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Assorbimento delle sostanze tossicheper via inalatoria e cutanea
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
per via inalatoria e cutanea
Le vie di assorbimento
Via oraleroute
Viarespiratoria
Cute
AREOSOLGASVAPORI
Particellesolide, gocce
liquide didimensioni tali
da costituireuna
sospensionestabile
Polveri
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
InalantiVAPORI Polveri
FumiNebbie
Deposizione di aerosol:
Per impatto inerziale: particelle >4 µmle particelle sospese tendono a proseguire nellaLoro traiettoria quando il flusso dell’aria cambiaDirezione (predomina nel naso, nella trachea
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
https://www.webmd.com/lung/how-we-breathe
Direzione (predomina nel naso, nella tracheae nei bronchi maggiori) impattando sulle pareti
Per sedimentazione: particelle 2-6 µmSi depositano nei bronchi, è legata alla gravitàE alla velocità della particellaDirezione (predomina nel naso, nella tracheae nei bronchi maggiori) impattando sulle pareti(da Maestrelli, Trattato di Medicina del Lavoro Piccin)
Results of thesimulation withcomputational fluiddynamics (CFD) ofparticle behavior atdifferent sizes (1pm,5μm, and 50μm), which are dragged byflows of 6, 24, and95l/min. The red areas
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
95l/min. The red areasindicate a high densityof trapped particles. Itcan be observed that,as the size of theparticle and flowincrease, moreparticles tend tobecome trapped inmore central regionsof the airway due to
impaction.
Tena et al. 2012
Deposizione di aerosol:
Diffusione browniana: particelle <0.5 µmIntercettano le pareti bronchiali e gli alveoli.Sono particelle spostate dalla collisione conMolecole di gas
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
https://www.webmd.com/lung/how-we-breathe
Molecole di gas
Per precipitazione elettrostatica: particelle <4 µmSe hanno carica elettrostatica
Per intercettazione: le fibre possono allinearsiCon il flusso dell’aria e arrivare in profondità
(da Maestrelli, Trattato di Medicina del Lavoro Piccin)
>10 µm
Prime vie aeree5-10 µm
<5 µm frazione respirabile, arrivanoal polmone
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
0,15-0,5 µm sono riespirateRestano nel polmone intorno al 29%
<0,15 µm sono trattenute di più
Nanoparticelle (<0,001 µm) potrebbero traslocare allacircolazione sistemica ma i dati sono non chiari
I gas e i vapori possono diffonderenel lining fluid delle vie aeree e quindiessere assorbiti. Vengono tuttavia ancheriespirati.
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
La diffusione e assorbimento dipende dal coefficientedi ripartizione lining fluid/aria Più un gas è solubile in acqua, più sarà assorbito nel lining
fluid delle prime vie aeree (esempio ammoniaca)
Solubilità intermedia, arriverà anche nel parenchima
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
Solubilità intermedia, arriverà anche nel parenchimapolmonare (ad es. Cloro)
Se un gas è meno solubile in acqua penetrerà più in profondità(ad es. ossidi di azoto)
Da Maestrelli, Trattato di Medicina del Lavoro, Piccin
Fattori in causa
Tipo di sostanza
Concentrazione nell’aria inalata
Ventilazione del lavoratore (attività fisica)
Superfice di scambio
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
Superfice di scambio (130 m2 Weibel, 2009, meglio 1 mq/kg di peso, Lefant, 2000)
ESPOSIZIONE AI TOSSICI INDUSTRIALI
CONTATTO CUTANEOINGESTIONEINALAZIONE
ESPOSIZIONE AI TOSSICI INDUSTRIALI
CONTATTO CUTANEOINGESTIONEINALAZIONE
Contatto diretto
Indiretto con superfici contaminate
Per immersionePer deposizione
ESPOSIZIONE CUTANEA AI TOSSICI INDUSTRIALI
• IRRITAZIONE USTIONI CHIMICHE• IRRITAZIONE USTIONI CHIMICHE
• REAZIONI ALLERGICHE
• CANCRO DELLA PELLE
ASSORBIMENTO NEL CIRCOLO SISTEMICO
ESPOSIZIONE CUTANEA AI TOSSICI INDUSTRIALI
• IRRITAZIONE USTIONI CHIMICHE• IRRITAZIONE USTIONI CHIMICHE
• REAZIONI ALLERGICHE
• CANCRO DELLA PELLE
ASSORBIMENTO NEL CIRCOLO SISTEMICO
ASSORBIMENTO PERCUTANEOPassaggio di sostanze chimiche dalla superficie cutanea
alla circolazione sistemica
Strato corneo
derma
ipoderma
40% proteine
20% lipidi
40% acqua
LO STRATO CORNEO
MICHAELS 1975
Penetrazione intracellulare
intercellulare
tramite annessi
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Strato corneo – barriera verso l’esterno
Epidermide – reazioni immunologiche
Gli irritantialterano lo strato
corneo Le sostanzeallergizzantipenetrano einducono la
reazioneallergica
APC
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
Derma – vasi sanguigni
C
Alcuni tossicipossono
penetrare lacute
Larese Trieste 2013
Alterata barriera cutanea
Maggior rischioMaggior rischiodi dermatite
Maggior rischiodi assorbimento
di tossiciChou et al, 2005, Korinth 2006
Francesca Larese Filon, Ambulatorio di AllergologiaUnità Clinico Operativa di Medicina del Lavoro – Università di Trieste
Larese Trieste 2013
Numerose sono le intossicazioni anche mortaliper esposizione cutanea a pesticidi
organofosforici (Grandjean 1990, Maroni 2006…)
Necessità di FORMAZIONE e di adeguati mezzidi protezione (tute, guanti, ecc.)
Effetti ematologici dopo contatto cutaneoripetuto con etilenglicolemonometiletere
(Larese 1992)
Alcuni glicoleteri, molto usati nelle verniciall’acqua, sono poco volatili ma hanno un veloce
assorbimento a livello cutaneo
Epatiti acute e croniche dopo esposizionecutanea a dimetilformamide (Fiorito 1997)
Nell’industria della finta pelle con esposizioneambientale vicino al TLV ed elevati valori di
monitoraggio biologico di MMF
Am J Ind Med. 1997 Sep;32(3):255-60.Liver function alterations in synthetic leather workers exposed todimethylformamide.Fiorito A1, Larese F, Molinari S, Zanin T.
FACTORS INVOLVEDFACTORS INVOLVED
• Skin factors (2 m2)– Contaminated area
– Time of contamination
– Cleaning procedures
– Annexes
– ProtectiveequipmentCleaning procedures
– Stratum corneumturnover
– Skin conditions(atopic skin, barrierconditions)
equipment
– gloves
FACTORS INVOLVEDFACTORS INVOLVED
Larese Filon F, et al. Int J Hyg Environ Health. 2016 Aug;219(6):536-44.
Brouwer DH, et al. Int J Hyg Environ Health. 2016 Aug;219(6):503-12.
Skin absorption pathways
Crosera M, Larese F. 2012(Scheuplein 1965, 1967, Lademann 2009)
Penetration: NPs inside the skinPermeation: throught the skin
LA PERCEZIONE DEL RISCHIO DI ASSORBIMENTOCUTANEO È SPESSO BASSA
scarsa conoscenza dellaproblematica
• sottostima del problema• errato utilizzo dei DPI• abitudini di pulizia inadeguate
E inoltre il miglioramento delle condizioniambientali ha limitato il rischio per via inalatoria
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ASSORBIMENTO CUTANEO:I problemi
-La sostanza con cui si entra in contatto, le
proprietùà fisico chimiche, il PM, l’idro e la liposolubilità
-Il veicolo-La superfice contaminata
-La caratteristica della cute integrità
-Il tempo di contatto-Il tempo di contatto-Le procedure di decontaminazione
-La temperatura e l’umidità-La sudorazione
flusso mg/cm2/ora
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PORZIONE CORPOREA AREA (cm2)CORPO INTERO 18000
TESTA E COLLO 1620§ testa 1260
§ nuca 320
§ collo 360
§ retro del collo 90
TORSO 6480§ schiena 2520
§ torace 2520
§ lati 1440
ARTI SUPERIORI 3240§ braccio (gomito-spalla) 1440
§ avambraccia (gomito-polso) 1080
§ mani 720
§ palmi 360
§ lato posteriore delle braccia 360
lato posteriore delle avambraccia 270
ARTI INFERIORI 6480§ cosce 3240
§ gambe (ginocchio-anca) 2160
§ piedi 1080
§ pianta dei piedi 540
§ lato posteriore delle cosce 810
§ lato posteriore delle gambe 540
PERINEO 180
La legge di Fick
Flusso = dQ/dt = DK ΔC/e KpC
dQ/dt = quantità di sostanza assorbita (mg/cm2-h)
D = diffusibilità nello strato corneo (cm2/h)
K = rapporto tra strato corneo e coefficiente di partizione delveicoloveicolo
ΔC = gradiente di concentrazione (mg/cm3)
e = spessore della cute (mm)
Kp = coefficiente di permeabilità (cm/h)
C = concentrazione della sostanza chimica applicata(mg/cm3)
SOSTANZA CHIMICA Assorbimento (mg/cm2-h)
anilina 0,2-0,7
benzene 0,24-0,4
2-butossietanolo 0,05-0,68
2-(2-butossietossi) etanolo 0,035
disolfuro di carbonio 9,7
dimetilformamide 9,4
etilbenzene 22-23
2-etossietanolo 0,796
2-(2-etiossietossi)etanolo 0,125
metanolo 11,5
2-metossietanolo 2,82
2-(2-metossietossi)etanolo 0,206
metilbutilchetone 0,25-0,48
nitrobenzene 2
stirene 9-15
toluene 14-23
xilene 4,5-9,6
m-xilene 0,12-0,15
La quantità assorbita
1500 cm2 superfice mani e avambracci
Flusso DMF 9,4 mg/cm2/ora
9,4 mg x 1500 = 14.100 mg/ora
Fattori in causa
Tipo di sostanza Notazione skin ACGIH (sostanza per cui l’esposizione cutanea
contribuisce in maniera significativa all’esposizione globale)
Ma anche altre sostanze depositate sulla cute possonopermearla
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permearla
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Rapporto skin/inhalation dose
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Larese Trieste 2013
Propone il superamento della skin notation utilizzando un software
Fattori considerati
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Uppercut tool approach
Stima del Dermal hazard ratio (DHR) per moltesostanze chimiche
DHR è il rapporto tra la dose potenzialmenteassorbita attraverso la cute e la dose accettabile (adesempio la dose ricevuta per 8 h di esposizione
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esempio la dose ricevuta per 8 h di esposizioneall’OEL (occupational exposure limits)
Uppercut tool approach
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Uppercut tool approach
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Uppercut tool approach
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Upercut tool approach
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Upercut tool approach
http://www.expostats.ca/site/app-local/Upercut/
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Note pratiche
Sono a > rischio di assorbimento cutaneo le sostanzeche: Evaporano poco
Lipofile/idrofile (seguono vie di penetrazione diverse)
Tutte le sostanze che contaminano la cute posso poi essere
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Tutte le sostanze che contaminano la cute posso poi essereassorbite
Le sostanze possono passare attraverso i guanti
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Assorbimento delle sostanze tossicheper via inalatoria e cutanea
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per via inalatoria e cutanea
Fattori che influenzano l’assorbimento cutaneo dei tossiciCaratteristiche anatomiche e fisiologiche della cute esposta
Il ruolo dei veicoli nell’aumento dell’assorbimento cutaneoè stato molto studiato in ambito farmacologico e sia isolventi che i prodotti cosmetici applicati a livello della cuteinterferiscono con l’assorbimento dei tossici in manieraindipendente.
agiscono alterando il mantelloidrolipidico cutaneo e favorendoquindi la riduzione dellabarriera protettiva
possono svolgere azioneveicolante per il passaggiopercutaneo.
Fattori che influenzano l’assorbimento cutaneo dei tossiciCaratteristiche anatomiche e fisiologiche della cute esposta
la presenza di patologie cutanee come l’eczema atopicoinfantile: una storia positiva in anamnesi e non solo lapresenza di lesioni cutanee in atto determina una cute conminor effetto barriera e questo aumenta l’assorbimento deitossici.
Barriera cutanea alterata emaggior assorbimento deitossici
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Fattori che influenzano l’assorbimento cutaneo dei tossiciCaratteristiche anatomiche e fisiologiche della cute esposta
prodotti che possono avere un assorbimento più rilevanteattraverso la cute danneggiata utilizzando vari meccanismi.
• a) i solventi poco assorbibili e quelli che estraggono i lipidi dello stratocorneo possono causare un danno cutaneo. Alcuni solventi possonoaumentare il loro assorbimento dopo aver dannegiato la cute12.
• b) i detergenti possono aumentare la permeabilità della cute• b) i detergenti possono aumentare la permeabilità della cuteaumentando la ripartizione del tossico nello strato corneo, alterando lastruttura lipidica dello strato corneo e determinando la distruzione deilipidi in esso contenuto. Il sodio lauril solfato, ad esempio, aumental’assorbimento per le sostanze idrolifile ed è meno efficace per lelipofile6-13-15.
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Fattori che influenzano l’assorbimento cutaneo dei tossiciCaratteristiche anatomiche e fisiologiche della cute esposta
c) L’idratazione eccessiva altera la struttura dello strato corneo: i lavoriumidi aumentano l’assorbimento delle sostanze applicate a livellocutaneo. Anche la disidratazione della cute aumenta le fissurazioni e ilrischio di assorbimento dei tossici15.
d) L’occlusione della cute che si ottiene portando guanti aumenta lapenetrazione. Questo sistema viene utilizzato in campo dermatologicopenetrazione. Questo sistema viene utilizzato in campo dermatologicoper aumentare l’assorbimento dei farmaci topici.
e) le patologie cutanee determinano generalmente un aumento diassorbimento dei tossici: nel caso dell’eczema atopico la barrieracutanea è meno efficente, nel caso delle dermatiti l’edema e l’iperemiadeterminano un’aumentata capacità di diffusione e raggiungimento nelcircolo sistemico di una sostanza applicata attraverso la cute.
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Aspetti legati alle caratteristiche fisico chimiche dellasostanza
La solubilità in acqua e nei solventi tende ad aumentarel’assorbimento che può seguire la via idrofila o la vialipofila.
Nello studio di tali fattori particolare importanza è statadata al coefficente di ripartizione ottanolo/acqua (P) chedata al coefficente di ripartizione ottanolo/acqua (P) chedescrive la ripartizione della sostanza fra l’ottanolo el’acqua in cui log P=0 significa che la sostanza sidistribuisce in maniera uguale fra sostanza idrofile (-log P)e sostanze lipofile (+log P). I composti con un log P sopra3.5 sono relativamente lenti nel passare le barriere mentreal di sotto di logP= -0.5 alcuni composti possono passarevelocemente anche utilizzando sistemi attivi5.
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Aspetti legati alle caratteristiche fisico chimichedella sostanza
Il peso molecolare della sostanza è indirettamenteproporzionale alla diffusione: quanto più una molecola ègrande tanto minore sarà la sua diffusione attraverso lacute.
La volatilità invece diminuisce l’assorbimento cutaneo in La volatilità invece diminuisce l’assorbimento cutaneo inquanto la sostanza scompare rapidamente dalla cute e nonè più disponibile al passaggio.
Vi sono inoltre alcune sostanze che possono legarsi alleproteine cutanee e quindi il loro passaggio risulta limitato.Un esempio è quello del cromo
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Aspetti legati alle caratteristiche fisico chimichedella sostanza
Il metabolismo cutaneo, massimo a livello dell’epidermide,può interferire con la penetrazione dei tossici: ad esempiol’insetticida aldicarb viene parzialmente metabolizzato alivello cutaneo mentre
l’etil parathion viene ossidato a livello cutaneo ad etill’etil parathion viene ossidato a livello cutaneo ad etilparaxon, un letale inibitore dell’acetilcolinesterasi.
• Il parathion, inoltre, viene rapidamente assorbito a livellocutaneo: in questo caso la cute non svolge alcun effettobarriera5
Caratteristiche anatomiche e fisiologiche della cuteesposta
Lo spessore dello strato corneo è la barriera fondamentalealla penetrazione delle sostanze attraverso la cute. Nellecondizioni in cui questo spessore è aumentato lapenetrazione è molto modesta (pianta dei piedi e palmodelle mani). Dove invece lo strato corneo è sottile lapenetrazione avviene in maniera più rapida ed efficacepenetrazione avviene in maniera più rapida ed efficace(cute dell’addome e dei genitali). In condizioni patologicheche causano ipercheratosi, come la psoriasi ad esempio,l’assorbimento dei tossici è diminuito. Ma se sono presentifissurazioni queste possono favorire il passaggio.
Caratteristiche anatomiche e fisiologiche della cute esposta
L’idratazione dell’epidermide e l’efficacia del mantelloidrolipidico cutaneo sono importanti fattori che possono farvariare significativamente l’assorbimento.
Una cute disidratata e fissurata aumenta l’assorbimento deitossici mentre l’integrità del mantello idrolipidico cutaneo ètossici mentre l’integrità del mantello idrolipidico cutaneo èuna buona barriera per le sostanza idrofile. Quelle lipofile,invece, possono penetrare con maggiore efficacia. In taleambito alcuni test in vitro hanno dimostrato che l’uso dicreme idratanti e di creme barriera può aumentarel’assorbimento di alcuni tossici7
Tipo di esposizione
superfice esposta (tabella n.3)
tempo di esposizione
temperatura
umidità ambientale
attività fisica del lavoratore
Concentrazione e solubilità nel veicolo: Concentrazione e solubilità nel veicolo:
la presenza di un veicolo (ad esempio una crema idratante) puo’aumentare l’assorbimento a meno che nel veicolo stesso non sianopresenti agenti che chelano la sostanza stessa. In questo ambito il nostro gruppo ha dimostrato che un detergente che contiene un
chelante può essere utilizzato per la prevenzione dell’assorbimento di PbO attraversola cute 14. Effetto protettivo rispetto all’utilizzo di un detergente tradizionale che inveceaumenta l’assorbimento di PbO.
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