Che cosa è una leucemia?• Malattia neoplastica derivante dalla trasformazione di una cellula staminale che perde la sua capacità maturativa e privilegia gli aspetti proliferativi.

• La proliferazione è il risultato di una sequenza di alterazioni genetiche che determinano una iperespressione di oncogeni e una diminuzione dell’attività di geni oncosoppressori

• Le alterazioni geniche spesso risultano da importanti alterazioni cromosomiche evidenziabili con esame del cariotipo

Leucemie acute:blocco maturativo+ proliferazio-ne Incontrolla-ta

Leucemie croniche:proliferazione incontrollata senzablocco maturativo

ridotta produzionecellule del sanguemature; presenzadi blasti

Aumentataproduzionecellule del sanguemature +/- funzionali

LEUCEMIA ACUTA

MALATTIA NEOPLASTICA DEL SISTEMA EMOPOIETICO NELLA QUALE UN EVENTO TRASFORMANTE COLPISCE UNA CELLULA STAMINALE O UN PROGENITORE IN CUI VIENE PRIVILEGIATA L’ATTIVITA’ DI AUTOMANTENIMENTO RISPETTO A QUELLA MATURATIVA

NE CONSEGUE L’ACCUMULO A LIVELLO DEL MIDOLLO E DEL SANGUE PERIFERICO DI CELLULE PIU’ O MENO IMMATURE DEFINITE BLASTI

TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA

• ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE

• ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DELLA APOPTOSI

• ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DEI PROCESSI MATURATIVI

LEUCEMIE ACUTE FISIOPATOLOGIA

1) INSUFFICIENTE E DIFETTIVA PRODUZIONE DI

LEUCOCITI (infezioni); ERITROCITI (anemie) E

PIASTRINE (emorragie);

2) INFILTRAZIONE DI TESSUTI E ORGANI NON

EMOPOIETICI DA PARTE DELLE CELLULE BLASTICHE

(organomegalia; danno funzionale)

3) LIBERAZIONE DI CITOCHINE (febbre, algie, calo

ponderale, sudorazioni);

LEUCEMIE ACUTE CLINICA

IL QUADRO CLINICO E’ FONDAMENTALMENTE SECONDARIO ALL’INSUFFICIENZA MIDOLLARE E SI STABILISCE RAPIDAMENTE: DA 2-3 SETTIMANE A 2-3 MESI. - INSUFFICIENTE PRODUZIONE ERITROCITI: astenia, cardiopalmo, dispnea;

- INFUFFICIENTE PRODUZIONE PIASTRINE: porpora, ecchimosi, epistassi, gengivorragie, disturbi del visus, ipermenorrea, metroraggie; piu rare: macroematuria, emorragie tratto GI, SNC;

- INSUFFICIENTE PRODUZIONE LEUCOCITI: infezioni

LEUCEMIE ACUTECLINICA

AI SINTOMI E SEGNI DI INSUFFICIENZA MIDOLLARE SI ASSOCIANO SINOMI GENERALI, SECONDARI ALL’ESPANSIONE DELLA MASSA LEUCEMICA E ALLA LIBERAZIONE DI CITOCHINE:

- artromialgie;- sudorazioni;- calo ponderale;- astenia;- sindrome febbrile (non sempre secondaria ad infezioni);

LEUCEMIE ACUTE ESAME OBIETTIVO

• SEGNI RELATIVI ALL’ANEMIA E ALLE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE;

•EPATOMEGALIA, SPLENOMEGALIA, LINFOADENO-MEGALIE E INTERESSAMENTO CUTANEO.

•SEGNI I INTERESSAMENTO DEL SNC E DEI NERVI CRANICI.

LEUCEMIE ACUTEDIAGNOSI

1) SANGUE PERIFERICO;

2) ASPIRATO MIDOLLARE (in rari casi completato con BIOPSIA OSSEA);

3) IMMUNOFENOTIPO;

4) CARIOTIPO;

5) BIOLOGIA MOLECOLARE;

Leucemia Acuta Mieloide(LAM)

Leucemia Acuta Linfoblastica (LAL)

ANOMALIE CITOGENETICHE E CLASSIFICAZIONE DELLE LA

• ESAME DEL CARIOTIPO DIRETTAMENTE O DOPO COLTURA CON O SENZA AGENTI SINCRONIZZANTI

• EVIDENZIABILI CLONI PRINCIPALI E SUBCLONI CHE POSSONO CONTENERE ANOMALIE AGGIUNTIVE

• TALVOLTA ANOMALIE NON EVIDENZIABILI CON CARIOTIPO

• L’ALTERAZIONE GENOMICA CHE RISULTA DA UN RIARRANGIAMENTO CITOGENETICO PUO’ ESSERE IDENTIFICATA ATTRAVERSO UNA ANALISI DIRETTA DEL DNA O DELL’RNA MEDIANTE PCR

• L’ANALISI MOLECOLARE E’ INOLTRE UTILE AL MONITORAGGIO DELLA MALATTIA MINIMA RESISDUA

ANOMALIE CITOGENETICHE E CLASSIFICAZIONE DELLE LA

GENETICA MOLECOLARE DELLA LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE

CIRCA IL 60% DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI

“DE NOVO” (NON SECONDARIE) HANNO UNA

ALTERAZIONE CROMOSOMICA NUMERICA O

STRUTTURALE “NON RANDOM”, IDENTIFICABILE

CON LE METODICHE DI ANALISI CITOGENETICA

E’ utilizzata routinariamente per:• confermare la diagnosi morfologica ed immunofenotipica• identificare fattori prognostici• valutare la malattia minima residua

La ricerca di alterazioni citogenetiche e molecolari nella gestione clinica delle neoplasie ematologiche:

LEUCEMIE ACUTE

REMISSIONE:

• CELLULE BLASTICHE MIDOLLARI<5%;

• NORMALIZZAZIONE DEL QUADRO EMA- TOLOGICO PERIFERICO;

• ASSENZA DI LOCALIZZAZIONI EXTRAMI- DOLLARI

LEUCEMIE ACUTE TERAPIA

1) INDUZIONE: SOMMINISTRAZIONE DI AGENTI CITOTOSSICI AL FINE DI ERADICARE IL CLONE BLASTICO. I FARMACI PRINCIPALI SONO: CITOSINA ARABINOSIDE, ANTRACICLINE E SIMILI (adriamicina, doxorubicina, idarubicina, mitoxantrone);

2) CONSOLIDAMENTO: PER CERCARE DI AVVICINARE LA “REMISSIONE” ALLA “GUARIGIONE” VENGONO SOMMINISTRATI ALTRI 1-2 CICLI DI POLICHEMIOTERAPIA;

LEUCEMIE ACUTETERAPIA

TERAPIA INIZIALE:POLICHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE (ARA-C, ANTRA-CICLINE)

ALTRI FARMACI: MITOXANTRONE, VP-16, 6-TIOGUANINA, CICLOFOSFA-MIDE

15-20% RESISTENTI5-15% DECESSI IN INDUZIONE65-75% REMISSIONE

LEUCEMIA ACUTE

OPZIONI TERAPEUTICHE SUCCESSIVEAI CICLI DI INDUZIONE E

CONSOLIDAMENTO

CONCETTO DI ALTO RISCHIO

Fattori prognostici negativi

• Eta’ avanzata• Cariotipo sfavorevole• Espressione multidrug resistance• Precedente mielopatia clonale• Elevato numero di WBC alla

diagnosi• Piastrinopenia severa• Elevata LDH• Ipoalbuminemia• Necessità di ventilazione meccanica• Iperespressione Bcl-2• Mutazioni del gene del

retinoblastoma

• Espressione del CD34• Espressione aberrante di CD56• Elevati valori di selelctina L• Bassa espressione di Fms• Mutazioni di Flt-3

LEUCEMIE ACUTE TERAPIA DI SUPPORTO

INFEZIONI: • ISOLAMENTO; • RIDUZIONE CARICA BATTERICA E MICOTICA TUBO DIGERENTE;• TRATTAMENTO ANTIBATTERICO ED ANTIMICOTICO AREE PERIORIFIZIALI E CAVO ORALE;• TERAPIA ANTIBIOTICA ED ANTIMICOTICA GUIDATA DAL LABORATORIO IN CASO DI SDR. FEBBRILE;• FATTORI DI CRESCITA;

LEUCEMIE ACUTE TERAPIA DI SUPPORTO

ANEMIA: TRASFUSIONE DI UNITA’ DI GLOBULI ROSSI CONCENTRATI. Hb >9g/dl

PIASTRINOPENIA: TRASFUSIONE DI PIASTRINE. PLT>20.000/mmc (generalmente 2-3 aferesi settimana)

CID: supporto piastrinico giornaliero; acido tranexamico;

• Infezioni

• Supporto trasfusionale

• Emorragie

• Mucosite

• Gestione CVC

• Adeguata nutrizione

• Bilancio idrico

PROBLEMATICHE DEL PAZIENTE CON LEUCEMIA ACUTA

Complicanze infettive: cause

• Granulocitopenia

• Tossicità mucosale con perdita

della barriera GI

• CVC

Complicanze infettive: procedure da attuare

• Profilassi antibatterica e antimicotica sistemica

• Profilassi antibatterica e antimicotica topica (colluttori)

• Indagini microbiologiche (tampone cavo orale-nasale, ricerca

batteri e miceti nelle feci, nelle urine)

• Limitare e selezionare le visite ai malati

• Isolamento

• Igiene del malato e del personale (NB mani)

• Gestione CVC

• Emocolture/urinocolture

• Diagnostica radiologica (Rx standard/TAC)

• Impiego del fattore di crescita (G-CSF)

Complicanze emorragiche: cause

• piastrinopenia

• possibile CID

• infezioni/febbre

Complicanze emorragiche: procedure terapeutiche

• valutazione clinica del paziente (cute, mucose, urine, feci …)

• supporto trasfusionale con piastrine

• supporto trasfusionale con plasma

• acido tranexamico

• no farmaci antiaggreganti e/o anticoagulanti

MUCOSITE

CHEMIOTERAPIA

RADIOTERAPIA

VIRUS ERPETICI

DOLORE

INFEZIONI

INADEGUATA ALIMENTAZIONE ORALE

CVC

TIPOLOGIA CVC

FUNZIONI

COMPLICANZE DA POSIZIONAMENTO

COMPLICANZE TARDIVE

GESTIONE

NUTRIZIONE

MONITORAGGIO PESO

IDRATAZIONE

ORALE

PARENTERALE

Monitoraggio bilancio idrico:

• quantità di liquidi infusi (farmaci, idratazione, trasfusione,

NPT, …)

• quantità di liquidi assunti p.o. dal paziente

• urine delle 24 h

• diarrea (?)

• febbre (?)

• peso x 2-3 al dì

• stato di idratazione della cute e delle mucose

• presenza di edemi