuvante
Goals:Confrontare l’attività anti-tumorale di nab-paclitaxel e paclitaxel convenzionale in pazienti con carcinoma mammario metastatico.
Valutare la safety e tollerabilità di nab-paclitaxel confrontata al paclitaxel convenzionale.
Endpoints Primari
Objective response rates (ORR)
Tutti i pazienti trattati ed i pazienti
1°linea (analisi pianificata)
RECIST criteria
Safety e tollerabilitàEndpoints Secondari
Time to tumour progression (TTP)
Overall survival (OS)
Obiettivi
Caratteristiche basali :sede di malattia dominante
nab-Paclitaxel
n=229
Paclitaxeln=225
Età media (anni) 53 53
Fegato 40% 43%
Polmone 32% 35%
Tessuti molli 16% 13%
Ossa 6% 6%
Addome 4% 3%
Sconosciuta 1% 0%
Caratteristiche basali:terapia precedente
nab-Paclitaxel
n=229
Paclitaxeln=225
Adiuvante con taxani e/o metastatico
0% 0%Antracicline - adiuvante e/o metastatico 77% 78%
Antraciclina solo per metastatico 50% 58%Chemioterapia precedente per malattia metastatica
Nessuna1 regime precedente2 regimi precedenti≥ 3 regimi precedenti
42%41%10%7%
40%43%16%2%
Esposizione ai farmaci
Le pazienti trattate con nab-paclitaxel hanno ricevuto il 49% in più di dose media, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel tradizionale
nab-paclitaxel (n=229)
Standard paclitaxel (n=225)
Cicli mediani/paziente 6 5Cicli medi/paziente 5,6 5,2Dose media/m2/ciclo 255 mg 171 mgPercentuale del trattamento programmato
98% 98%Dose totale media di paclitaxel/paziente/m2
1459 mg 909 mg
24
Tutti i pazienti Pazienti 1a-linea
nab-paclitaxel
(N = 229)
Standard
paclitaxel
(N = 225)
nab-
paclitaxel
(N = 97)
Standard
paclitaxel
(N = 89)
CR+PR 33% 19% 42% 27%
95% CI 27-39% 14-24% 32-52% 18-36%
P-value*
P = 0.001 P = 0.029
Overall Response Rate (RECIST)
†Cochran-Mantel-Haenszel test - CR, complete response - PR, partial response
Tassi di risposta
ORR superiore con nab-paclitaxel indipendentemente dalla linea di terapia e dal sottogruppo
nab-paclitaxel: 229 97 132 176 176paclitaxel: 225 89 136 175 182
ORR, tasso di risposta globale
Tutte le Terapia di ≥ Terapia di Esposizione Malattia pazienti prima linea seconda linea ad antracicline viscerale
P=0,001
0
10
20
30
40
50
60
33,2%
27,0%
42,3%
18,7%
P=0,029
26,5%
13,2%
P=0,006
34,1%
18,3%
33,5%
P=0,002 P=0,002
18,7%
OR
R (
± I
C a
l 9
5%
)
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
Tempo alla progressione
nab-paclitaxel (n=229)
paclitaxel (n=225)
Mediana = 23,0 settimane(19,4–26,1)
Mediana = 16,9 settimane(15,1–20,9)
P =0,006HR=0,75
Perc
en
tuale
con
pro
gre
ssio
ne
Settimana0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96104112120
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
Pro
bab
ilit
à d
i sop
ravviv
en
za
Settimane
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104112120128136144
Sopravvivenza globale: prolungata OS in pazienti ≥ 2a-linea
Note: P value log-rank test
ABRAXANE® (n = 131)
Solvent-based paclitaxel (n = 136)
P = 0.024HR = 0.73
Mediana = 46.7 settimane(39.0–55.3)
Mediana = 56.4 settimane(45.1–76.9)
Tossicità ematologica
Le pazienti trattate con nab-paclitaxel hanno ricevuto il 49% in più di dose media, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel tradizionale
nab-Paclitaxel
n=229
Paclitaxel n=225
Evento avverso (AE; %)
Grado Grado
3 4 3 4 p
Neutropenia 25 9 32 22 < 0,001Trombocitopenia < 1 0 < 1 0 0,290
Anemia < 1 < 1 0 < 1 0,279
Neutropenia febbrile < 1 < 1 < 1 0 0,491
Decessi per sepsi 0 0 –
† Pazienti trattate con premedicazioni tradizionali nel braccio di trattamento con paclitaxel e nessuna necessità di premedicazione nel gruppo trattato con nab-paclitaxel
Le pazienti trattate con nab-paclitaxel hanno ricevuto il 49% in più di dose media, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel tradizionale
Tossicità non ematologica
nab-Paclitaxel n=229
Paclitaxel n=225
AE (%) Grado Grado p
2 3 4 2 3 4
Ipersensibilità† < 1 0 0 0 1 0 0,150
Vampate < 1 0 0 5 0 0 < 0,001
Neuropatia sensoriale
20 10 0 10 2 0 < 0,001
Fatigue 13 8 < 1 16 3 < 1 0,062
Mialgie 12 7 0 15 2 0 0,567
Vomito 4 3 < 1 4 1 0 0,022
Edema 2 0 0 < 1 < 1 0 0,851
+ Censurato
Rapido miglioramento della neuropatia sensoriale con nab-paclitaxel
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
Giorni dal grado 3 a un grado inferiore
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140
Perc
en
tuale
di casi n
on
ris
olt
i
nab-Paclitaxel (n=24)
++
++
++++
24 pazienti (10%) nel braccio di trattamento con nab-paclitaxel hanno sviluppato neuropatia di grado 3
• 14/24 hanno manifestato un miglioramento rapido con una mediana di 22 giorni (95%CI 17-22) versus 79 giorni con paclitaxel
• Il 71% (10/14) con miglioramento ha ricominciato il trattamento con una dose ridotta di nab-paclitaxel
• Soltanto il 3% (6/233) ha interrotto la terapia con nab-paclitaxel a causa della neuropatia sensoriale
• Nessun caso di neuropatia motoria rilevato in nessun braccio di trattamento
Ben tollerato in pazienti ≥ 65 aa.
• 11% dei pazienti erano almeno 65 aa.
AE (%) ABRAXANE®
n = 229Solvent-based
paclitaxeln = 225Neutropenia 23 59
Leucopenia 10 31Nausea 20 38
Iperglicemia 0 19Flushing 0 16
Non ci sono addizionali effetti collaterali per ABRAXANE® in pazienti 65 aa rispetto a pazienti più
giovani
AE, adverse event
Significantly longer progression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel as first-line therapy for metastatic breast
cancerGradishar et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3611-3619
Disegno dello studio302 pazienti con MBC sottoposte al trattamento di prima linea e
randomizzate in quattro bracci (300 pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio ed erano valutabili)
Braccio A (n = 76): nab-paclitaxel 300 mg/m2 ogni 3 settimane
Braccio B (n = 76): nab-paclitaxel 100 mg/m2 alla settimana
x 3/ogni 4 settimane
Braccio C (n = 74): nab-paclitaxel 150 mg/m2 alla settimana x 3/ogni 4 settimane
Braccio D (n = 74): docetaxel 100 mg/m2 ogni 3 settimane
R
A
N
D
O
M
nab-paclitaxel versus docetaxel(A,B,C vs D)
nab-paclitaxelqw versus q3w(B,C vs A)
nab-paclitaxel bassa vs alta dose qw(B vs C)
Confronti
Endpoint primario: ORR
Arms A, C e D somministrati alla MTD3q4w, ripetuta wkly per 3 wks / 4
Tassi di risposta
35
4945
3739
74°
63*
46
0
10
20
30
40
50
60
70
80
100 mg/m2 q3w 150 mg/m2 qw 100 mg/m2 qw 300 mg/m2 q3w
%
of
pa
tie
nts
Independent
Investigator
n = 302
Docetaxel nab-paclitaxel
° nab-paclitaxel 150 mg/m2 versus docetaxel P = 0,001* nab-paclitaxel 100 mg/m2
versus docetaxel P = 0,002
Valutazione indipendente
Valutazione dello sperimentatore
% d
i p
azi
en
ti
Sopravvivenza libera da progressione
Mesi
Sop
ravviv
en
za lib
era
da
pro
gre
ssio
ne
Valutazione dello sperimentatore
PFS media
Totale vs. D 0,0498
B vs. C NS
C vs. D 0,0065
PFS mediana (mesi)
A 11,0 mesi
B 12,8 mesi
C 12,9 mesi
D 7,5 mesi
Valutazione indipendente
Tossicità
nab-paclitaxel Docetaxel300 mg/m2
ogni 3 sett.
(n=76)
100 mg/m2 ogni sett.
(n=76)
150 mg/m2 ogni sett.
(n=74)
100 mg/m2 ogni 3 sett.
(n=74)Neuropatia sensoriale, n (%)
grado 3 13 (17) 6 (8) 10 (14) 9 (12)grado 4 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Fatigue, n (%)
grado 3 4 (5) 0 (0) 2 (3) 14 (19)
grado 4 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)Neutropenia
grado 3 29 (39) 15 (20) 26 (35) 14 (19)grado 4 4 (5) 4 (5) 7 (9) 54 (75)
Tempo medio al miglioramento della neuropatia sensoriale: nab-paclitaxel (22, 22, 19 giorni) versus docetaxel (37 giorni)
Neutropenia febbrile: docetaxel 8% versus nab-paclitaxel 1%
ABRAXANE® ha dimostrato migliore tollerablità con più bassi tassi di neutropenia, neutropenia febbrile e fatigue ed efficacia rispetto a docetaxel
ABRAXANE® 150 mg/m2 qw è risultato superiore in maniera statisticamente significativa in termini di ORR e PFS rispetto a docetaxel
Potrebbe essere un’appropriata alternativa al docetaxel in 1°linea in pazienti MBC
Conclusioni
● nab-paclitaxel presenta un profilo di tossicità più favorevole rispetto a paclitaxel e a docetaxel
● nab-paclitaxel è efficace in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, refrattarie ai taxani e pesantemente pretrattate
● ha raddoppiato l’ORR rispetto al paclitaxel disciolto in solvente nelle pazienti sottoposte a terapia di seconda linea e oltre (27% vs 13%, P=0,006)
● ha migliorato l’ORR in pazienti di età inferiore a 65 anni trattate in precedenza con antracicline i (34% vs 19%, P < 0,001)
Rispetto al paclitaxel disciolto in solvente nelle pazienti sottoposte a terapia di seconda linea o oltre, la Sopravvivenza Complessiva è stata
significativamente più lunga con Abraxane® (56,4 vs 46,7 settimane; rapporto di rischio = 0,73; P = 0,024)
Sulla base degli studi clinici analizzati
Ed in altri tipi di tumore?
Fasi di sviluppo: Abraxane
“nab-paclitaxel non è semplicemente un altro taxano, ma è una
chemioterapia target che rappresenta un nuovo progresso terapeutico per le
pazienti affette da carcinoma mammario metastatico”
Martine Picart