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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2016-17)
Questo file riguarda argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia
Generale e Farmacoterapia I.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia Generale e Farmacoterapia I.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico utilizzato a lezione.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le
copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
Terapia farmacologica dell’ipertensione “essenziale”
IPERTENSIONE “ESSENZIALE”
Fattore di rischio per:
- Ictus
- Insufficienza cardiaca congestizia
- Malattia coronarica
- Insufficenza renale
Leggera (p.d. 90-104 mmHg)
Moderata (p.d. 105-114 mmHg)
Grave (p.d. >115 mmHg)
TERAPIA NON FARMACOLOGICA
• Riduzione del peso corporeo
• Riduzione del sodio alimentare
• Riduzione dell’assunzione di alcool
• Riduzione del fumo
• Attività fisica
• Terapia con potassio
• Terapia di rilassamento
Tono arteriole precapillari
Elasticità grandi arterie
Viscosità del sangue
Resistenza offerta al
flusso sanguigno
Pressione arteriosa =
Gittata cardiaca x Resistenze vascolari periferiche
FATTORI CHE INFLUENZANO LA PRESSIONE ARTERIOSA
Forza ed efficacia contrattile
miocardio
Ritorno venoso
Volemia
Sistemi coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna
Sistema nervoso simpatico
Sistema renina-angiotensina-aldosterone
Rene Resistenze vascolari periferiche
FATTORI IMPLICATI NELLA REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’IPERTENSIONE
Quattro siti d’azione:
Vasi di resistenza
Vasi di capacitanza
Cuore
Reni
SITI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI
1° scelta:
Diuretici
Beta-bloccanti
Ace-inibitori
Calcio antagonisti
Antagonisti recettori Angiotensina II
2° scelta:
Diuretici + beta bloccanti
Diuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang II
Calcio antagonisti + beta-bloccanti
Calcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang II
Calcio antagonisti + diuretici
Altre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)
Scelta dei farmaci antipertensivi
Dipende da:
• Caratteristiche del paziente
• Valori pressori
• Presenza o meno di danni d’organo
FARMACI SIMPATICOLITICI
Agonisti dei recettori a2-adrenergici (agonisti a centrali)
Antagonisti dei recettori a1-adrenergici (a-bloccanti)
Antagonisti dei recettori b-adrenergici (b-bloccanti)
SITI CENTRALI E PERIFERICI DEI SIMPATICOLITICI
Guanfacina
Agonisti dei recettori a2-adrenergici
Utilizzati da tempo nel controllo dell’ipertensione arteriosa e talora delle
emergenze ipertensive. Hanno anche altri usi terapeutici grazie ad i loro
effetti a livello del SNC
Farmaci in fase sperimentale:
flutonidina
tolonidina
lofexidina
tiamenidina
Moxonidina – rilmenidina
benalfocina
Clonidina Guanabenz
Rilmenidina
Il gruppo “imidazolico” permette
anche il legame a recettori delle
imidazoline I1, I2 ed I3 a livello
centrale e/o periferico
Meccanismo d’azione : complesso ed ancora non del tutto chiaro
CLONIDINA ed altri agonisti a2
Attivazione recettori a2-adrenergici inibitori a livello dei centri encefalici
del midollo allungato deputati alle efferenze simpatiche
Riduzione attività simpatica efferente
Riduzione resistenze periferiche
Riduzione frequenza cardiaca
Riduzione rilascio renina
recettore
a2-adrenergico
Recettori a2-adrenergici presinaptici
Inibizione rilascio noradrenalina Vasodilatazione
A livello periferico : doppia attività
Recettore a2 post-sinaptico Vasocostrizione
A livello centrale : principale azione ipotensiva
Usi terapeutici
Trattamento dell’ipertensione arteriosa (di lieve e moderata intensità)
Trattamento delle emergenze ipertensive
Somministrazione per via endovenosa mediante infusione lenta
Somministrazione per via orale, via intramuscolare, via endovenosa
CLONIDINA ed altri agonisti a2
Preanestesia
Trattamento sindrome d’astinenza (oppiacei, alcool, nicotina)
inibizione dei neuroni adrenergici del locus coeruleus - struttura
mesencefalica implicata nell’ansia, nello stress e nella regolazione del
tono neurovegetativo e dello stato affettivo
La somministrazione rapida può indurre una brusca ipertensione
iniziale dovuta alla stimolazione dei recettori a2 adrenergici post-
sinaptici della periferia vascolare
Effetti indesiderati
Sindrome da sospensione improvvisa del trattamento
Sudorazione, palpitazioni, cefalea, tachicardia, agitazione e insonnia,
ipertensione da rimbalzo
Secchezza delle fauci e degli occhi, sonnolenza, sedazione, cefalea, rash
cutanei, ipotensione ortostatica, nausea, vomito e anoressia
Importante: Sospensione graduale del trattamento in un periodo
di 4-6 giorni.
Aumento della scarica simpatica
CLONIDINA ed altri agonisti a2
Antagonisti dei recettori a1-adrenergici (a-bloccanti)
Derivati chinazolinici
Prazosina
Doxazosina
Alfuzosina
Terazosina
trimazosina
Derivati della 4-aminopiridina Indoramina
Derivati dell’uracile Urapidil
Antagonista a1, H1, 5HT
Antagonista a1, agonista parziale a2 e 5HT1 snc
Antagonisti dei recettori a1-adrenergici (a-bloccanti)
Meccanismo d’azione
Antagonisti competitivi reversibili
dei recettori
a1-adrenergico post-sinaptici
Vasodilatazione
arteriosa e venosa
a1b2a1a1b2
PRAZOSINA
Oltre ad essere un inibitore selettivo dei recettori a1-adrenergici,
interferisce con i flussi di calcio ed inibisce le fosfodiesterasi
L’azione farmacologica complessiva è anche dovuta a proprietà ancillari dei diversi
farmaci
Antagonisti dei recettori a1-adrenergici (a-bloccanti)
Indicati in tutte le forme di ipertensione, buona biodisponibiltà per os,
emivite differenti
Effetti indesiderati: Ipotensione ortostatica (fenomeno di prima dose) :
iniziare il trattamento con piccole dosi da assumere la sera prima di coricarsi
Meglio tollerati rispetto ad altri vasodilatatori
Minori effetti cardiaci indesiderati (tachicardia riflessa ed aritmie)
Scarso effetto sui livelli di renina circolanti.
Provocano vasodilatazione sia a livello delle arterie che delle vene,
diminuendo così anche il precarico cardiaco con conseguente riduzione del
lavoro e del consumo di ossigeno da parte del cuore.
Possibili azioni centrali con riduzione delle scariche efferenti simpatiche
Antagonisti dei recettori b-adrenergici (b-bloccanti)
I beta-bloccanti antagonizzano le risposte mediate dai recettori beta-
adrenergici in risposta all’attivazione del sistema simpatico
La maggior parte di essi si comporta
come antagonisti competitivi selettivi
e non
cuore Miocellula liscia vasale
b-BLOCCANTI
Aselettivi
(blocco recettori b1 e b2)
Selettivi
(blocco recettori b1)
Visken
Inderal
Prent
Sectral
Lopresor
Seloken
a e b bloccante: antiipertensivo
Atenololo
Principali funzioni fisiologiche mediate dai recettori b1- e b2-adrenergici
Beta-bloccanti b1-selettivi e non selettivi
b1 b2
Antagonisti dei recettori b-adrenergici (b-bloccanti)
● Ipertensione arteriosa
● Aritmie cardiache
● Angina pectoris
● Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico
● Cardiomiopatia ipertrofica
● Insufficienza cardiaca
Indicazioni terapeutiche
La scelta del b-bloccante è determinata in funzione delle sue
PROPRIETA’ ANCILLARI:
Selettività recettoriale (cardioselettività)
Agonismo parziale o attività simpaticomimetica intrinseca (ISA)
Proprietà vasodilatanti accessorie
Liposolubilità
Antagonisti dei recettori b-adrenergici (b-bloccanti)
b-BLOCCANTI: proprietà ancillari
Attività simpaticomimetica
intrinseca (ISA)
Liposolubilità
Azione su altri
recettori
Azione anestetico-
locale
Pindololo
Carteololo (collirio)
Oxprenololo
Acebutololo (s)
Minore rischio asma
Minore depressione
funzione cardiaca
Propranololo
Timololo
Pindololo
Metoprololo (s)
Acebutololo (s)
Maggiori effetti SNC:
ridurre o abolire i
tremori legati
all’attivazione
simpatergica
a e b1 bloccanti
Labetalolo
Carvedilolo
Agonismo parziale b2
Celiprololo
Maggiore vasodilatazione
Uso: antiipertensivi e
antianginosi
Propranololo
Oxprenololo
Acebutololo (s)
Potenziamento azione
antiaritmica ??
b-BLOCCANTI ed IPERTENSIONE
A livello cardiaco (blocco recettori b1)
Riduzione della gittata e frequenza cardiaca,
rallentamento della conduzione atrio-ventricolare
A livello renale (blocco recettori b1)
Inibizione del rilascio di renina
I b-bloccanti provocano:
A livello centrale
Azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare
Meccanismo d’azione ipotensiva: complesso e dovuto ad azione su più sistemi
A livello neuroni adrenergici periferici
Azione inibitoria sul rilascio di noradrenalina
Principali ipotesi sul meccanismo dell’azione antipertensiva dei beta-bloccanti
Farmacocinetica dei beta-bloccanti
b-BLOCCANTI
EFFETTI COLLATERALI
• Crisi ipotensive
• Blocco AV o asistolia
• ↓ Inotropismo
• Asma (aselettivi)
• ↑ trigliceridi e ↓ HDL colesterolo (effetto su b3?)
• ↓ sintomi ipoglicemia
• Sindrome sospensione (up-regulation recettoriale): Interruzione graduale terapia !!
• Effetti su SNC (affaticamento, disturbi del sonno, riduzione della libido, depressione)
Controindicazioni
Disfunzione del tessuto nodale
Bradicardia (conduzione AV compromessa)
Scompenso cardiaco
Feocromocitoma (prevalenza del tono a adrenergico)
Diabete
Pazienti maschi giovani
Pazienti anziani razza nera
b-BLOCCANTI e scompenso cardiaco (CHF)
Da sempre considerati pericolosi per
gli effetti deprimenti sulla contrattilità cardiaca,
i beta-bloccanti, soprattutto aselettivi come il
Carvedilolo, hanno acquistato interesse nel
trattamento del CHF grazie a:
• Riduzione pressione
• Riduzione del ritorno venoso
• Riduzione dell’iperattività simpatica
• Riduzione della down-regulation recettoriale
INTERVENTI SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
ACE-inibitori
Antagonisti recettori AT1
Inibitori della renina
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone
Sistema di controllo sistemico e locale della pressione arteriosa
Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001
Kidney
Adrenal gland
Brain
Heart
RILASCIO DI RENINA
Aumento attività
beta adrenergica
Ridotto riassorbimento
Na tubulo distale
Ridotta pressione
arteriosa
Aumento rilascio RENINA
RILASCIO DI RENINA
Sistemi di feed-back negativi a breve e lungo raggio
SISTEMI DI CONTROLLO PER IL RILASCIO DI RENINA
-Meccanismo di feed back negativo a BREVE raggio:
l’angiotensina II attiva i recettori AT I sulle cellule iuxtaglomerulari
inibendo l’ulteriore rilascio di renina
-Meccanismo di feed back negativo LUNGO raggio:
Angiotensina II aumenta la pressione arteriosa che inibisce l’ulteriore
rilascio di renina
1) Attivando barocettori e riducendo il tono simpatico renale
2) Aumentando la pressione nei vasi preglomerulari
3) Riducendo il riassorbimento di NaCl nel tubulo prossimale e
determinando un aumento del carico salino in arrivo alla macula densa
MECCANISMI DI RILASCIO DELLA RENINA DALLA MACULA DENSA
CASCATA BIOCHIMICA RENINA-ANGIOTENSINA
Le frecce intere indicano vie biochimiche classiche le tratteggiate indicano vie alternative minori.
RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II
AT 1
(Tessuto vascolare, Cuore, Cervello, Rene, Zona glomerulare corticale del surrene)
AT 2
(Midollare del surrene, Fegato, SNC)
AT 3-AT 4 (poco conosciuti)
I recettori AT 1 mediano gli effetti dell’angiotensina II
I recettori AT 2 antagonizzano alcuni effetti mediati dai recettori AT 1
Recettori metabotropici
Vie di trasduzione dei recettori AT 1
Vie di trasduzione dei recettori AT 1
EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II
Vasocostrizione diretta per attivazione dei recettori AT1
Rilascio aldosterone dalla corticale surrene
Stimolazione sistema simpatico
Trasmissiome noradrenergica periferica
Aumento rilascio di NA dalle terminazioni simpatiche periferiche, riduzione ricaptazione
NA ed potenziamento della risposta vasale alla NA. Facilitazione trasmissione gangliare
Rilascio catecolamine dalla midollare del surrene
Stimolazione funzione cardica
Aumento forza e frequenza contrazione (iniziale)
Effetti SNC
maggior efflusso simpatico
riduzione azione inibitoria barocettori
aument senso di sete
stimolazione rilascio di vasopressina dalla neuroipofisi
Effetti emodinamica renale
riduzione flusso ematico renale per vasocostrizione diretta, aumento tono simpatico
renale (via SNC) e facilitazione trasmissione adrenergica
Rimodellamento ed ipertrofia apparato cardiovascolare
proliferazione ed ipertrofia cellule muscolari liscie vasali e cardiomiociti
aumento sintesi di matrice extracellulare
Aumento espressione di geni coinvolti nella stimolazione della crescita cellulare
e di geni per proteine della matrice extracellulare (collagene, fibronectina, tenascina)
PRINCIPALI EFFETTI DELL’ANGIOTENSINA II
L’angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi di
rimodellamento patologico
Hemodynamic
overload
Secondary
biologic response
Myocardial remodeling
Myocardial dysfunction
Central role of myocardial remodeling in the
pathophysiology of heart failure
Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary
stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction,
there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of
systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous
systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin,
inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further
remodeling
EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II
EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II
RELAZIONE CON PATOLOGIE
Aumento dei livelli di ANGIOTENSINOGENO
(Mutazione genetica puntiforme) IPERTENSIONE
ESSENZIALE
Polimorfismi ACE
(inserzione o delezione
nell’introne 16)
Aumento livelli plasmatici ACE
Cardiomiopatia ischemica
Ipertrofia ventricolare sinistra
Iperglicemia
Morte improvvisa
ACE INIBITORI
Inibitori dell’enzima di conversione
(ACE) presente nell’endotelio di tutti i
distretti vascolari, incluse le arterie
coronarie
INIBIZIONE
DELLA SINTESI DI
ANGIOTENSINA II
INIBIZIONE DELLE AZIONI
FISIOPATOLOGICHE
MEDIATE DALL’
ANGIOTENSINA II
Ditribuzione dell‘ACE nell‘organismo:
Sistema renina-angiotensina (RAS)
mod. sec Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)
R A S
circolante (plasma) locale (tessuto)
10 % 90 %
Effetti immediati cardiovascolari/ omeostasi renale
Effetti a lungo termine „adattamento“ locale dell‘organo
Attivazione rene-indipendente
ACE INIBITORI
CAPTOPRIL 1° inibitore ACE non peptidico sintetizzato
Interazione a due punti sul sito attivo dell’enzima,
mediante gruppo carbossilico ed interazione con
l’atomo di Zn2+
VANTAGGI: Potente inibizione dell’ enzima ACE (Ki=1.7 nM)
Biodisponibilità orale molto elevata (75%)
SVANTAGGI: - Breve emivita
- Riduzione della biodisponibilità per contemporanea assunzione di
cibo (1 h ora prima dei pasti)
-Potenziale eccessivo effetto ipotensivo
Captopril
ACE INIBITORI
Nuovi ACE-inibitori distinti in base al gruppo chimico
Differenze farmacodinamiche e farmacocinetiche
GRUPPO SULFIDRILICO
GRUPPO FOSFORICO
Enalapril (pro-farmaco) Lisinopril Quinapril
GRUPPO CARBOSSILICO
Ramipril
Alacepril Zofenopril
Fosinopril
ACE INIBITORI
Si distinguono per POTENZA, INIBIZIONE FARMACOLOGICA dell’enzima
e PARAMETRI FARMACOCINETICI
Captopril-Fosinopril-Enalapril-Lisinopril-Ramipril-Benazepril
20/100 mg/die 5/80 mg/die
Lisinopril*-Benazepril-Fosinopril-Ramipril-Enalapril-Captopril*
* Biodisponibilità influenzata (ridotta) dall’ingestione di cibo
Captopril (2 h) Enalapril, Lisonopril Quinapril (25 h)
Benazepril, Fosinopril (11 h) Ramipril (30 h)
POTENZA
BIODISPONIBILITA’ ORALE
EMIVITA
MECCANISMI ANTI-IPERTENSIVI DEGLI ACE INIBITORI
Inibizione sintesi Angiotensina II sistemica
Inibizione sintesi locale di Angiotensina II nel tessuto vascolare e nel
miocardio
Riduzione secrezione di aldosterone
Vasodilatazione renale natriuresi
Vasodilatazione mediata dalla Bradichinina
Miglioramento della resistenza all’insulina
Riduzione degli effetti a lungo termine dell’Ang II su rimodellamento
cardiaco e vasale
Gli effetti degli ACE inibitori sono inoltre potenziati dall’aumentata formazione di Ang(1-7)
a partire da Ang I (per azione di endopeptidasi) e per riduzione della sua degradazione da
parte di ACE.
Ang (1-7) attiva recettori Mas, determinando effetti cellulari opposti a quelli di Ang II
SISTEMA DELLA BRADICHININA
L’aumentata produzione di bradichinina e prostaglandine induce effetti
collaterali quali tosse e angioedema
USO CLINICO DEGLI ACE-INIBITORI
IPERTENSIONE
INSUFFICIENZA CARDIACA (aumentano la
sopravvivenza, in associazione con diuretici)
TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON
INFARTO MIOCARDIO : riducono
l’incidenza di re-infarto e di aritmie fatali
(soprattutto in presenza di disfunzione
ventricolare).
Riducono la proteinuria nei diabetici :
possibile efficacia nella prevenzione
dell’insufficienza renale in questi pazienti
Effetti farmacodinamici degli ACE-I
Diminuzione Aumento
Angiotensina II plasmatica Angiotensina I
Aldosterone plasmatico Renina
Kallicreina urinaria Kinine urinarie
Effetti ormonali
Effetti emodinamici
Diminuzione Aumento
Resistenze periferiche Gettata cardiaca
Pressione arteriosa Flusso ematico regionale
Flusso ematico renale
ACE-IBITORI:CONTROINDICAZIONI
Gravidanza: Tossicità fetale con riduzione liquido amniotico,
ipoplasia cranica e dei polmoni, ritardato
accrescimento e morte del feto. Effetti in parte
dovuti all’ipotensione fetale
Grave insufficienza renale
Iperkaliemia
Stenosi bilaterale dell’arteria renale
Ipotensione preesistente
Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva
inoltre….
ACE-INIBITORI:EFFETTI COLLATERALI
Altri effetti collaterali:
Eruzioni cutanee maculo-papulari con prurito attribuite al gruppo sulfidrilico
del captopril. Si risolvono riducendo il dosaggio o con antistaminici
Perdita del gusto (Disgeusia)
Neutropenia
Glicosuria
Epatotossicità
Aumento
di bradichinina
responsabile
di tosse e
angioedema
ASSOCIAZIONI UTILI NELL’IPERTENSIONE
Ace-inibitori + Diuretici : gli ACE-inibitori contrastano la vasocostrizione indotta
dall’angiotensina II derivante dal rilascio di renina indotto dai Diuretici
Ace-inibitori + b-BLOCCANTI: effetti protettivi additivi dopo un infarto
Ace-inibitori - Ca++- antagonisti: la vasodilatazione da Ca++- antagonisti
provoca un aumento del rilascio di renina e quindi di angiotensina II che
viene antagonizzato dagli ACE-inibitori.
La Nifedipina riduce la tosse indotta dagli ACE-inibitori
Antagonisti del recettore AT1 dell’ Angiotensina II
ANTAGONISTI RECETTORIALI AT1
Losartan
Valsartan
Telmisartan
Ibesartan
Candesartan
Efficaci e sicuri nel ridurre gli
effetti dell’Ang II tenendo
conto della sua potenziale
sintesi per vie non ACE-
dipendenti, catalizzata dalle
chimasi
P
O
T
E
N
Z
A
Inibizione competitiva ma effetto insormontabile:
effetto potente anche ad alte concentrazioni di Ang II
EFFETTI FARMACOLOGICI
Inibizione potente e selettiva di tutti gli effetti biologici dell’Ang II:
Contrazione cellule muscolari lisce
Risposte pressorie a rapida insorgenza
Risposte pressorie a lenta insorgenza
Sete
Rilascio di Vasopressina
Secrezione di Aldosterone
Rilascio di catecolammine dal surrene
Stimolo della neurotrasmissione noradrenergica
Aumento del tono simpatico
Variazioni della funzione renale
Iperplasia e ipertrofia cellulare
USI CLINICI
► Ipertensione essenziale (tutti) senza gli effetti collaterali mediati da bradichinina
► Nefropatia diabetica (Irbesartan e Losartan)
► Scompenso cardiaco in associazione con ACE-inibitori (Valsartan: studio Val-Heft)
► Lieve attività uricosurica
CONTROINDICAZIONI (ACE-inibitori-simili)
Gravidanza
Grave insufficienza renale
Iperkaliemia
Stenosi bilaterale dell’arteria renale
Ipotensione preesistente
Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva
EFFETTI COLLATERALI
Ipotensione improvvisa
Iperkalemia
Tossicità fetale
Dolori gastrointestinali
Cefalea
Angiotensinogeno Angiotensina I
renina
Angiotensina II
Angiotensin Converting Enzyme -ACE
vasocostrizione
FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
aldosterone
ACE-inibitori
Beta-bloccanti AT1-antagonisti
(Sartani)
Spironolattone Canrenone
recettore AT1
Inibitori della renina
Enalkiren
Remikiren
Sviluppo degli inibitori della renina
J.Clin.Pharmacol. 1994, 34: 873
Sviluppo degli inibitori della renina
Pro-renina: effetti diretti ed attività catalitica
Goodman & Gilman XII ed
INIBITORI DELLA RENINA
Gli inibitori della renina sono molecole “modellate” sull’angiotensinogeno umano che
bloccano l’azione della renina sul substrato legandosi in maniera competitiva al sito attivo
della renina al quale rimangono legati senza subire alcun attacco enzimatico (falsi
substrati).
Enalkiren
Ramikiren
Zankiren
Aliskiren (Rasilez – unico approvato per usi clinico
come antipertensivo); Inibitore reversibile
Ki = 0.6 nM, bassa biodisponibilità orale ma emivita 20-45 ore
Indicato nei pazienti intolleranti ad altri ipertensivi e , con cautela, in associazione
Effetti collaterali: GI, angioedema e tosse, vertigini, astenia.
Da definire meglio la sicurezza a lungo termine e in associazione
Laurent S et al. New drugs, procedures, and devices for hypertension; Lancet. 2012;380(9841):591-600.
MECCANISMO D’AZIONE INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI A DUPLICE AZIONE
INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI
INIBIZIONE di due METALLO PROTEASI: • Enzima di conversione dell’ ANGIOTENSINA (ACE) • NEPRILISINA (endopeptidasi neutra - NEP-) SUPER ACE INIBITORI
Combinazione dell’inibizione di questi DUE enzimi CONTROLLO della p.a. nei pazienti
con ipertensione resistente
RIDUZIONE del DANNO D’ORGANO
• azione anti-proliferativa
• anti-fibrotica
• anti-infiammatoria
Diveet al. Curr. Pharm Des 2009
INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI
OMAPATRILAT
• il primo inibitore delle vasopeptidasi a duplice azione
• attivo per os
• efficacia maggiore nella riduzione della p.a rispetto all’enalapril e lisinopril
MAGGIORE FREQUENZA (3-4 VOLTE) DI ANGIOEDEMA VS. ENALAPRIL
• accumulo di BRADICHININA (amplificato da inibizione di Aminopeptidasi P)
• Sostanza P
• Neurochinina
CALCIO-ANTAGONISTI
Farmaci utilizzati clinicamente per il trattamento di
patologie cardiovascolari
Ipertensione essenziale
Aritmie cardiache
Angina pectoris
Efficaci inoltre per:
• Disturbi vascolari periferici
• Emicrania
• Deficit neurologici da ischemia
• Epilessie
Canali al calcio voltaggio-dipendenti
Canali ad alta soglia
L, N, P, Q, R
● Apertura in risposta a
FORTI depolarizzazioni
● Inattivazione lenta
- Contrazione
- Liberazione Neurotrasmettitori
- Secrezione ormoni
- Accoppiamento eccito-contrattile
Ruolo fisiologico
Canali a bassa soglia
T
- Controllo eccitabilità cellulare
- Controllo attività ritmica
Cellule pace-maker
Neuroni
Cellule muscolari lisce
- Crescita e proliferazione cellulare
Ruolo fisiologico
● Apertura in risposta a
PICCOLE depolarizzazioni
● Inattivazione rapida
Canali al calcio di tipo L
Sono costituiti da una subunità a1 che
forma il canale e da altre subunità ad
essa associate (a2, b, g, d)
La subunità a1 presenta una topologia comune nei quattro domini omologhi (I, II, III,
IV), ognuno dei quali è composto da sei segmenti putativi transmembrana (S1-S6)
Subunità a1 Subunità d
Subunità a2
Subunità b
Le subunità a2,d e b sono in grado di modulare la subunità a1.
Canali al calcio di tipo L
Stati del canale
1
2
3
Inattivazione del canale (2)
Recupero dall’inattivazione (3) Tempo-dipendenti
Ruolo dei canali al calcio di tipo L
A livello della cellula muscolare liscia
A livello del miocita cardiaco
Ruolo dei canali al calcio di tipo L
L’apertura dei canali al
calcio di tipo L controlla
l’eccitabilità
del cardiomiocita e determina
ingresso di calcio importante
per la contrazione
Effetti CRONOTROPI ed
INOTROPI positivi
I canali al calcio di tipo L sono
funzionalmente espressi
in molti tessuti e tipi cellulari:
Cellule muscolari lisce vascolari
dei distretti venosi e arteriosi
Cellule muscolari cardiache
Cellule dell’apparato respiratorio,
gastrointestinale e genitourinario
Ghiandole esocrine ed endocrine
(pancreas, ghiandole salivari e
lacrimali, mucosa gastrica)
Piastrine, leucotrieni
Effetto antipertensivo e
antianginoso
Effetto antiaritmico
Effetti collaterali
Azione
calcio antagonisti
Strutture chimiche dei calcio-antagonisti
FENILALCHILAMINE
DIIDROPIRIDINE
BENZOTIAZEPINE
I calcio-antagonisti hanno proprietà diverse che
influenzano il profilo terapeutico:
A) Si legano a siti distinti sulla subunità a1
B) Determinano il blocco del canale mediante meccanismi differenti
C) Hanno diversa tessuto-selettività
Calcio antagonisti
A) Siti di legame per i farmaci calcio-antagonisti
Si legano al segmento transmembrana 6
del dominio IV (IVS6)
Si legano al segmento transmembrana 6 sia del
dominio III (IIIS6) sia del dominio IV (IVS6)
Diidropiridine
Benzotiazepine
Fenilalchilamine
Si legano alla porzione compresa
tra il dominio III e il dominio IV
B) Meccanismi di blocco del canale
Teoria del recettore modulato:
affinità farmaco-recettore
dipendente dallo stato del canale
B) Meccanismi di blocco del canale
Diidropiridine
Blocco voltaggio-dipendente
Blocco maggiore a potenziali di membrana depolarizzati
● Maggiore affinità per il canale nello stato INATTIVATO
Verapamil > Diltiazem
Blocco frequenza-dipendente
Blocco maggiore durante depolarizzazioni a frequenze elevate
● Accesso al sito di legame quando il canale è APERTO
● Rallentamento dal recupero (tempo-dipendente) del canale dallo stato inattivato
C) Tessuto selettività
Diidropiridine Farmaci selettivi per i canali al calcio
di tipo L dei vasi
Nifedipina
Amlodipina
Felodipina
Isradipina
Lacidipina
Nicardipina
Nitrendipina
Nisoldipina
10 : 1
100 : 1
1000 : 1
Selettività vasi:cuore
La selettività vascolare può essere dovuta a:
● Diversità nella subunità a1
● Differenze nel potenziale di membrana
(più depolarizzato nel muscolo liscio
vasale rispetto alla cellula cardiaca)
Calcio-antagonisti ed ipertensione
Diidropiridine > Verapamil > Diltiazem
Potenti vasodilatatori
Riduzione resistenze periferiche
dilatazione arteriole > arterie > vene
Riduzione pressione arteriosa
Blocco dei canali al calcio di tipo L delle miocellule vasali
Meccanismo d’azione
Calcio-antagonisti ed ipertensione
Verapamil
Diltiazem
Riduzione pressione arteriosa senza marcate
variazioni della funzione cardiaca
Stessa attività
cuore vasi
Gli effetti diretti a livello cardiaco si oppongono a quelli
prodotti dall’attivazione riflessa del sistema adrenergico
DIIDROPIRIDINE
Nifedipina ● Selettività vasi : cuore 10: 1
● Effetti diuretici e natriuretici (per vasodilatazione renale)
Rapida riduzione della PRESSIONE ARTERIOSA
Rapida attivazione adrenergica per effetto riflesso
Tachicardia e attivazione del sistema renina-angiotensina
Effetti intermittenti a
causa della breve
durata d’azione della
nifedipina (T1/2 ~ 5h)
- Crisi ischemiche per aumentato lavoro cardiaco
- Effetti sfavorevoli a lungo termine su pazienti
con insufficienza cardiaca congestizia
- Riduzione post-carico
- Aumento gittata cardiaca
● Selettività vasi : cuore della Nifedipina
● Lunga durata d’azione
DIIDROPIRIDINE ad azione protratta (2a generazione)
Amlodipina
Si lega e si distacca dal canale lentamente
Viene assorbita lentamente
Picco plasmatico: 6-12 h
T1/2: 35-50 h
Isradipina
Nitrendipina
Felodipina
Lacidipina
● Selettività vasi : cuore (100 : 1)
● Media durata d’azione
DIIDROPIRIDINE a lunga durata d’azione (3a generazione)
Manidipina
Lercanidipina
● Molto lipofile
● Attività non correlata a T1/2 plasmatica
● Graduale insorgenza effetto
● vasoselettiva
CALCIO-ANTAGONISTI
Usi clinici: Ipertensione lieve e moderata in monoterapia per via orale
Rappresentano dei farmaci di prima scelta per ● Anziani
● Soggetti con ridotti livelli renina
● Trattamento Ipertensione e angina
Verapamil: 360mg/die 1 o 2 volte
Diltiazem: 120-360 mg/die in 4 volte
Nifedipina: 30-60mg/die in formulazioni ritardo
Diidropiridine 2a e 3a generaz.: fino a 10mg/die in unica somministrazione
Asso
cia
zio
ne c
on
Diuretici
b-bloccanti No verapamil o diltiazem per aumento rischio blocco atrio ventricolare
ACE-inibitori
Effetto potenziato
Effetti sinergici in ipertensione anche associata a insufficienza
cardiaca o insufficienza renale cronica
Emergenze: Nifedipina o nicardipina e.v.
DIIDROPIRIDINE
FARMACOCINETICA molto diversa tra le varie molecole
Emivita:
Assorbimento:
Metabolismo epatico:
Escrezione renale: Eliminazione del
90% del farmaco
2h 60h
rapido lento
EFFETTI COLLATERALI
● Vertigini, ipotensione, cefalea, vampate, edema
Vasodilatazione eccessiva
● Edema polmonare, ischemia
Metaboliti inattivi
VERAPAMIL E DILTIAZEM
Emivita: 5h
Biodisponibilità orale: 20-40%
Effetto di 1o
passaggio epatico
Norverapamil
Metabolita attivo
T1/2 10h
Escrezione renale Escrezione epatica
Possibilità di saturazione
del metabolismo epatico in
terapia cronica
FARMACOCINETICA
● Insufficienza cardiaca congestizia
● Edemi periferici
● Blocco AV, asistolia (soprattutto in associazione con digossina)
● Ipotensione
● Tosse, stipsi
Deacildiltiazem
Metabolita attivo (40% rispetto a
diltiazem) che si accumula
EFFETTI COLLATERALI:
MIBEFRADIL
Blocca i canali al calcio sia di tipo L sia di tipo T
I canali al calcio di tipo T contribuiscono alla funzione di
contrazione spontanea delle cellule muscolari lisce
Il mibefradil riduce la frequenza e la durata degli
episodi ischemici asintomatici in pazienti con angina
pectoris stabile da sforzo e ischemia asintomatica
Limite:
Inibizione della glicoproteina P e di CYP3A
Interazioni sfavorevoli con altri farmaci
Meccanismo d’azione:
VASODILATATORI
Arteriosi
Cadralazina
Minoxidil
Diazossido
Nifedipina
Arteriosi e Venosi
Nitroprussiato
Nitroglicerina
Bosentan
MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Controllo della muscolatura liscia vasale
VASODILATATORI AD AZIONE DIRETTA
• Calcio antagonisti (diidropiridine)
• antagonisti delle endoteline (Bosentan)
• donatori di NO (Nitroglicerina)
• attivatori dei canali al K+ (Minoxidil, Diazossido)
• idralazina
MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Antagonisti Endoteline
SINTESI ED AZIONI DELL’ENDOTELINA
ETB
Peptidi presenti in 3 diverse isoforme (1, 2, 3). La ET-1 è espressa nei vasi.
PLC ↑ Ca2+ vasocostrizione
broncocostrizione
stimolazione secrezione di aldosterone
proliferazione muscolo liscio
PLA2 vasodilatazione (NO e PGI2)
vasocostrizione
L’endotelina aumenta negli ipertesi e soprattutto nei pazienti
con ipertensiose arteriosa polmonare
Bosentan: antagonista non peptidico ETA / ETB potente
attivo per os (50%)
emivita 5 h
Antagonisti selettivi ETA
Sitexentan
Ambrisentan:
(minori effetti epatici – minore interazioni)
ENDOTELINE
ETA
MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Farmaci e nitrossido
FORMAZIONE DEL NITROSSIDO
NOS
L-arg + O2 NO
NITROSSIDO o EDRF (fattore rilasciante di derivazione endoteliale)
Nitroglicerina
Isosorbide mononitrato
Isosorbide dinitrato
Nitroderivati
Vasodilatatori arteriosi e venosi
Sodio Nitroprussiato
Molecola instabile, azione rapida
Utilizzata per emergenze ipertensive e.v.
Dilatazione arterie e vene
di medio-calibro
Dilatazione coronarie
Riduzione ritorno venoso (precarico)
Riduzione richiesta metabolica O2
Antianginosi, antischemici per via
sublinguale, os, transdermica
Tachifilassi
Cefalea
Ipotensione
Tachicardia riflessa
MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Attivatori dei canali al potassio ATP-dipendenti
Introdotto in clinica nel 1965
Vasodilatatori arteriolari
Effetti collaterali:
Reazioni cardiovascolari
Ipertricosi
Ritensione idrico-salina
NUOVI FARMACI PER L’IPERTENSIONE
Laurent S et al. New drugs, procedures, and devices for hypertension; Lancet. 2012;380(9841):591-600.