Le amiloidosi

Simone BaldovinoCentro Universitario di Immunopatologia e

Documentazione su Malattie Rare (CMID) –ASL TO 2

Caso clinico 1� Ex muratore di 66 anni, diabetico ed iperteso

� M di Dupuytren mano sx.

� ETG addome: angiomi cavernosi splenici, steatosi epatica con modesta epatomegalia

� Multipli ricoveri (Marzo e Novembre 2003, febbraio 2004) per melena con riscontro di ulcere gastroduodenali multiple con stenosi bulbare; ipergastrinemia 405.4 (v.n. 25-111) ed HP + eradicato in seguito a terapia.

� Marzo 2003: allungamento PT (PT ratio: 1.76) e PTT (PTT ratio: 1.69) → deficit fX (17%)

Caso clinico 1� Maggio 2004: ricovero c/o Chirurgia d’Urgenza Osp.

G. Bosco per emoperitoneo da rottura spontanea di milza. Il paziente è stato sottoposto ad intervento di splenectomia e a biopsia epatica a cielo aperto.

� Gli esami istologici ed immunoistochimici eseguiti hanno rilevato la presenza di amiloidosi splenica ed epatica massive permanganato resistenti con intensa reazione per le catene k

� Una successiva biopsia osteomidollare ha mostrato 14% di plasmacellule esprimenti catene k.

Syllabus

� Cosa sono le amiloidosi

� Classificazione

� Il sospetto clinico

� Gli algoritmi diagnostici

� La terapia

Amiloide� Depositi extracellulari (o

intracellulari) di fibrille proteiche

� Foglietto β� Tipici aspetti ultrastrutturali e

pattern di rifrangenza Rx� Rosso Congo +,

birifrangenza giallo-verde alla luce polarizzata.

� Codeposita con glicoproteine (componente P) e GAG, ApoE

Syllabus

� Cosa sono le amiloidosi

� Classificazione

� Il sospetto clinico

� Gli algoritmi diagnostici

� La terapia

Classificazione delle amiloidosi

� Proteine di origine diversa possono formare depositi amiloidi

Caratteristiche comuni alle proteine amiloidogeniche

Le patologie conformazionali

Carrel RW, Lancet 1997

Fibrille aggregate Esempi

Emoglobina Anemia falciforme

Proteine prioniche

Serpine Deficit a1 antitripsina, deficit antitrombina, deficit C1 estera

Ripetizione di glutammine Corea di Huntington

B amiloide M di Alzheimer, s. di Down

Amiloidosi sistemiche

Classificazione delle amiloidosi

� Amiloidosi sistemiche

� AL

� AA (secondarie e familiari)

� Familiari

� Amiloidosi localizzate

Classificazione delle amiloidosi

Westermark, Amyloid 2007 179-183

Classificazione delle amiloidosi

Westermark, Amyloid 2007 179-183

Syllabus

� Cosa sono le amiloidosi

� Classificazione

� Il sospetto clinico

� Gli algoritmi diagnostici

� La terapia

Gli organi coinvolti

� Variano a seconda della forma

� Cuore

� SN (SNP, SNA, SNC)

� Rene

� GE

� ilza e fegato

� Tessuti molli

� Polmoni

� Vasi

Dember LM, Kidney International 2005

Forma Classificazione Organi coinvolti

Amiloidosi AL ALRene, cuore, fegato, tratto GE, milza, SN, tessuti molli, tiroid e, surreni

Amiloidosi AA AA Rene, fegato, tratto CE, milza, SNA, tiroide

Amiloidosi famigliariATTR, AApoAI, AApoAIIAFibA, ALys, AGel, ACysVariavile a seconda delle proteine coinvolte e dell e specifiche

Amiloidosi correlata alla dialisi A2 Tessuti periarticolari, osso

Autopsy specimen of a heart with extensive amyloid infiltration

Falk RH, Circulation 2005

Coinvolgimento cardiaco

Coinvolgimento cardiaco

� ECG

� Ecocardio

� Nt-proBNP

� RMN

� Scintigrafia (SAP, 99mTc-DPD)

Coinvolgimento cardiaco

� ECG

� Ecocardio

� Nt-proBNP

� RMN

� Scintigrafia (SAP, 99mTc-DPD)

Coinvolgimento cardiaco

� ECG

� Ecocardio

� Nt-proBNP

� RMN

� Scintigrafia (SAP, 99mTc-DPD)

Coinvolgimento cardiaco

� ECG

� Ecocardio

� Nt-proBNP

� RMN

� Scintigrafia (SAP, 99mTc-DPD)

Coinvolgimento SN

� SNC � angiopatia (ACys)

� SNP � Neuropatia spt nelle forme AL e da TTR

� SNA � spt nelle forme AL e da TTR

Coinvolgimento renale

� AL, AA, forme familiari: coinvolgimento glomerulare �proteinuriche

� Forme tubulari (es. Apo A1) �insufficienza renale

Apparato GE

� Deposito amiloide a livello sottomucoso

� Deposito a livello del SNA

� Diarrea (spesso importante) alternata a stipsi

Apparato GE

� Deposito amiloide a livello sottomucoso

� Deposito a livello del SNA

� Diarrea (spesso importante) alternata a stipsi

Milza e fegato

� Epatosplenomegalia

� Aspetto ecografico similsteatosico

� Rottura spontante di milza

Coinvolgimento dei tessuti molli

� Macroglossia

� Tessuto periorbitale

� Linfonodi

� Tendini e legamenti > tunnel carpale

� Grasso periombelicale e sottomucosa rettale

Silverstein SR, Dermatol Online J 2005

Coinvolgimento dei tessuti molli

� Macroglossia

� Tessuto periorbitale

� Linfonodi

� Tendini e legamenti

Silverstein SR, Dermatol Online J 2005

Deposito periorbitale

Silverstein SR, Dermatol Online J 2005

Coinvolgimento dei vasi

� Aumento rischio TV e TA

� TV: 11%− Fattori rischio: età,

pregresse DVT

� Aumento rischio emorragico (15-41%)

� PT e PTT prolungati per deficit fX

� Porpora

� Emorragie interne

� Angiopatia amiloide

� Fragilità vasale

� Ridotta vasocostrizione

Porpora periorbitale

Silverstein SR, Dermatol Online J 2005

Lesione emorragica da trauma di minima entità

Silverstein SR, Dermatol Online J 2005

Merlini G, Blood 2006

Manifestazioni cliniche

Syllabus

� Cosa sono le amiloidosi

� Classificazione

� Il sospetto clinico

� Gli algoritmi diagnostici

� La terapia

Quando sospettare un'amiloidosi

Syllabus

� Cosa sono le amiloidosi

� Classificazione

� Il sospetto clinico

� Gli algoritmi diagnostici

� La terapia

Dember LM, Kidney International 2005

La terapia delle amiloidi sistemicheTarget del trattamento Approccio terapeutico Usi

Produzione della proteina precursoreChemioterapia AL

Antiinfiammatori, Anti TNF AA

Trapianto di fegato TTR

Trapianto di rene Beta 2

Emofiltrazione o adsorbimente Beta 2

Inibizione della formazione di fibrilleGAG mimetici In studio: AA

Stabilizzatori della TTR

Riassorbimento dei depositi amiloidoGAG mimetici In studio: AA

IDOX In studio: AL

Approccio terapeutico alle forme AL

www.amiloidosi.it

Approccio terapeutico alle forme AL� Come valutare il rischio?

� Basso rischio

� età ≤60 anni,

� NT-proBNP ≤332 ng/L

� cTnI <0.1 ng/mL o cTnT <0.035 ng/mL,

� velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >50 mL/min × 1.73 m2,

� fosfatasi alcalina ≤4 volte il limite massimo dell’intervallo di riferimento,

� ALT ≤4 volte il limite massimo dell’intervallo di riferimento.

Approccio terapeutico alle forme AL� Come valutare la risposta?

� Risposta ematologica

� Remissione completa − Tutti i criteri devono essere soddisfatti.

− assenza di componenti monoclonali all’immunofissazione di siero ed urine,

− normale rapporto κ/λ delle catene leggere libere circolanti,

− infiltrato plasmacellulare midollare <5%