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Anemia e Malattia Renale Cronica
Dr. Biagio Pirolo
ANEMIA NELL’IRC
• Il livello di IRC al quale i pazienti diventano anemici è molto variabile
• Si osserva per valori di VFC < 25 – 30 ml/min
(creatinina > 2-3 mg/dl)
• Nei diabetici : VFC < 45 ml/min
ANEMIA NELL’IRC
Kazmi W et al. Am J Kidney Dis, 2001
Creatinina sierica (mg/dl)Creatinina sierica (mg/dl)
Em
ato
cri
toE
ma
toc
rito
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
<2 2.1-3.0 3.1-4.0 4.1-5.0 >5
>36%
33-35.9%
30-32.9%
28-29.9%
<28%Pre
vale
nza
Pre
vale
nza
EmatocritoEmatocrito
Creatinina sierica (mg/dl)
CAUSE DI ANEMIA NELL’IRC
• Ridotta produzione di eritropoietina
• Tossine uremiche
• Deficit di ferro
• Deficit di folati e/o vitamina B12
• Stato infiammatorio
• Accumulo di alluminio
• Malnutrizione proteico-calorica
• Terapia emotrasfusionale
• ACE-inibitori o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II
• Tossine uremiche
• Ipersplenismo
Riduzione dell’eritropoiesiRiduzione dell’eritropoiesi Riduzione della Riduzione della sopravvivenza eritrocitariasopravvivenza eritrocitaria
EFFETTI DELL’ANEMIA NELL’IRC
• Ridotta tolleranza all’esercizio
• Diminuita capacità lavorativa
• Ridotta qualità di vita
• Alterazioni funzioni cognitive
• Alterazioni funzione sessuale
• Riduzione appetito
• Aumento morbidità e mortalità
• Aumento gittata cardiaca
• Ipertrofia ventricolare sinistra
• Angina
• Scompenso cardiaco
Duke. Circulation. 1969; Frohlich. N Engl J Med. 1992; London. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1999; Neill. Am J Physiol. Duke. Circulation. 1969; Frohlich. N Engl J Med. 1992; London. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1999; Neill. Am J Physiol. 1969; Roy. Circulation. 19631969; Roy. Circulation. 1963
Anemia e compensazione emodinamica
• Il corpo risponde all’anemia:
Aumentando la frequenza cardiacaAumentando la frequenza cardiaca
Aumentando la contrattilitàAumentando la contrattilità
VasodilatazioneVasodilatazione
• Questi meccanismi di compensazione emodinamica
risultano in ipertrofia eccentrica
Anemia
Ipossia tissutale
Vasodilatazione periferica
Pressione arteriosa
Attività simpatico
Flusso renale ematico
Renina, angiotensina, aldosterone
(e ADH)
Ritenzione liquidi
Volume plasmatico
Diametro ventricolare
IVSIVS
Morte cellulareFibrosi miocardica,
Cardiomiopatia, CHF
(Citochine)
Danno renale
Silverberg D. Nephrol Dial Transplant, 2003
Levin A et al. Am J Kidney Dis, 1999
RISCHIO DI AUMENTO DELLA MASSA VENTRICOLARE SINISTRA NELL’IRC
* * P < 0.05P < 0.05
Hb Hb ** di 0.5 g/dl di 0.5 g/dl
PAS PAS ** di 5 mmHg di 5 mmHg
IMVS IMVS ** di 10 g/m di 10 g/m22
00 11 22 33 44
SessoSesso maschiomaschio
EtàEtà 10 anni10 anni
RazzaRazza caucasicacaucasica
ClCrClCr di 5 ml/min di 5 ml/min
1.321.32 (1.10, 1.59)(1.10, 1.59)
1.111.11 (1.02, 1.21)(1.02, 1.21)
0.850.85 (0.76, 0.96)(0.76, 0.96)
1.401.40 (0.64, 3.05)(0.64, 3.05)
1.251.25 (0.94, 1.65)(0.94, 1.65)
0.980.98 (0.32, 2.99)(0.32, 2.99)
1.101.10 (0.84, 1.45)(0.84, 1.45)
O RO R 95 % IC95 % IC
Odds ratio Odds ratio
Studio prospettico246 pazienti
1 anno follow-up
DEFINIZIONE DI ANEMIA NELL’IRC
• Hb <11 g/dl età prepuberalee donne in età fertile
• Hb <12 g/dl maschi adulti e donne in menopausa
• Hb <13.5 g/dl maschi adulti
• Hb <12 g/dl maschi > 70 anni
• Hb <11.5 g/dl donne adulte
Linee Guida SINLinee Guida SIN EBPGEBPG
WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA NELL’IRCNELL’IRC
Grado di anemiaGrado di anemia
HbHb Tipo di anemiaTipo di anemia
Indici eritrocitari (MCV, MCH, MCHC)Indici eritrocitari (MCV, MCH, MCHC) Attività eritropoieticaAttività eritropoietica
Conta dei reticolocitiConta dei reticolociti Metabolismo del ferroMetabolismo del ferro
Ferritinemia, % emazie ipocromicheFerritinemia, % emazie ipocromiche
(%transferrina saturata o contenuto Hb reticolociti)(%transferrina saturata o contenuto Hb reticolociti) Eventuale presenza di flogosiEventuale presenza di flogosi
Proteina C reattivaProteina C reattiva
VALUTAZIONE INIZIALE
WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA NELL’IRCNELL’IRC
Sospetto sanguinamento gastro-enterico Sospetto sanguinamento gastro-enterico (microcitosi, reticolocitosi, deficit (microcitosi, reticolocitosi, deficit marziale)marziale)
Sangue occulto nelle feci, indagini endoscopicheSangue occulto nelle feci, indagini endoscopiche MacrocitosiMacrocitosi
Dosaggio vit. B12 sierica, folati sierici e/o intraeritrocitariDosaggio vit. B12 sierica, folati sierici e/o intraeritrocitari Tests di emolisiTests di emolisi
Livelli sierici di aptoglobina, bilirubina, LDH; test di CoombsLivelli sierici di aptoglobina, bilirubina, LDH; test di Coombs Possibili disturbi midollariPossibili disturbi midollari
Elettroforesi sierica e/o urinaria; biopsia midollare in casi particolariElettroforesi sierica e/o urinaria; biopsia midollare in casi particolari Tossicità da alluminioTossicità da alluminio
AlluminiemiaAlluminiemia Severo iperparatiroidismoSevero iperparatiroidismo
Dosaggio ormone paratiroideoDosaggio ormone paratiroideo
INDAGINI COMPLEMENTARI
TARGET DI EMOGLOBINA NELL’IRCTARGET DI EMOGLOBINA NELL’IRC
• Livello minimo è Hb di 11 g/dl
• Limite superiore da definire individualmente su base clinica
• Ottimale è mantenere valori di Hb compresi fra 11 e 12 g/dl
• In HD, preferibile evitare valori pre-seduta di Hb >14 g/dl
• Hb >12 g/dl non consigliata nei soggetti con:
- severa patologia cardiovascolare
- diabete mellito con complicanze cardiovascolari
- malattia polmonare cronica ipossiemica
- anemia falciforme in forma omozigoteLinee Guida SIN 2003 e EBPG 2004
1.0
1.5Mortalità
Ospedalizzazione
< 10 10-10.9 11-11.9 > 12
Hb g/dL
RR
RISULTATI DEL TRATTAMENTO IN DIALISIEURODOPPS
1.22 1.29
1.02 1.09
1.0 1.00.91 1.07
Locatelli et al N.D.T 2004
FISIOLOGIA DELLA PRODUZIONE ERITROCITARIA
ERITROPOIETINA
• L’ERITROPOIETINA E’ UNA SIALOGLICOPROTEINA DI 165 AA CON MASSA MOLECOLARE DI CIRCA 34.000 DALTONS
• la concentrazione ematica media è di 8-18 mU/mL.
• E’ prodotta nel 90% dal rene e solo in piccola parte dal fegato
• Fattori stimolanti la secrezione: Riduzione PO2 arteriosa a livello dei sensori renali; androgeni; cobalto; IDGF
• Fattori inibenti la secrezione: aumento della PO2 a livello dei sensori renali; TNF; IL1; TGFβ; IFNϫ; policitemia vera; denutrizione
Somministrare epoietina (alfa o beta) o analoghi (darbopoetina alfa) ai pazienti con anemia secondaria a IRC in terapia conservativa o sostitutiva (HD, PD, trapianto), adeguando posologia, via e ritmo di somministrazione al fine di mantenere nel lungo termine la concentrazione di Hb prossima all’obiettivo Hb= 11-12 g/dL, e secondo quanto indicato sul foglio illustrativo
TRATTAMENTO DELL’ANEMIA NELL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA:
L’ERITROPOIETINA
: no
: 1-3/sett
D: 1/1-2 sett
C: 1/4sett
: no
: 1-3/sett
D: 1/1-2 sett
C: 1/4sett
: 3/sett (ev)
: 1-3/sett (sc)
: 2-3/sett (ev)
D: 1/1-2 sett (ev/sc)
C: 1/4sett (ev/sc)
: no
: 1-3/sett
D: 1/1-2 sett
C: 1/4 sett
Frequenza: mantenimento
: no
: 1-3/sett
D: 1/sett
C: 1/2sett
: no
: 3/sett
D: 1/sett
C: 1/2sett
: 3/sett (ev)
: 3/sett (ev/sc)
D: 1/sett (ev/sc
C: 1/2sett
: no
: 1-3/sett
D: 1/sett
C: 1/2sett
Frequenza:
correzione
s.c. s.c.s.c / e.v.s.c.Via
TRPDHDCKD (1-5)
Alfa EPO: Eprex Beta EPO: Neorecormon
3 volte alla settimana
Darbopoietin Alfa: Aranesp, Nespo1 volta ogni settimana
CERA Continuous Erythropoietin Receptor Activator
1 volta al mese
ESAs: erythropoietin stimulating agentsESAs: erythropoietin stimulating agents
CAUSE DI IPO-RESPONSIVITA’ ALLA TERAPIA CON ESA
Più frequenti • Inadeguato dosaggio•Deficit di ferro assoluto/funzionale•Infiammazione/infezione
Meno frequenti•Deficit di vit. B12 o folati•Iperparatiroidismo/osteite fibrosa•Accumulo di alluminio•Disturbi midollari primitivi•Emoglobinopatie (talassemia; a. falciforme: Hb < 9 g/dl)•Perdite ematiche croniche•Emolisi•Malnutrizione (ipoalbuminemia)•Farmaci (citotossici e immunosoppresori; ACE-inib.)
Biomarcatori dello stato marziale
• Sideremia (ferro circolante)
• Transferrina (trasportatore ematico)
• Ferritina (deposito)
• TSAT (% di transferrina satura)
IL TARGET DEL FERRO
Ferritina 200-500 µg/l GR ipocromici < 2.5% TSAT > 20% (30-40%)
POTENZIALI PROBLEMI NELLA SOMMINISTRAZIONE DI ALTE DOSI DI FERRO
Deposito e danneggiamento di organiStress ossidativoPredisposizione alle infezioni
•Somministrazione per os: almeno 200 mg/die da assumere un’ora prima o due ore dopo i pasti, sfasata di 30 min da tè, caffè, chelanti del fosforo, antiacidi, gastroprotettori•Somministrazione ottimale ev: induzione con 400-600 mg in 2 sett. e poi 25-150 mg/sett.
EFFICACIA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI FERRO E.V. vs FERRO PER OS
20
25
30
35
40
2500
5000
7500
Hct %
Fishbane et al Am J Kidney Dis 1995
EPO U/sett
Ferro e.v. Ferro e.v. Ferro osFerro os
Basale2 mesi4 Mesi
Basale2 mesi4 Mesi
**
* *
Fe os= 200-300 mg/die Fe ev= 200 mg/settTot. pz 52
Ospitalizzazione dopo ESRD Qualità di vita
Difetti emostatici
Rallentamento declino FG Risposta immune
Prevenzione IVS e ischemiaPrevenzione IVS e ischemia Funzioni sessuali
Mortalità dopo ESRDMortalità dopo ESRD Funzioni cognitive
Morbidità nel lungo e breve
termine Capacità lavorative
EFFETTI POTENZIALIEFFETTI POTENZIALIEFFETTI DIMOSTRATIEFFETTI DIMOSTRATI
EFFETTI FAVOREVOLI DEL TRATTAMENTO DELL’ANEMIA NELL’IRC
EPO
Incremento numeroglobuli rossi
Effetti
antiapoptotici
Protezione controstress ossidativo
Decremento danno tubulare
Decremento fibrosi interstiziale
IPOSSIA
Rossert et al, J Am Soc Nephrol 2003
ANEMIA NELL’INSUFFICIENZARENALE CRONICA
• Segno clinico pressoché costante
• Inizio spesso precoce
• Contribuisce a morbidità e mortalità
• Correzione può migliorare funzionalità cardiaca e renale e la qualità di vita
CONCLUSIONI