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AIDS in Africa: rompiamo il silenzioAIDS in Africa: rompiamo il silenzioLa complessità della relazione La complessità della relazione
HIV/AIDS(I) HIV/AIDS(I) e la gestione dei dati (II)e la gestione dei dati (II)
(I) :Mariagrazia Fumagalli – Tesi di Laurea in Medicina e (I) :Mariagrazia Fumagalli – Tesi di Laurea in Medicina e ChirurgiaChirurgia
(II) :Agnese Salogni – Tesi di Laurea in Informatica(II) :Agnese Salogni – Tesi di Laurea in Informatica
Coordinamento:Coordinamento:Prof. Roberto Di LerniaProf. Roberto Di Lernia
Dipartimento di Biologia Genetica per le Scienze Mediche –Dipartimento di Biologia Genetica per le Scienze Mediche –Prof. Giorgio Valentini, Dott.ssa Raffaella FolgieriProf. Giorgio Valentini, Dott.ssa Raffaella Folgieri
Dipartimento di Scienze dell’Informazione – Dipartimento di Scienze dell’Informazione –
15/05/06 - Convegno "AIDS in Africa: rompiamo il silenzio"
Proff. Roberto Di Lernia, Raffaella Folgieri, Giorgio Valentini
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Hanno collaborato:Hanno collaborato:o gli studenti della Facoltà di Medicina e Chirurgia iscritti gli studenti della Facoltà di Medicina e Chirurgia iscritti
al corso elettivo “La scienza in piazza 2” negli anni al corso elettivo “La scienza in piazza 2” negli anni accademici:accademici:
• A.A. 2003/04 - Angelo Airoldi, Andrea Catalano*, A.A. 2003/04 - Angelo Airoldi, Andrea Catalano*, Mariagrazia Fumagalli, Donatella Gambera, Adriana Mariagrazia Fumagalli, Donatella Gambera, Adriana
Spada, Luca ValvassoriSpada, Luca Valvassori• A.A. 2004/05 - Mauro Devecchi, Savvas VasilopoulosA.A. 2004/05 - Mauro Devecchi, Savvas Vasilopoulos
• A.A. 2005/06 - Francesco Bertin, Cristina Mauri, Giovanna A.A. 2005/06 - Francesco Bertin, Cristina Mauri, Giovanna Pola, Riva Valentina, Beatrice Sbriscia FiorettiPola, Riva Valentina, Beatrice Sbriscia Fioretti
* A titolo personale nell’A.A. 2002/03* A titolo personale nell’A.A. 2002/03
o gli studenti del Dipartimento di Scienze gli studenti del Dipartimento di Scienze dell’Informazione:dell’Informazione:
• A.A. 2003/04 - Raffaella Folgieri - Tesi di Laurea A.A. 2003/04 - Raffaella Folgieri - Tesi di Laurea Magistrale in Informatica “Organizzazione e inferenze su Magistrale in Informatica “Organizzazione e inferenze su
dati biomedici: una sperimentazione”dati biomedici: una sperimentazione”
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http://www.aidsinafrica.net/
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PARTE I
LA COMPLESSITA’ DELLA RELAZIONE HIV/AIDS
Mariagrazia Fumagalli
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Da queste premesse, che riguardano una Da queste premesse, che riguardano una problematica complessa e multifattoriale, problematica complessa e multifattoriale,
abbiamo ritenuto opportuno indagarne abbiamo ritenuto opportuno indagarne alcuni elementi basilari:alcuni elementi basilari:
IL VIRUS IL VIRUS
com’è fattocom’è fatto
le funzioni principalile funzioni principali
il genomail genoma
la filogenesila filogenesi
la variabilità e la sua distribuzione la variabilità e la sua distribuzione geograficageografica
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I FARMACI ARVle resistenze come ulteriore aumento
di variabilità, sia per induzione che per selezione
LE DIFESE IMMUNITARIE E IL COMPLESSO MHC: L’HLA
i vacciniMEDICINE ALTERNATIVE
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Il Virus HIVIl Virus HIV
Famiglia Retrovirus
Genere Lentivirus
Genoma a RNA
Immagine 3D del virus completo
www.mcld.co.uk
www.sourceforge.net
www.xpd.nist.gov
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Sezione del virus – Immagine 3D
Sezione del virus – Immagine 2D
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HIV: componentiHIV: componenti
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Glicoproteine di superficie codificate dal gene ENV
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Transcriptasi inversa
Proteasi
Integrasi
RNA
RNA
RTPROTEASI
INTEGRASI
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Transcriptasi inversaTranscriptasi inversa
DOMINI FUNZIONALI
Fingers
Palm
Thumb
Connection
p51
RNaseH
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ProteasiProteasi
SITO ATTIVO
DUE SUBUNITA’ IDENTICHE
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IntegrasiIntegrasi
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Ciclo replicativo e domini Ciclo replicativo e domini funzionalifunzionali
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Legame gp120 virale - recettore CD4 del linfocita T e corecettore CCR5 (difetto genetico di CCR5 conferisce resistenza all’infezione)
Penetrazione, denudamento e ingresso del genoma virale nel nucleo della cellula ospite
Trascrizione inversa: RNA – DNA (transcriptasi inversa)
Integrazione nel DNA dell’ospite (integrasi)
Trascrizione del DNA del provirus a mRNA (DNA polimerasi della cellula ospite)
Passaggio nel citoplasma e sintesi di proteine virali (ribosomi della cellula ospite)
Intervento della proteasi virale proteine (virali) funzionanti
Assemblaggio e Gemmazione
Le tappe del cicloLe tappe del ciclo
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Il genoma di HIVIl genoma di HIV
• GAGGAG: proteine del capside: proteine del capside• POLPOL: proteasi, trascriptasi e : proteasi, trascriptasi e
integrasiintegrasi• ENVENV: glicoproteine dell’ envelope: glicoproteine dell’ envelope
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Origini e filogenesiOrigini e filogenesi
• 2 specie: HIV 1 e HIV 22 specie: HIV 1 e HIV 2• 3 Gruppi di HIV 1: M, O, 3 Gruppi di HIV 1: M, O,
NN• Ogni gruppo è suddiviso Ogni gruppo è suddiviso
in sottotipiin sottotipi• Origine Zone Sud - Ovest Origine Zone Sud - Ovest
Africa ( 1930 circa) Africa ( 1930 circa)• HIV 1: Zoonosi per HIV 1: Zoonosi per
trasmissione virus trasmissione virus Sivcpz da scimpanzè Pan Sivcpz da scimpanzè Pan troglodites trogloditestroglodites troglodites
• HIV 2: Zoonosi per HIV 2: Zoonosi per trasmissione diverso trasmissione diverso ceppo di Siv da scimmie ceppo di Siv da scimmie di Guinea Bissaudi Guinea Bissau
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HIV 1HIV 1
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I sottotipi nel mondoI sottotipi nel mondo
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I sottotipi in AfricaI sottotipi in Africa
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CameroCameroonon
VARIABILITA’ SOTTOTIPO O
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TanzaniaTanzania
VARIABILITA’ SOTTOTIPO A
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Farmaci ARVFarmaci ARV
CLASSI:CLASSI:
• Inibitori della fusioneInibitori della fusione• Inibitori nucleosidici della Inibitori nucleosidici della transcriptasi transcriptasi
inversainversa• Inibitori non nucleosidici della Inibitori non nucleosidici della
transcriptasi inversatranscriptasi inversa• Inibitori della Inibitori della proteasiproteasi
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Inibitore di fusioneInibitore di fusione
FARMACOFARMACO APPROVAZIONE APPROVAZIONE FDAFDA
CASA CASA FARMACEUTICAFARMACEUTICA
NOME NOME FARMACOLOGICFARMACOLOGICOO
FUZEONFUZEON Marzo 2003Marzo 2003 Trimeris - Trimeris - RocheRoche
Enfuvirtide Enfuvirtide (T20)(T20)
Approfondimenti sui farmaci:
www.infettivibrescia.it
www.malinf.com
www.che.sis.nih.gov-chemdplusadvancedENFUVIRTIDE
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NRTI: inibitori NRTI: inibitori nucleosidici della nucleosidici della
transcriptasi inversatranscriptasi inversaFARMACOFARMACO APPROVAZIONE APPROVAZIONE
FDAFDACASA CASA FARMACEUTICAFARMACEUTICA
NOME NOME FARMACOLOGICFARMACOLOGICOO
RETROVIRRETROVIR Marzo 1987Marzo 1987 GlaxoWelcomeGlaxoWelcome Zidovudina Zidovudina (AZT)(AZT)
VIDEXVIDEX Ottobre 1991Ottobre 1991 Bristol – Myers Bristol – Myers SquibbSquibb
Didanosina Didanosina (ddI)(ddI)
HIVIDHIVID Giugno 1992Giugno 1992 RocheRoche Zalcitabina Zalcitabina (ddC)(ddC)
ZERITZERIT Giugno 1994Giugno 1994 Bristol – Myers Bristol – Myers SquibbSquibb
Stavudina Stavudina (d4T)(d4T)
EPIVIREPIVIR Novembre Novembre 19951995
GlaxoWelcomeGlaxoWelcome Lamivudina Lamivudina (3TC)(3TC)
ZIAGENZIAGEN Dicembre Dicembre 19981998
GlaxoWelcomeGlaxoWelcome Abacavir (ABC)Abacavir (ABC)
TENOFOVIRTENOFOVIR** Ottobre 2001Ottobre 2001 GileadGilead Viread – nome Viread – nome comm.comm.
ZERIT XTZERIT XT Dicembre Dicembre 20022002
Bristol – Myers Bristol – Myers SquibbSquibb
EMTRIVAEMTRIVA Luglio 2003Luglio 2003 Gilead Gilead EmcitrabinaEmcitrabina
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Formule degli inibitori Formule degli inibitori nucleosidici della RTnucleosidici della RT
DIDANOSINAZIDOVUDINA
STAVUDINA EMTRICITABINATENOFOVIR
LAMIVUDINA
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Breve storia dell’ Breve storia dell’ AZTAZT• Zidovudina, Azidotimidina, AZTZidovudina, Azidotimidina, AZT• Approvato dalla FDA nel 1987Approvato dalla FDA nel 1987• Analogo della deossitimidinaAnalogo della deossitimidina• Metabolizzato da timidina – chinasi sia nelle cellule infettate che non Metabolizzato da timidina – chinasi sia nelle cellule infettate che non
infettateinfettate• Forma attiva: AZT – trifosfato Forma attiva: AZT – trifosfato Manca di gruppo ossidrilico in Manca di gruppo ossidrilico in
posizione 3’posizione 3’
Impedimento formazione legame fosfodiesterico Impedimento formazione legame fosfodiesterico 3’-5’3’-5’
• Assorbimento gastrointestinale, distribuzione nei tessuti compreso liquido Assorbimento gastrointestinale, distribuzione nei tessuti compreso liquido cefalorachidiano ( supera la barriera emato-encefalica)cefalorachidiano ( supera la barriera emato-encefalica)
• Glicuronazione nel fegato, eliminazione per via renaleGlicuronazione nel fegato, eliminazione per via renale
INTERAZIONI: Cautela con farmaci mielotossiciINTERAZIONI: Cautela con farmaci mielotossici
Vietata associazione con ZERIT per effetto antagonistaVietata associazione con ZERIT per effetto antagonista
EFFETTI COLLATERALI: Mielotossicità, Anemia, Neutropenia, EFFETTI COLLATERALI: Mielotossicità, Anemia, Neutropenia, Epatotossicità Epatotossicità Acidosi lattica, Steatosi severa Acidosi lattica, Steatosi severa
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NNRTI: inibitori non NNRTI: inibitori non nucleosidici della nucleosidici della
transcriptasi inversatranscriptasi inversaFARMACOFARMACO APPROVAZIONE APPROVAZIONE
FDAFDACASA CASA FARMACEUTICAFARMACEUTICA
NOME NOME FARMACOLOGICFARMACOLOGICOO
VIRAMUNEVIRAMUNE Giugno 1996Giugno 1996 Boeringer Boeringer IngelheimIngelheim
Nevirapina Nevirapina (NVP)(NVP)
SUSTIVASUSTIVA Settembre Settembre 19981998
Du Pont - Du Pont - MerckMerck
EfanvirezEfanvirez
EFANVIREZNEVIRAPINA
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Inibitori della proteasiInibitori della proteasi FARMACOFARMACO
APPROVAZIONE APPROVAZIONE FDAFDA
CASA CASA FARMACEUTICAFARMACEUTICA
NOME NOME FARMACOLOGICFARMACOLOGICOO
INVIRASEINVIRASE Dicembre 1995Dicembre 1995 RocheRoche Saquinavir Saquinavir hard gel hard gel capsule (SQV)capsule (SQV)
CRIXIVANCRIXIVAN Marzo 1996Marzo 1996 Marck Sharp& Marck Sharp& BohmeBohme
Indinavir (IDV)Indinavir (IDV)
NORVIRNORVIR Marzo 1996Marzo 1996 AbbottAbbott Ritonavir Ritonavir (RTV)(RTV)
VIRACEPTVIRACEPT Marzo 1997Marzo 1997 RocheRoche NelfinavirNelfinavir
FORTOVASEFORTOVASE Novembre Novembre 19971997
RocheRoche Saquinavir soft Saquinavir soft gel capsule gel capsule (SQV)(SQV)
AGENERASEAGENERASE Aprile 1999Aprile 1999 GlaxoSmithKliGlaxoSmithKlinene
Amprenavir Amprenavir (APV)(APV)
KALETRAKALETRA Settembre Settembre 20002000
AbbottAbbott Lopinavir/Lopinavir/Ritonavir Ritonavir (ABT378)(ABT378)
REYATAZREYATAZ Giugno 2003Giugno 2003 Bristol – Myers Bristol – Myers SquibbSquibb
AtazanavirAtazanavir
TELZIRTELZIR Ottobre 2003Ottobre 2003 GlaxoSmithKliGlaxoSmithKlinene
FosamprenavitFosamprenavit
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Formule degli inibitori Formule degli inibitori della proteasidella proteasi
INDINAVIRNELFINAVIR
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Mono - terapia VS triplice - Mono - terapia VS triplice - terapia terapia
• Vari studi hanno evidenziato la diversa efficacia clinica e Vari studi hanno evidenziato la diversa efficacia clinica e virologica della monoterapia rispetto all’uso combinato di più virologica della monoterapia rispetto all’uso combinato di più farmaci.farmaci.
• ACTG 320*ACTG 320*: primo studio che ha dimostrato la maggior efficacia : primo studio che ha dimostrato la maggior efficacia della triplice terapia (della triplice terapia (1 IP1 IP + + 2 NRTI)2 NRTI) rispetto alla duplice ( rispetto alla duplice (2 2 NRTINRTI))
AZT + 3TCAZT + 3TC + + IDVIDV maggior efficacia di maggior efficacia di AZT + 3TCAZT + 3TC
anche in pazienti in fase avanzata di infezioneanche in pazienti in fase avanzata di infezione
*Hanner et al, New England J Med 1997, 337:725-733
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Resistenza ai farmaci ARVResistenza ai farmaci ARVSENSIBILITA’ AL FARMACO: Concentrazione di farmaco necessaria a provocare una diminuzione della crescita virale del 50%
RESISTENZA: Mutazioni nei geni che codificano per la sintesi di enzimi virali bersaglio del farmaco (transcriptasi inversa, proteasi)
MUTAZIONI
PRIMARIE SECONDARIE
Precoci Tardive – Post mutazione I
Farmaco – specifiche Comuni a più farmaci stessa classe
Interferenza con legame farmaco – enzima Modificano la struttura enzimatica
Compromettono la fitness dell’enzima Migliorano la fitness dopo la mutazione I
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Test di resistenzaTest di resistenzaGENOTIPICI Rilievo nel genoma virale di mutazioni associate alla resistenza ad un dato farmaco
FENOTIPICI Misura diretta in vitro del grado di sensibilità ad un dato
farmaco (IC50)
Si utilizza uno pseudovirione contenente le sequenze geniche della transcriptasi inversa e della proteasi del virus del paziente
Limiti: Limiti: - Tratti limitati di genoma- Scarsa sensibilità a basse viremie ( minori 500 – 1000 copie HIV-RNA/ml)- Scarsa sensibilità se la quasi - specie mutata è minore del 20% di popolazione virale
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NNRTI e resistenzeNNRTI e resistenzeNVP DLV EFV
98G
100I
101E
101P
103NS
106A
108I
179DE
181CIV
188L
188CH
190A ****************
190S **************
190EQC
225H **************
227L
230L
236L ************
238TN
318F
I
II
III
I – MUTAZIONI MAGGIORI: da solo diminuiscono la sensibilità. Non polimorfiche
II – FLAP MUTATION: accessorie. Non polimorfiche
III – Indicano pregressa esposizione ad ARV. Soprattutto accessorie
IV – Solo accessorie.Polimorfiche
********* ipersensibilitàApprofondimenti:
www.hivresistanceweb.com
www.hivdb.stanford.edu
www.iasusa.org
www.kurtforhire.com
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NRTI e resistenzeNRTI e resistenzeAZTAZT D4TD4T TDFTDF ABCABC DDIDDI 3TC3TC FTCFTC
41L
67NG
70G
210W
215FY
219QEN
44AD
69DN
69 INS
75TMA
118L
65R ******************
74VI ******************
115F
184VI ******************** ****************** ********************
62V
75V
77L
116Y
151M
I
II
III
IV
37
IP e resistenzeIP e resistenze NFV
SQV IDV RTV fAPV
LPV ATV
30N
48VM
50V
50L
82ATFS
84VAC
90M
46IL
47A
47V
53L
54VTAS
54ML
23I
24I
32I
33F
73CSTA
76V
88S ********************
88D
10IVFR
20MRIT
36IV
63P
71VTI
77I
I
II
III
IV
+++++++
++
+NESSUNA
38
NELFINAVIR E MUTAZIONENELFINAVIR E MUTAZIONE D30ND30N
La mutazione di D30N conferisce resistenza al NELFINAVIR
D = Acido Aspartico
sostituito dasostituito da
N = Asparginina
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Le difese immunitarie Le difese immunitarie dell’ospite - dell’ospite -
il complesso MHC: l’HLAil complesso MHC: l’HLA• HLA1 e HLA2: componenti del sistema MHCHLA1 e HLA2: componenti del sistema MHC
• HLA A-B-C di classe I: presentano antigene ai linfociti T CD8+ HLA A-B-C di classe I: presentano antigene ai linfociti T CD8+ (CTL)(CTL)
• HLA di classe II: presentano antigene ai linfociti T CD4+ (TH)HLA di classe II: presentano antigene ai linfociti T CD4+ (TH)
• La natura dei peptidi di HIV (epitopi) presentati dall’HLA La natura dei peptidi di HIV (epitopi) presentati dall’HLA dell’ospite ai CTL e ai TH determinano qualità ed entità della dell’ospite ai CTL e ai TH determinano qualità ed entità della risposta all’infezionerisposta all’infezione
• Il genotipo HLA è importante nel predire la progressione Il genotipo HLA è importante nel predire la progressione (AIDS entro 3 anni da infezione) o la non progressione (no (AIDS entro 3 anni da infezione) o la non progressione (no AIDS dopo 10 anni) della malattiaAIDS dopo 10 anni) della malattia
• HLA 1 e HLA2 presentano molti polimorfismi, famiglie multigeniche HLA 1 e HLA2 presentano molti polimorfismi, famiglie multigeniche e linkage disequilibrium e linkage disequilibrium (= associazione significativa fra 2 (= associazione significativa fra 2 alleli di diversi loci) Esempio: linkage tra HLA-A1,-B8,-DR3 è alleli di diversi loci) Esempio: linkage tra HLA-A1,-B8,-DR3 è descritto in caucasici ed è associato a rapida progressione verso descritto in caucasici ed è associato a rapida progressione verso AIDSAIDS
• Le frequenze alleliche e i polimorfismi sono diversi nei Le frequenze alleliche e i polimorfismi sono diversi nei diversi gruppi etnicidiversi gruppi etniciEsempio: HLA-A36 è presente solo fra individui di Esempio: HLA-A36 è presente solo fra individui di origine africanaorigine africana
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HLA e HLA e relativi relativi epitopiepitopi
Per approfondimenti:
www.ebi.ac.uk
www.allelefrequencies.net/test/regions.asp
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Ostacoli al vaccinoOstacoli al vaccino• Variabilità del virus
• Mutabilità del virus
• Diversa distribuzione geografica dei sottotipi
• Eterogeneità degli HLA
• Incompleta conoscenza di tutte le varianti alleliche di HLA e della loro distribuzione
• 11° International Histocompatibility Testing Workshops: prodotto un valido ma incompleto HLA database per analisi preliminari ad un vaccino HLA based
• Attualmente sono in corso studi sugli alleli HLA tra la popolazione africana e tra i nativi americani
www.hiv.lanl.gov/content/hiv
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Trials per i vacciniTrials per i vacciniRicerche di laboratori e su animaliRicerche di laboratori e su animali
Clinical trials su popolazioni umane: tre fasi .
FASE 1 FASE 2 FASE 3
N minore di 100 N maggiore di 100 N = Migliaia
Volontari sani, basso rischio Volontari sani Volontari sani ad alto rischioSicurezza Riconfermare sicurezza Efficacia protettiva del vaccinoDosaggio ottimale Ridefinizione dosaggio ottimale Uso di placebo per controlloCapacità di immunizzazione Verifica capacita immunizzazione
LICENZA
OK OK
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• Negli ultimi 15 anni sono stati messi a punto Negli ultimi 15 anni sono stati messi a punto numerosi vaccini per HIV ma sono stati numerosi vaccini per HIV ma sono stati abbandonati in fase 2 per mancanza di efficacia.abbandonati in fase 2 per mancanza di efficacia.
• Luglio 2005: è stata completata la fase 3 di due Luglio 2005: è stata completata la fase 3 di due vaccini di prima generazione (rgp120)vaccini di prima generazione (rgp120)MANCANZA DI EFFICACIAMANCANZA DI EFFICACIA
• Questi trials hanno dimostrato la necessità di Questi trials hanno dimostrato la necessità di condurre studi e trials sia nei Paesi industrializzati condurre studi e trials sia nei Paesi industrializzati che nei Paesi in via di sviluppo.che nei Paesi in via di sviluppo.
www.c.d.c.gov/hiv/vaccine/hivvu.htm
www.hivresearche.org
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Medicine alternativeMedicine alternativeSono in corso ricerche per l’isolamento di estratti vegetali
Vantaggi all’uso nei Paesi in via di sviluppo:Vantaggi all’uso nei Paesi in via di sviluppo:
•Maggior aderenza al trattamento perché secondo tradizione e cultura locale
•Maggior disponibilità nei Paesi a risorse limitate
•Maggior accessibilità per abbattimento dei costi
ESTRATTI VEGETALI IN ATTUALE FASE DI STUDIO ESTRATTI VEGETALI IN ATTUALE FASE DI STUDIO
•Sutherlandia Spirulina ( Alga marina)
•Echinacea angustiofila Combinazione piante cinesi
•Phyllanthus amarus Plumeria Rubra
Necessità di approfonditi studi tossicologici, farmacologici e Necessità di approfonditi studi tossicologici, farmacologici e cliniciclinici
Valutazione rapporto costi/ beneficiValutazione rapporto costi/ benefici
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PRINCIPALI STUDI CLINICI “FITOTERAPICI” IN PRINCIPALI STUDI CLINICI “FITOTERAPICI” IN CORSO CORSO
• SUTHERLANDIASUTHERLANDIA ( Nutr J 2005 May 31; 4(1): 19 )( Nutr J 2005 May 31; 4(1): 19 )
Università di Port Elizabeth (Sud Africa)Università di Port Elizabeth (Sud Africa)
Principi attivi: L – canavina, GABA, D – pinitoloPrincipi attivi: L – canavina, GABA, D – pinitolo
Proprietà antivirali, antiproliferative, analgesiche, antinfiammatorieProprietà antivirali, antiproliferative, analgesiche, antinfiammatorie
• PHYLLANTHUS AMARUSPHYLLANTHUS AMARUS (Antiviral Res. 2004 Nov; 64(2): 93-102)(Antiviral Res. 2004 Nov; 64(2): 93-102)University of Regensburg, GermaniaUniversity of Regensburg, Germania
Principi attivi: gallotannino, geraniina, corilaginaPrincipi attivi: gallotannino, geraniina, corilagina
Blocco della fusione e degli enzimi virali – Sperimentazione su volontari Blocco della fusione e degli enzimi virali – Sperimentazione su volontari sanisani
• COMBINAZIONE 5 PIANTE CINESICOMBINAZIONE 5 PIANTE CINESI ( J med Ass Thai. 2004 Sep ( J med Ass Thai. 2004 Sep 87(987(9))))Ospedale Sampatong – Chang Mai (Thailandia)Ospedale Sampatong – Chang Mai (Thailandia)
Artemisia capillaris, Morus alba, Astragalus membranaceus, Carthamus Artemisia capillaris, Morus alba, Astragalus membranaceus, Carthamus tinctorius, tinctorius,
Glycirrhiza glaba LGlycirrhiza glaba L
Trattamento sicuro, efficace su carica virale ma non su livello di CD4+Trattamento sicuro, efficace su carica virale ma non su livello di CD4+
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Un caso clinico in CameroonUn caso clinico in Cameroon
• PAZIENTE CON SOTTOTIPO O• STUDIO DELLA SEQUENZA AA
PER EVITARE L’ULIZZO DI FARMACI INEFFICACI
• Presente per selezione naturale la mutazione D30N il Nelfinavir non sarà usato perché inefficace
VARIABILITA’ IN GENE POL
Mutazione D30N
Paziente maschio di 24 anni
Febbre e diarrea da più di un mese, calo ponderale superiore al 10 %
Patologie opportunistiche: Candidosi oro – esofagea, toxoplasmosi cerebrale
Esami di laboratorio: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, Linfociti CD4+ < 100, presenza di RNA virale (PCR) ELISA positivo
Diagnosi: AIDS CONCLAMATO
Terapia: * 2 NRTI + 1 PI
*Combivir (zidovudina + lamivudina) 2compresse/die
Indinavir 800mg 2 volte/die
Fluconazolo 200mg/ die per 15 die (candidosi)
Pirimetamina 100mg/die per 3 die + 50 mg per 4 settimane (toxoplasmosi)
* Nelfinavir 750 mg 2 volte al diEVITARE PER RESISTENZA
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Un caso clinico in TanzaniaUn caso clinico in Tanzania
NESSUNA VARIABILITA’ IN GENE POL
Donna di 28 anni, VII mese di gravidanza
Febbre, diarrea da oltre un mese
Pat. Opportunistiche: Herpex simplex e polmonite da Pneumocystis carinii
Esami di laboratorio: Anemia, Leucopenia, CD4+ < 200, RNA virale presente (PCR), ELISA positivo
Diagnosi: AIDS CONCLAMATO
Terapia: * 2 NRTI + 1 NNRTI
Nevirapina 200mg 2 volte al die
* Combivir 1 compressa al die
Aciclovir 200mg x 5 volte/die per 7 die
Clindamicina 800mg/kg/die ev x 21 die
Studi clinici hanno dimostrato uso sicuro in gravidanza
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• Ogni Ogni terapia ARVterapia ARV dovrebbe essere dovrebbe essere impostata basandosi su studi virologici e impostata basandosi su studi virologici e immunologici condotti sul singolo paziente.immunologici condotti sul singolo paziente.
Appare quindi fondamentale:Appare quindi fondamentale:- La tipizzazione del sottotipo virale infettanteLa tipizzazione del sottotipo virale infettante- Lo studio immunofenotipico (HLA) dell’ Lo studio immunofenotipico (HLA) dell’
ospiteospite
• Lo Lo sviluppo di un vaccinosviluppo di un vaccino dovrebbe essere dovrebbe essere basato sugli alleli HLA maggiormente basato sugli alleli HLA maggiormente presenti nelle coorti considerate e sulle più presenti nelle coorti considerate e sulle più comuni varianti di HIV dell’area geografica comuni varianti di HIV dell’area geografica della coortedella coorte
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PARTE II
LA COMPLESSITA’ DELL’AIDS:
GESTIONE DEI DATI
Agnese Salogni
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Motivazione e obiettiviMotivazione e obiettivi
In seguito all’analisi delle risorse In seguito all’analisi delle risorse presenti sul Web si è riscontrata la presenti sul Web si è riscontrata la necessità di creare un database che necessità di creare un database che potesse gestire in modo efficiente potesse gestire in modo efficiente l’elevata quantità di dati presenti.l’elevata quantità di dati presenti.
Sono quindi stati analizzati questi dati Sono quindi stati analizzati questi dati in modo da modellare il database in in modo da modellare il database in base alle esigenze effettive del caso.base alle esigenze effettive del caso.
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Aspetti epidemiologiciAspetti epidemiologiciLe variabili rilevanti associabili Le variabili rilevanti associabili
all’epidemia/pandemia AIDS prese in all’epidemia/pandemia AIDS prese in considerazione in questo lavoro sono:considerazione in questo lavoro sono:
• Fasce d’etàFasce d’età• Stili di vitaStili di vita• Reddito medio pro-capiteReddito medio pro-capite• Comorbidità di più malattieComorbidità di più malattie• Zona geografica (fattori ambientali, densità Zona geografica (fattori ambientali, densità
di popolazione, …)di popolazione, …)• ReligioniReligioni
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Referenze dei datiReferenze dei dati
Dati epidemiologici:Dati epidemiologici:• www.unaids.org www.unaids.org
Dati geografici:Dati geografici:• www.who.int www.who.int • www.globalgeografia.com www.globalgeografia.com
I dati epidemiologici sono stati considerati I dati epidemiologici sono stati considerati anche nel loro sviluppo storico.anche nel loro sviluppo storico.
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Struttura del database Struttura del database realizzatorealizzato
aspetti geografici
aspettipatologici
aspetti epidemiologici interventi
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L’applicazione praticaL’applicazione pratica
• DatabaseDatabase (base di dati – (base di dati – collezione di dati collezione di dati organizzati e gestiti organizzati e gestiti tramite un sw che tramite un sw che permette di permette di immagazzinare, immagazzinare, aggiornare, consultare aggiornare, consultare direttamente o tramite direttamente o tramite un’apposita interfaccia i un’apposita interfaccia i dati)dati)
• Interfaccia webInterfaccia web (interfaccia - l’aspetto che (interfaccia - l’aspetto che il database assume per far il database assume per far si che l’utente riesca a si che l’utente riesca a inserire, modificare ed inserire, modificare ed interrogare i dati; interrogare i dati; World World Wide WebWide Web – rete di – rete di risorse di informazioni risorse di informazioni basata su internet)basata su internet)
• MySQLMySQL (DBMS utilizzato (DBMS utilizzato per la realizzazione del per la realizzazione del database; database; DBMSDBMS – – software che permette di software che permette di realizzare e gestire un realizzare e gestire un database)database)
• Linguaggi: Linguaggi: phpphp e e htmlhtml (html – linguaggio (html – linguaggio utilizzato per descrivere utilizzato per descrivere documenti ipertestuali documenti ipertestuali disponibili su Internet; disponibili su Internet; php – linguaggio php – linguaggio utilizzato per la utilizzato per la realizzazione di pagine realizzazione di pagine web dinamiche)web dinamiche)
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Dati epidemiologiciDati epidemiologici
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Dati epidemiologiciDati epidemiologici
Camerun
Tanzania
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DatiDati epidemiologiciepidemiologici
Camerun
Tanzania
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Dati epidemiologiciDati epidemiologici
Camerun
Tanzania
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Dati epidemiologici in USADati epidemiologici in USA
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Dati epidemiologici in Dati epidemiologici in AfricaAfrica
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Può essere legittimo un Può essere legittimo un confronto USA vs Africa?confronto USA vs Africa?
Motivazioni del confrontoMotivazioni del confronto• Condizioni estreme di disponibilità dei dati (USA Condizioni estreme di disponibilità dei dati (USA
in positivo, Africa in negativo)in positivo, Africa in negativo)Problematiche riscontrate:Problematiche riscontrate:• Dati non omogenei (i dati reperibili non sempre Dati non omogenei (i dati reperibili non sempre
sono coerenti – es. fasce d’età)sono coerenti – es. fasce d’età)• Dati non completi (non per tutti gli stati sono Dati non completi (non per tutti gli stati sono
rintracciabili tutti i dati ricercati)rintracciabili tutti i dati ricercati)Possibili soluzioni:Possibili soluzioni:• Tabelle diversificate (ogni continente ha una Tabelle diversificate (ogni continente ha una
tabella con campi diversificati)tabella con campi diversificati)• Categorie su misura (categorie che variano in Categorie su misura (categorie che variano in
base al continente – es. fasce d’età)base al continente – es. fasce d’età)
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Possibili “interrogazioni” del Possibili “interrogazioni” del databasedatabase
• Reddito/malnutrizioneReddito/malnutrizione• Culture e religioni praticateCulture e religioni praticate• Fasce d’etàFasce d’età• Densità di popolazioneDensità di popolazione• AIDS vs HLAAIDS vs HLA• AIDS vs tubercolosiAIDS vs tubercolosi• AIDS vs malariaAIDS vs malaria• AIDS vs altre patologie (colera, AIDS vs altre patologie (colera,
poliomelite, …)poliomelite, …)
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Ulteriori approfondimenti per Ulteriori approfondimenti per altri fattorialtri fattori
• Analisi ad una variabile, come:Analisi ad una variabile, come:– Disponibilità di acquaDisponibilità di acqua– Disponibilità di farmaciDisponibilità di farmaci– ……
• Analisi a più variabili, come:Analisi a più variabili, come:– Reddito e tubercolosiReddito e tubercolosi– Reddito, scarsità d’acqua e carestieReddito, scarsità d’acqua e carestie– ……
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Ulteriori sviluppiUlteriori sviluppi
• La tabella “interventi” e le La tabella “interventi” e le interrogazioni correlate:interrogazioni correlate:– Diffusione malattia vs utilizzo di un Diffusione malattia vs utilizzo di un
“intervento”“intervento”– Diffusione malattia vs utilizzo di un Diffusione malattia vs utilizzo di un
principio attivoprincipio attivo– Frequenza delle mutazioni e correlazione Frequenza delle mutazioni e correlazione
con le resistenze ai farmacicon le resistenze ai farmaci
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ConclusioniConclusioni• Il tema affrontato dello sviluppo del Il tema affrontato dello sviluppo del
database è quello dell’interrelazione tra database è quello dell’interrelazione tra HIV e AIDS che profilano una tematica HIV e AIDS che profilano una tematica complessa e multifattoriale.complessa e multifattoriale.
• Il database sviluppato si presta ad Il database sviluppato si presta ad ulteriori e significativi ampliamenti con ulteriori e significativi ampliamenti con la possibilità di:la possibilità di:
- immettere documenti anche da parte di immettere documenti anche da parte di ricercatori esterniricercatori esterni
- ampliare ulteriormente le tematiche ampliare ulteriormente le tematiche trattatetrattate
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Un’esperienza collaborativaUn’esperienza collaborativa
la complessitàdella relazione
HIV/AIDS
la complessitàdella relazione
HIV/AIDS
BiologiBiologi InformaticiInformaticiStudenti diMedicina eInformatica
Studenti diMedicina eInformatica
Infettivologied
Epidemiologi
Infettivologied
EpidemiologiBiomediciBiomediciImmunologiImmunologi
Auspicabili future collaborazioniAuspicabili future collaborazioniAttuali collaborazioni