Claudio Borghi - sigg.it · Riassunto della riduzione del rischio di ictus nello studio LIFE...

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I sartani sono tutti uguali?I sartani sono tutti uguali?

Claudio BorghiClaudio BorghiDipartimento di Medicina Interna, dellDipartimento di Medicina Interna, dell’’InvecchiamentoInvecchiamento

e delle Malattie Nefrologichee delle Malattie NefrologicheUniversitUniversitàà degli Studi di Bolognadegli Studi di Bologna

Changes in prevalence and control of Hypertension in the United States (1988-2004)

Chobanian A et al, 2003Cutler JA et al, 2008

Hypertension Prevalences in 6 European Countries, Canada and USA, Men and Women Combined, by Age Group

Wolf-Maier K et al. JAMA 2003;289:2363-2369

Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913.

Systolic Blood Pressure Diastolic Blood Pressure

50-59 years

60-69 years70-79 years

80-89 years

Age at risk:

40-49 years

256128

643216

80 90 100 11070

50-59 years

60-69 years

70-79 years

80-89 yearsAge at risk:

40-49 years

256128

643216

120 140 160 180

Usual Systolic BP (mm Hg)

50-59 years

60-69 years

70-79 years

80-89 years

Usual Diastolic BP (mm Hg)

50-59 years60-69 years

70-79 years

80-89 yearsAge at risk: Age at risk:

256128

643216

120 140 160 180

256128

643216

70 80 90 110100

Stroke

CHD and Stroke Mortality vs. Usual BP by Age

Modulazione farmacologica del RAAS

Angiotensinogeno

Vie Non-ACE(chimasi)

• Vasocostrizione• Proliferazione cellulare• Ritenzione di Na/H2O• Attivazione Simpatica• Aldosterone

renina Angiotensina I

Angiotensina II

Tosse,Angioedema

Benefici?↑ Bradichinina

FrammentiInattivi

• Vasodilatazione• Inibizione della

Proliferazione• Chinine

ACE Sartano

Law, M R et al. BMJ 2009

Relative risk estimates of coronary heart disease events and stroke in 46 drug comparison trials comparing each of the five classes of blood

pressure lowering drug with any other class of drug

I sartani sono tutti uguali?

Limiti ad un approccio comparativo tra sartani

Limitata disponibilità di dati vs. placebo

Variabilità delle dosi impiegate negli studi

Differenze nelle popolazioni in studio

Scarsità (≈ assenza!) di studi di confronto

Efficacia antipertensiva dose-risposta di ValsartanDati da 9 studi controllati

-6.6-11.2

-14.3-15.0

-23.2-21.7

-11.1 -11.5

-14.5-16.1

-15.0-16.6

Placebo(N=879)

Val 80(N=506)

Val 160(N=881)

Val 320(N=647)

Val/HCT160/12.5(N=261)

Val/HCT160/25(N=94)

Val/HCT320/12.5(N=168)

Val/HCT320/25(N=167)

Weir-MR et al., J Clin Hypertens, 2007

Rapporto valle/picco di diversi sartaniRapporto valle/picco di diversi sartani

FarmacoFarmaco Rapporto Rapporto valle/piccovalle/picco

LosartanLosartan 0,70,7

ValsartanValsartan 0,690,69

IrbesartanIrbesartan 0,60,6--0,70,7

CandesartanCandesartan 0,80,8

TelmisartanTelmisartan 11

EprosartanEprosartan 0,670,67

Olmesartan Olmesartan 0,80,8--11

Elementi di differenziazione tra sartani

Struttura chimica

Profilo farmacologico generale

Proprietà additive (metaboliti attivi)

Effetti metabolici

Aspetti “traslazionali” in clinica

EPROSARTAN

Struttura chimica dei sartani

Variazioni dei livelli sierici di acido urico Variazioni dei livelli sierici di acido urico dopo 6 settimane di trattamento con losartan e valsartandopo 6 settimane di trattamento con losartan e valsartan

--0,80,8

--0,60,6

--0,40,4

--0,20,2

0,20,2

0,40,4LosartanLosartan

ValsartanValsartan

p<0.001p<0.001

Monterroso VH et al, Adv in Ther 2000Monterroso VH et al, Adv in Ther 2000

Uric acid handling

Normal + Losartan

from Sica DA et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475-482.

Hyperuricemia predicts CV Events: studies in the Hypertensive Population

Analisi multivariata dellAnalisi multivariata dell’’influenza dellinfluenza dell’’acido urico sul tasso di eventi acido urico sul tasso di eventi cardiovascolari nellcardiovascolari nell’’intera popolazione del intera popolazione del ““Brisighella Heart StudyBrisighella Heart Study””

Borghi C & Alderman M, 2009Borghi C & Alderman M, 2009

Quartili di acido urico nel siero (mg/dl)Quartili di acido urico nel siero (mg/dl)

2,12,1 2,02,0

3,73,7

5,75,7

<4<4 44--4.94.9 4,94,9--5,95,9 >5,9>5,9

N. 2935 N. 2935 Malattia Malattia coronaricacoronarica

Malattia cardiovascolare + Malattia cardiovascolare +

Candesartan cilexetil Eprosartan Irbesartan

Losartan potassium

Valsartan Telmisartan Olmesartan

Active metabolite

Yes (candesartan) No No

Yes (EXP 3171)

No No yes

Bioavailability 34-56% 13-15% 60-80% 33% 25% 30-60% 15-18%

% protein binding

99.55 98.0% 90.0%97.7% (EXP:

99.8%)95.0% >98% 95%

Major route of elimination

Renal Renal Biliary Biliary Biliary Biliary Biliary

Half life (h) 9-12 5-7 11-15 2 (EXP: 6-9 ) 9 24 12

Tmax 2-5 1-3 1.3-31-1.5

(EXP: 3-6)2-4 0.5-1 2-2.5

Vd (l) 9 13 53-9328-47 (EXP:

10-12)17 500 10

Effect on food No ↑Cmax/AUC No ↓Cmax ↓Cmax/AUC Min No

Pharmacological characteristics of ARBs

Modificazioni della pressione media delle 24 ore (ABPM) in pazienti ipertesi trattati con diversi dosaggi di losartan

*, ** p < 0.05, 0.01*, ** p < 0.05, 0.01

Weber MA et al, Arch Intern Med 1995

n.121n.121

Candesartan cilexetil Eprosartan Irbesartan

Losartan potassium

Valsartan Telmisartan Olmesartan

Active metabolite

Yes (candesartan) No No

Yes (EXP 3174)

No No yes

Bioavailability 34-56% 13-15% 60-80% 33% 25% 30-60% 15-18%

% protein binding

99.55 98.0% 90.0%97.7% (EXP:

99.8%)95.0% >98% 95%

Major route of elimination

Renal Renal Biliary Biliary Biliary Biliary Biliary

Half life (h) 9-12 5-7 11-15 2 (EXP: 6-9 ) 9 24 12

Tmax 2-5 1-3 1.3-31-1.5

(EXP: 3-6)2-4 0.5-1 2-2.5

Vd (l) 9 13 53-9328-47 (EXP:

10-12)17 500 10

Effect on food No ↑Cmax/AUC No ↓Cmax ↓Cmax/AUC Min No

Pharmacological characteristics of ARBs

Attivazione del sistema Akt/eNOS con EXP3179, Attivazione del sistema Akt/eNOS con EXP3179, EXP3174, e losartan nella cellula endotelialeEXP3174, e losartan nella cellula endoteliale

* p < 0.05 vs EXP3174 * p < 0.05 vs EXP3174

Watanabe T et Al., Circulation 2005; 112: 1798Watanabe T et Al., Circulation 2005; 112: 1798--18051805

Effetto emodinamico-vascolareEffetto anti-aterogeno

Effetto metabolico ( ins-resistenza)Effetto strutturale a livello cardiaco

Sistema e-NOS/Akt e prevenzione CV

Riduzione della MVS dal basale e terapia nello studio LIFE

--1818

--1616

--1414

--1212

--1010

Prodotto CornellProdotto Cornell SokolowSokolow--LyonLyon

LosartanLosartan

AtenololoAtenololo

p < 0.0001p < 0.0001

DahlDahlööf B et al Lancet 2002; 359: 995f B et al Lancet 2002; 359: 995--10031003

10.2 %10.2 %9.0 %9.0 %

15.3 %15.3 %

4.4 %4.4 %

p < 0.0001p < 0.0001

Fagard RH et al, Hypertension 2009

Pairwise comparison of each class of drugs compared with other classes on regression of LVH

Fortuno, A. et al. Hypertension 2009;54:744-750

Effects of different antihypertensive treatments on (A) phagocytic NADPH oxidase-dependent O2- production and (B) plasma levels of

MMP-9 in hypertensive patients

Riassunto della riduzione del rischio di ictusRiassunto della riduzione del rischio di ictusnello studio LIFEnello studio LIFE

Popolazione totale 1

Sottogruppo con ISH 2

Sottogruppo con Diabete

Mellito 3

Sottogruppo con FA 4

Sottogrupposenza

malattie vascolari 5

NNT 59 28 51 11 54

Riduzione percentualedel rischio di ictus

25% 40% 21% 49% 34%

Valore p 0.001 0.020 0.204 0.018 <0.001

1. Dahl1. Dahlööf B et al. Lancet 2002;359:995f B et al. Lancet 2002;359:995--1003. 2. Kjeldsen SE et al. JAMA 2002;288:14911003. 2. Kjeldsen SE et al. JAMA 2002;288:1491--1498. 3. 1498. 3. Lindholm LH et al. Lancet 2002;359:1004Lindholm LH et al. Lancet 2002;359:1004--1010. 4. Dahl1010. 4. Dahlööf B et al. Presented at the European f B et al. Presented at the European

Society of Cardiology Congress; Berlin, Germany; August 31Society of Cardiology Congress; Berlin, Germany; August 31––September 4, 2002. Poster 2163. 5. September 4, 2002. Poster 2163. 5. Devereux RB et al. American Heart Association Scientific SessionDevereux RB et al. American Heart Association Scientific Sessions; Chicago, IL, USA; November s; Chicago, IL, USA; November

1717––20, 2002. Oral presentation.20, 2002. Oral presentation.

GFRProteinuriaAldosterone releaseGlomerular sclerosis

Angiotensin II

LV hypertrophyFibrosisRemodelingApoptosis

Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.

Months

240 12 36 48

Placebo

Losartan

Risk reduction=16%P=0.02

*doubling of serum creatinine, end stage renal disease, death

0 12 24 36 48Months

32% Risk reductionP=0.005

Placebo* (n)

Losartan* (n)762 685 616 375 53

751 701 637 388 74

Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.

Schupp M et al, Circulation 2004

Effetto di diversi sartani sull’attività PPAR-γin cellule PC12W

Kappert, K. et al. Hypertension 2009;54:738-743

PPAR{gamma} target gene expression in primary monocytes ex vivo

Study-Disease Drug Control RR

VALUE-HBP Valsartan Amlodipina -21%

LIFE-HBP Losartan Atenololo -25%

TRANSCEND-High risk CV Telmisartan Placebo -9% (NS)

NAVIGATOR-IGT/IGF Valsartan Placebo -14%

SCOPE-HBP Candesartan Placebo (±) -22%

CHARM-CHF Candesartan Placebo -27%

JIKEY HEART-High CV risk Valsartan All -30%

KYOTO HEART-HBP Valsartan All -35%

ARB’s and new onset of diabetes in clinical trials

TRANSCEND

ONTARGETPRoFESS

ACCESSElevato rischio CVS

DETAILCALM

DIRECTIDNT

IRMA IIRENAALMARVAL I

MARVAL II

DiabeteInsufficienza

renale

OPTIMAALVALIANTPost-IMA

SCOPETROPHY

CHOICELIFEVALUE

KYOTO-HEARTJIKEI

Ipertensione

CHARMI-PRESERVEELITE-IIHEAAL

Val-HeFTScompenso

TelmisartanCandesartanIrbesartanLosartanValsartanPopolazione

NAVIGATORVAL-MARC

Olmesartan

ROADMAP

Sartani: grandi trials

Sartani: indicazioni registrate

O = solo in caso di impossibilità di utilizzo di un ACE inibitore (indicazione approvata solo in Italia)

Nefropatia

diabetica

Post-IMA

Scompenso cardiaco

XXXIpertensione

TelmisartanCandesartanIrbesartanLosartanValsartanIndicazione Olmesartan

Ictus X

Elevato rischio CV X

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