Anno 2002: battesimo del DOMP

Carlo Buffa

Torino - ASL 3

10 – 11 - 2005

Settembre 1988 Parlamento Europeo e Consiglio dell’Unione

Europea istituiscono una rete di sorveglianza epidemiologica e di controllo delle malattie trasmissibili

nella Comunità

Febbraio 2001La legislazione italiana equipara la Malattia di

Creutzfeldt-Jakob e le sindromi ad essa correlate alle malattie infettive e diffusive che comportano l’adozione di misure di sanità pubblica

Marzo 2001 La legislazione italiana, considerata l’epidemia di

encefalopatia spongiforme del bovino (BSE) in atto nel Regno Unito dalla prima metà degli anni 80, stabilisce la necessità di monitorare l’incidenza della malattia di Creutzfeldt-Jakob e delle sindromi ad essa correlate

D E C R E T A La variante della Malattia di Creutzfeldt-Jakob, la

Malattia di Creutzfeldt-Jakob e le sindromi ad esse correlate devono essere segnalate sia al sospetto che nei casi accertati.

dicembre 2001 Ministero della Sanità

i dati vengano raccolti in un’unica base di dati del Ministero della salute e dell’Istituto superiore di sanità

siano sottoposti ad esame neuroistopatologico tutti i pazienti deceduti con sospetto clinico di variante di Creutzfeldt-Jakob

Segnalazione immediata mediante apposita scheda a:

ISS• ASL in cui è stato avanzato il sospetto diagnostico • Assessorato alla Sanità della Regione

SCHEDA PER LA SORVEGLIANZA EPIDEMIOLOGICA DELLA MALATTIA DI CJ (I pagina)

Iniziali del paziente. Sesso medico segnalatore indirizzo dell’ospedale: numero cartella clinica data di nascita del paziente firma del medico segnalatore

__________ data di esordio della malattiasintomo di esordio disturbi psichiatrici nelle prime fasi della malattia decadimento intellettivo o demenza mioclono altri movimenti involontari segni piramidali segni extrapiramidali segni cerebellari segni visivi mutismo acinetico parestesie disestesie dolorose

EEG caratteristico * SI . NO . NON ESEGUITO Esame liquorale (proteina 14-3-3) SI . NO . EEG SI. NO. NON ESEGUITO (complessi trifasici periodici punta

onda, 1-2 c/s. Questo tracciato compare nella maggior parte dei pazienti con malattia di Creutzfeldt-Jakob. Può essere assente nelle fasi iniziali o terminali della malattia. Qualora l'EEG non fosse tipico, si consigliano ripetute e prolungate registrazioni)

Altri esami strumentali effettuati TC CEREBRALE SI ! NO . RMN CEREBRALE SI ! NO . Fattori di rischio** (** esempi: registrazioni EEG con elettrodi corticali, interventi

neurochirurgici, terapia con ormone della crescita di tipo estrattivo, impianto di dura madre, trapianto di cornea)

1. Diagnosi possibile (demenza + 1 sintomo, EEG no) 2. Diagnosi probabile

le regioni individuano le strutture che, nel rispetto dei requisiti indicati dalle linee guida e norme di sicurezza (25 settembre 1996), effettueranno gli esami neuroistopatologici e trasmettono l’elenco di tali strutture al Dipartimento della Prevenzione del Ministero della salute

Inizio attività Amedeo di Savoia

Adeguamento sala settoriaRiconoscimento regionale della sala settoria

Dr. Testi Prof. Di Perri

Diagnostica di laboratorio (in vita)Dr. Marietti

individuazione del Centro per la diagnosi e l’osservazione delle Malattie da prioni dell’Ospedale Amedeo di Savoia di Torino quale struttura di riferimento per i pazienti affetti da malattia di Creutzfeldt Jakob e s. correlate

Provvedimento della Direzione Generale della ASL 3 (22-4-02): promozione del progetto “centro di diagnosi e osservazione delle malattie da prioni”

UO interessate UO di Anatomia Patologica nelle persone (dr. Taraglio, Capo T. sig.ra Dolce) UO di laboratorio nelle persone (dr. Natale, dr. Marietti) UO di neurologia (dr. Buffa, dr. Imperiale)

Analisi delle necessità per l’allestimento di un laboratorio adeguato1. materiali che presentano più di altri carattere di potenziale contagiosità

liquor (prelievo, analisi, conservazione) tessuto cerebrale (prelievo, trattamento, centrifugazione, fissaggio, ecc).

In questa fase è necessario trattare il materiale con apparecchiatura dedicata o monouso e in ambiente protetto e isolato.

Una volta fissato, il materiale non presenta più contagiosità e può essere trattato, esaminato e conservato come un qualunque materiale istologico.

2. Un locale deve essere individuato

DOMP

DiagnosiOsservazioneMalattiePrioniche

DiagnosiOsservazioneMalattiePrioniche

Diagnostica in vitaEEG

Es. liquoraleProteina 14-3-3proteina TAU e P-TAU

Polimorfismo del codone 129Analisi del gene della PRNP

Biopsia mucosa olfattoria

Diagnostica post mortemWB su encefalo congelatoEs. istologico su fissato in formalinaEs. immunoistochimico su fissato in formalina

DiagnosiOsservazioneMalattiePrioniche

Malattie prioniche umane: incidenza annuale complessiva per milione

Australia Austria Canada Francia Germania Svizzera UK Italia PiemonteVal DAosta

1993 1.13 0.77 - 0.95 0.44 1.42 0.79 0.63 -

1994 0.67 1.28 0.07 1.02 0.88 1.42 1.01 0.70 -

1995 1.16 1.28 0.10 1.28 1.06 1.27 0.73 0.62 -

1996 1.47 1.41 0.24 1.52 0.98 1.42 0.86 1.04 -

1997 1.30 0.90 0.50 1.57 1.30 1.42 1.20 1.09 -

1998 1.44 1.01 0.66 1.73 1.48 1.27 1.22 1.23 -

1999 1.43 1.03 0.92 1.78 1.27 1.13 1.18 1.51 2.27

2.272000 1.62 1.03 1.04 1.67 1.29 1.56 0.89 1.48

2001 0.85 1.24 0.45 1.79 1.32 2.63 0.98 1.51 -

2002 0.60 1.44 0.13 0.56 0.12 - 0.48 0.98 2.17

2003 - - - - - - - - 1.42

media 1.13 1.15 0.67 1.39 1.09 1.50 0.94 1.08 2.03

Rilevazione e segnalazione dei nuovi casi Data base regionale dei pazienti Osservazione e cura dei pazienti Raccolta delle indagini cliniche Formulazione dell’epidemiologia in Piemonte e Valle D’Aosta

DiagnosiOsservazioneMalattiePrioniche

Incertezze nell’usare il termine prioniche

La patologia è dovuta solo a una proteina?

La teoria di Prusiner regge, ma non tutto è chiaro:

senza PrPc, la PrPres non provoca infezione e spongiosi la PrPres sintetizzata in vitro non induce malattia casi con evidenza di malattia e di infettività, senza PrPres

casi di FFI e di GSS senza PrPres e non trasmissibili

Gli ultimi 2 eventi possono derivare da una campionatura non sufficientemente estesa del tessuto cerebrale.

Altre funzioni del DOMP

Tentativi di terapia sintomatica o eziologicaRapporti con le famiglie (Onlus ?)Rapporti con le autorità competentiRapporti con altri Enti (ISS - SSEPI – Regione - ASL -

autorità giudiziaria – ecc.)Informazione (creazione di un sito internet ?)FormazioneRicerca

NUOVE FRONTIERE

Ricerca nella diagnostica e nella prevenzione Ricerca clinica Ricerca di base Ricerca di terapie

Ricerca nel campo della genetica di popolazioni

α-elica ß – sheet (30-40 %)

Aggregati stabili di amiloide e formazione di fibrille nel tessuto nervoso

Malattie da prioni Alzheimer ? Parkinson ? Demenza fronto-temporale ?

Conformazione β - sheet

Ricerca in campo diagnostico

Individuazione dei prioni fuori del tessuto nervoso

PMCA: protein misfolding cyclic amplification

Castilla J, Saa P, Soto C. Detection of prions in blood.Nat Med. 2005 Sep;11(9):982-5. 2005 Aug 28.

Ricerca clinica

Individuazione di patologie prioniche non ancora riconosciute come tali

Soprattutto fra le GSS

D.D. con ictus – demenza FT – malattie psichiatriche - atassie atipiche - ecc.

Ricerca di base

Malattie prioniche come modello patogenetico per altre malattie neurodegenerative di grande impatto sociale

Alzheimer – Parkinson – ecc.

(nuovamente impiego della PMCA)

Ricerca di farmaci

Farmaci sintomatici (es. antiepilettici)

Farmaci di base (Quinacrina – Clorpromazina - altre molecole cicliche)

Ricerca di genetica delle popolazioni (fuori delle competenze del DOMP)

L’esempio del Kuru, con azzeramento nella popolazione di polimorfismo di tipo MM al codone 129, ha fatto ipotizzare che il polimorfismo si sia modellato in tempi preistorici sulla base di abitudini alimentari, di pratiche cannibaliche e di conseguenti epidemie e selezione attraverso gravi malattie neurologiche degenerative.

I prioni sono stati e sono causa di tragiche malattie: cinquanta anni fa’ hanno decimato la popolazione di Papua ci sono stati più di 250 morti da infezioni iatrogene ancora non è esclusa un’epidemia post-BSE in Europa

Eppure si tratta di un fenomeno affascinante: che va molto al di là delle malattie in questione e che può

essere la strada maestra per capire il meccanismo di interferenza fra le diverse proteine e la patogenesi delle malattie neurodegenerative

Per ora, diverse questioni basilari sui prioni restano oscure.

Aguzzi A, Polymenidou M. “ Mammalian prion biology: one century of evolving concepts”. Cell. 2004 Jan 23; 116 (2): 313 - 27