Demenze e malattie

neurogenetiche:

cause rare di una patologia

comune

Maria Teresa Dotti

Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neurochirurgiche

e del Comportamento

Università di Siena

• Malattia neurogenetica

• Sottostimata

• Trattabile

• Analogie con la malattia di Alzheimer

• Modello

Malattia di Niemann-Pick tipo C

(NPC)

Malattia di Niemann-Pick tipo C

(NPC)

• Malattia lisosomiale neurodegenerativa da accumulo di lipidi in molti organi incluso cervello

NPC1

• Ereditarieta’ 95% 18q11

autosomico

recessiva NPC2

5% 14q24.3

• Incidenza

1:120.000 nati

NPC1 NPC2

Funzione

Proteina di membrana

1252 aminoacidi Proteina idrosolubile lisosomiale

132 aminoacidi

non ancora

chiarita

ENTRAMBE SAREBBERO IMPLICATE

NELL’EFFLUSSO DEL COLESTEROLO DAL

COMPARTO LISOSOMA/ENDOSOMA TARDIVO

PATTERN METABOLICO

DEL COLESTEROLO

1.SINTESI ENDOGENA ,“de novo”

• 2. SORGENTE ESOGENA TRAMITE

RECETTORE PER LDL

• ENTRA NEI LISOSOMI/ENDOSOMI

TARDIVI

• INSIEME ALLE LDL VENGONO

IDROLIZZATI DALLE LIPASI ACIDE

• COLESTEROLO LIBERO O NON

ESTERIFICATO VIENTE TRASPORTATO

VERSO LE MEMBRANE CELLULARI ED IL

RETICOLO ENDOPLASMICO (ER)

• ER FUNZIONA COME “SENSORE” PER

REGOLARE SINTESI E UPTAKE DEL

COLESTEROLO

IL COLESTEROLO RESTA SEQUESTRATO NEL COMPARTO L/LE NON VIENE “SENTITO” DAI METABOLIZZATORI DELLA MOLECOLA

INAPPROPRIATA AUMENTATA

SINTESI ENDOGENA ESPRESSIONE

DI COLESTEROLO RECETTORE LDL

ACCUMULO DI

COLESTEROLO SFINGOMIELINA

GANGLIOSIDI (GM2 E GM3)

Pattern metabolico/NPC

In brain, more specifically in neurons

the dominant lipid accumulation is

of GM2 and GM3 gangliosides

GM2: A normale

B e C accumulo

Colesterolo

Filipin: D normale

E accumulo

F: accumuloGM3

Cervello umano

• ESTREMEMENTE ETEROGENEA, NEURO-VISCERALE

• ETA’ D’ ESORDIO: PERINATALE /ETA’ ADULTA (VII DECADE)

• SOPRAVVIVENZA: DA POCHI GIORNI SINO A 60 ANNI

• NELLA MAGGIORANZA DEI CASI MORTE TRA 10 E 25 ANNI DI ETA’

NPC/Caratteristiche cliniche

PATOLOGIA NEUROVISCERALE

FEGATO MILZA POLMONE

(epatomegalia) (splenomegalia) (secrezioni

bronchiali

tosse)

1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA

REGOLARE FOLLOW-UP NEUROPEDIATRA

2) EPATOSPLENOMEGALIA DAI PRIMI GIORNI DI VITA

DOPO 8-9 MESI DI ETA’ REGRESSIONE MOTORIA E GRAVE IPOTONO (la maggior parte dei bambini non impara a camminare)

INFANTILE PRECOCE (2 mesi-2 anni)

AD 1-2 ANNI DI VITA PERDITA ABILITA’ MOTORIE E

MENTALI SEGUITA DA COMPARSA DI GRAVE SPASTICITA’

NON VI SONO GENERALMENTE NE’ UNA PARALISI DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO, NE’ CRISI COMIZIALI

LA MAGGIOR PARTE DEI BAMBINI MUORE ENTRO I 5

ANNI DI ETA’

1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA O

SPLENOMEGALIA REGOLARE FOLLOW-UP NEUROPEDIATRA

2) EPATOSPLENOMEGALIA COSTANTEMENTE PRESENTE ACCOMPAGNATA DA UNA COMPROMISSIONE DEL LINGUAGGIO E DELLA DEAMBULAZIONE

• CADUTE FREQUENTI ED INCOORDINAZIONE MOTORIA SECONDARIE ALL’ATASSIA

INFANTILE TARDIVA (2-6 anni)

IPOACUSIA, CATAPLESSIA ED EPILESSIA (a volte farmacoresistente e causa di morte) EVOLUZIONE CON DISFAGIA (PEG), DISARTRIA, SPASTICITA’

E DEMENZA FREQUENTE PARALISI DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO

MORTE FREQUENTEMENTE TRA 7 E 12 ANNI DI ETA’

1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA O SPLENOMEGALIA REGOLARE FOLLOW-UP

2) FORMA PIU’ COMUNE DI NPC:

• MODERATA EPATOSPLENOMEGALIA (SPESSO PRESENTE SIN DAL PERIODO NEONATALE O COMUNQUE INFANTILE) ASSENTE SOLO NEL 10% DEI CASI

• DIFFICOLTA’ NELL’APPRENDIMENTO SCOLASTICO, NELLA SCRITTURA E NELL’ATTENZIONE (SPESSO DIAGNOSI ERRATA); CATAPLESSIA INDOTTA DAL RISO; ATASSIA CON FREQUENTI CADUTE , DISARTRIA, DISFAGIA E DISTONIA; PARALISI DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO

GIOVANILE (6-15 anni, forma classica)

PROGRESSIVO DECADIMENTO COGNITIVO ED EPILESSIA NEL 50% DEI CASI, RAPPRESENTANO L’EVOLUZIONE DELLA MALATTIA NELL’ULTIMO STADIO, IL PAZIENTE NON RIESCE PIU’ A PARLARE, GRAVISSIMA SPASTICITA’ E GRAVI PROBLEMI DI DEGLUTIZIONE (PEG) DECESSO ENTRO I 30 ANNI DI VITA

M 16 y

Referred at age 11 for psychomotor regression and poor school

Performance, beginning at age 6 years.

Neurological examination : dysarthria, ataxic gait, vertical gaze

Paresis

Abdominal ultrasound scan: hepatosplenomegaly

MRI: signal hyperintensity of periventricular WM

moderate brain and cerebellar atrophy

Positive Filipin staining

NPC1 gene: c.C1421T and c.2972delAG

clinical condition deteriorated, with cognitive loss, seizures, dysphagia,

recurrent respiratory difficulties, persistent cough, bronchial

hypersecretion and fever despite frequent antibiotic therapy

The respiratory condition improved after lavage

• FORMA PIU’ SPESSO DESCRITTA NEGLI ULTIMI ANNI E SOTTOSTIMATA

• 1) SISTEMICA

RARISSIMA (3 paz. 53-63 ANNI) FORMA NON NEUROPATICA

(ISOLATA SPLENOMEGALIA)

• 2) NEUROLOGICA

ESORDIO SECONDA, TERZA DECADE

ORGANOMEGALIA VARIABILE

Spesso nella storia clinica turbe aspecifiche dell’apprendimento e comportamento nell’infanzia, ipoacusia, difficoltà scendere le scale

NPC forma dell’ADULTO

(>15 anni)

NPC adulto/visceromegalia

• Splenomegalia frequente (40%~), epatomegalia rara (10% ~)

• Generalmente asintomatica, non evolutiva non riconoscibile

clinicamente (ecoaddome nei casi sospetti: splenomegalia >90%)

• Se presente, la malattia sistemica precede sempre i segni neurologici

• Profili evolutivi indipendenti meccanismi fisiopatologici

verosimilmente distinti

• Frequente presentazione dell’adolescente/adulto (38%)

• Rari tardivamente

• Disturbi psichici spesso isolati per anni

• Generalmente di tipo psicotico (Schizophrenia-like psychosis)

• Spesso difficile distinzione dalla schizofrenia, con allucinazioni uditive, disorganizzazione e del pensiero e del comportamento …

• Ricerca segni psicosi organica (allucinazioni visive, deficit cognitivo resistenza al trattamento, segni neurologici), spesso non rilevati o attribuiti all’azione di farmaci

• Altri sintomi psichiatrici: depressione, disturbo bipolare, DOC, isolamento, aggressività

NPC adulto/disturbi psichiatrici

PARALISI VERTICALITà DELLO SGUARDO (> 80%)

ATASSIA CEREBELLARE (76% ~)

DISORDINI DEL MOVIMENTO (60% ~)

DISARTRIA (>60%) anartria

DECADIMENTO COGNITIVO (>60%)

DISFAGIA (40% ~) stadi avanzati PEG

EPILESSIA, IPOACUSIA rare

SINDROME PIRAMIDALE all’esame neurologico

NPC adulto/disturbi neurologici

PARALISI DI VERTICALITA’

DELLO SGUARDO

• Caratteristica del NPC (72-81%), forse sottostimata

• Esordio spesso tardo infantile con alterazione movimenti saccadici (SEM)

• SEM verticali, prima verso il basso, poi l’alto, coinvolti per primi, poi SEM orizzontali (progressiva neurodegenerazione del brainstem) progressione verso la paralisi sopranucleare completa dello sguardo

NPC adulto/disturbi cognitivi

• Sintomo d’esordio: 14% < 25 anni, 36% >25 anni

• Dall’inizio prevalgono deficits frontali alterazioni funzioni esecutive,

turbe comportamento, disinibizione, disinteresse progressivo, apatia

• Alcuni afasia, aprassia, turbe mnesiche (quadro AD-like)

• Con la progressione della malattia, declino cognitivo generalizzato

franca demenza con prevalente sindrome disesecutiva e deficit

memoria

NPC adulto/neuroimaging

• Aspecifico: atrofia cerebellare e corticale diffuse,

assottigliamento CC, alterazioni SB periventricolare

• Utili nel follow up tecniche di neuroimaging quantitative e

spettroscopiche

• 68 y-old woman presented with a 15 year history of depression and fluctuating mood, treated several times in psychiatric departments. At the age of 54 she was unable to work further. In the past 4 years she had developed a fluctuating, progressive dementia with reduced impulse, affective instability, dysphagia, dystonic hands and dyskinesia.

• Blepharospasm, vertical gaze palsy and choreiform oral buccal movements

• Molecular genetic analysis: mutations of the NPC1 gene

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006

• M 33 a: 25 a DOC, nessuna

risposta terapia

• 28a, decadimento cognitivo, discinesie facciali e turbe equilibrio

• RM atrofia cerebrale e cerebellare, iperintensità SB periventricolare.

• EN: Paresi verticalità dello sguardo, disartria, distonie, andatura atasso-spastica. QI 61

• Mielobiopsia: cell schiumose

• Mutazioni NPC1, eterozigote composto P1007A e I1061T.

DD NPC adulto

• L’ampio spettro clinico può mimare varie altre malattie

neurodegenerative e psichiatriche

• Atassie recessive, malattia di Wilson, schizofrenia,

demenze fronto-temporali, malattia di Huntington, malattia

di Alzheimer, paralisi sopranucleare progressiva (PSP),

Parkinson, Creutzfeldt-Jakob, encefalopatia di Wernicke…

Corticali •Psichiatrici

•Demenza

•Epilessia

Manifestazioni cliniche nel NPC

Profonde

(Nn base, tronco, cervelletto)

•Atassia

•Disturbi movimento

•Paralisi verticalità sguardo

•Disartria/disfagia

•Cataplessia

•ipoacusia

Viscerali •Epatomegalia

•Splenomegalia

•Colestasi precoce

Correlazioni clinico-patologiche

• Studi post-mortem, modelli animali, neuroimmagini

• Pattern di neurodegenerazione spaziale e temporale sintomi clinici

• Paralisi sguardo prevalentemente verticale: lesioni precoci tronco (> degenerazione RIMLF saccadi verticali, minore PPRP saccadi orizzontali)

• Atassia: vulnerabilità selettiva cell Purkinje

• Distonia: nn della base

• Turbe cognitive (memoria, apprendimento): atrofia ippocampo

Raccomandazione

• General physicians should be aware that neurological disease onset in NP-C is insidious, often starting with subtle findings ranging from clumsiness and poor school performance to psychological disturbances

• Patients presenting with any atypical psychiatric disorder or any progressive neurological syndrome including ataxia, early onset dementia or dystonia in addition to isolated splenomegaly and/or SEM abnormalities should be referred for possible NP-C

• Age at onset of neurological manifestations has

a major influence on disease progression and

prognosis

• In general, patients with neurological onset

early in life deteriorate faster and die sooner

• CLINICA

• IMMUNOCHIMICA

• GENETICA

Neurology 2012

• Emocromo e screening pattern coagulazione (alterato nelle forme con grave epatopatia e colestasi)

• Profilo lipidico (usualmente basso il colesterolo-HDL), transaminasi

• Chitotriosidasi plasmatica (spesso )

• Dosaggio ossisteroli

• Mielobiopsia (presenza di istiociti“blu mare”)

• Biopsia di cute (valutazione al microscopio elettronico)

• TEST PIU’ SPECIFICO E SENSIBILE

• FIBROBLASTI IN COLTURA CON AGGIUNTA NEL MEZZO DI LDL

• COLORANTE FLUORESCENTE CHE SI LEGA IN MANIERA SPECIFICA A COLESTEROLO NON ESTERIFICATO

• POSITIVO: PRESENZA DI VESCICOLE FORTEMENTE FLUORESCENTI PERINUCLEARI

• FORMA “CLASSICA” (80-85%) E FORMA “VARIANTE” (15%)

• Puo’ essere completamente negativo negli eterozigoti

a) Forma “classica” b) Forma “variante” c) controllo

IMMNUCHIMICA: TEST CON FILIPIN (fibroblasti)

1) Se la mielobiopsia mostra la presenza di cellule di accumulo

(istiociti blu mare)

2) Se e’ stata effettuata una biopsia epatica che mostra una colestasi

3) Se e’ stato rilevato un livello elevato di

chitotriosidasi

4) Se sono state escluse la M. di Gaucher ed il

NPB

5) Se vi sono sufficienti segni clinici per

sospettare una malattia di NPC

BIOPSIA DI CUTE (MICROSCOPIA ELETTRONICA E COLTURA FIBROBLASTI)

TEST CON FILIPIN

Altamente Moderatamente Di difficile Chiaramente

positivo positivo interpretazione negativo

(85%) (15%)

“classica” probabile Rivalutazione

“variante” clinica

Se fortemente Diagnosi

sospetto esclusa

cinetica di formazione

Diagnosi esteri del colesterolo NPC1

certa NPC indotta da LDL p1007A e

codone 992

Sequenziamento geni NPC1 ed NPC2

SINTOMATICA

Epilessia farmaci anticomiziali

Cataplessia clorimipramina

protriptilina

modafinil

Distonia anticolinergici-tossina botulinica

Tremore anticolinergici

Spasticita’ fisioterapia

Insonnia melatonina

Patologia polmonare antibiotici periodicamente somministrati a

scopo profilattico per “ab ingestis”

fisioterapia respiratoria

cerotto scopolamina o amitriptilina se vi e’

importante scialorrea

Disease-specific therapy

• Miglustat: substrate reduction therapy

• Miglustat (Zavesca®, Actelion Pharmaceuticals Ltd) is a small iminosugar molecule that inhibits the enzyme, glucosylceramide synthase, which catalyzes the first step in glycosphingolipid (GSL) synthesis

• Miglustat is able to cross the blood–brain barrier, reduces GSL accumulation and cellular pathology in the brain, improves Purkinje cells survaival, delays onset of neurological symptoms, and prolongs survival during pre-clinical studies

• Miglustat was approved for the treatment of progressive neurological manifestations in pediatric and adult patients with NP-C in the EU in 2009

• Clinical trails Stabilization of key neurological manifestations

OGNI 6 MESI ESAME CLINICO COMPLETO

SCALA DI DISABILITA’ SPECIFICA PER NPC

OGNI 6-12 MESI REGISTRAZIONE VIDEO (PAROLA-DEAMBULAZIONE-DISMETRIA-SCRITTURA-

DISTONIE)

VALUTAZIONE DELLA COMIZIALITA’ (EEG)

VALUTAZIONE NEUROPSICHIATRICA

VALUTAZIONE DELL’UDITO

POTENZIALI EVOCATI UDITIVI-VISIVI-SOMATOSENSORIALI

VALUTAZIONE NEUROFTALMOLOGICA

EMATOCHIMICI DI ROUTINE

OGNI 12 MESI ECOGRAFIA ADDOME

RMN ENCEFALO O OMNSPETTROSCOPICA

• DIARREA

• FLATULENZE

• PERDITA DI PESO (50% DEI PAZIENTI TRATTATI)

• TREMORE

• LE CURVE DI CRESCITA NON SONO COMUNQUE INFLUENZATE DAL FARMACO E

LA PERDITA DI PESO SI STABILIZZA NEL PROSIEGUO DELLA TERAPIA

• MODESTA RIDUZIONE DEL NUMERO DELLE PIASTRINE

• NON ASSUMERE MIGLUSTAT DURANTE LA GRAVIDANZA E L’ALLATTAMENTO

• SU TOPI AVREBBE MOSTRATO UNA AZIONE NEGATIVA SULLA FERTILITA’

MASCHILE; TESTATO PER 6 SETTIMANE SU UOMINI SANI, NON AVREBBE

MOSTRATO ALCUNA INFLUENZA SULLA SPERMATOGENESI

• FIN QUANDO VI SONO CHIARI BENEFICI CLINICI ED UN PROFILO

ACCETTABILE DI TOLLERABILITA’ DEL FARMACO

• SE NON VI SONO EFFETTI COLLATERALI GASTRO-INTESTINALI

IMPORTANTI (DA TRATTARE CON LOPERAMIDE O DIETA

ALIMENTARE CON POCO LATTOSIO O ALTRI CARBOIDRATI O

RIDURRE TEMPORANEAMENTE LA POSOLOGIA)

Lancet Neurol 2007; 6: 765–72

Miglustat, a small iminosugar, reversibly inhibits

glucosylceramide synthase, which catalyses the first step of

glycosphingolipid synthesis. Miglustat is able to cross the

blood-brain barrier, and is thus a potential therapy for

neurological diseases.

• WRAITH JE et al. Mol Genet Metabol 2009

• WRAITH JE et al. Ther Clin Risk Manag 2009

PIU’ EFFICACE NELLE FORME AD ESORDIO TARDIVO

• INIZIARE IL TRATTAMENTO APPENA COMPAIONO SINTOMI NEUROLOGICI

• NON TRATTARE I PAZIENTI CON SOLO SINTOMI SISTEMICI

• LA TOLLERABILITA’ DEL FARMACO APPARE ESSERE LA STESSA IN BAMBINI, ADOLESCENTI ED ADULTI

Altre terapie

• Ciclodestrina: riduce colesterolo in fegato e milza

• Riduzione anche cerebrale colesterolo, gangliosidi e sfingosina in modelli animali

• Riduzione disfunzione epatica, neurodegenerazione, > sopravvivenza

ASSOCIAZIONE ITALIANA NIEMANN-PICK: http://www.niemannpick.org

Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick type C

disease Love S et al, Brain 118: 119-29, 1995

• Evidenza autoptica di neurofibrilary tangles: ippocampo, corteccia cerebrale, gangli della base, tronco

• Struttura neurofibrilary tangles identica all’AD

• Neurofibrillary tangles are a common feature of NP disease type C and their formation may be a reaction to the abnormal storage material

AD

NPC

Neurofibrillary tangles presenti nella demenza senile di AD e nella forma di demenza giovanile di NPC

La presenza di NFTs e colesterolo libero in entrambe le malattie suggerisce che il colesterolo possa influenzare

la formazione di NFTs

filipin Anti-PHF tau

Mattsson et al Neurology 2011

The close link between cholesterol and AD

has been revealed in an inherited lipid storage

disorder (LSD) of altered cholesterol transport, NPC

Demenza vascolare:

cause monogeniche

• Malattia dei piccoli vasi

• Manifestazioni cliniche solo cerebrali

• Esordio giovane/adulto

• Non correlata fattori di rischio

• Mutazioni dominanti gene Notch3

CADASIL

Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts

and Leucoencephalopathy

20 30 40 50 60

Alterazioni MRI

Emicrania con aura

Eventi Ischemici

Demenza

anni 70

Disordini umore

Disabilità neurologica progressiva (motoria e cognitiva), ridotte aspettative di vita

Morte: 65 M, 71 F, sopravvivenza media: 25 a dopo il 1° evento ischemico

Quadro clinico

esordio: 30-50 anni

da Lancet Neurology 2009

Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and

Leukoencephalopathy

Microangiopatia cerebrale

Autosomica recessiva

Caratteristiche cliniche

• Ictus ricorrenti

• Deterioramento cognitivo

• Alopecia

• Lombalgia

• Disturbi psichiatrici

Neuroimaging

• leucoencefalopatia estesa ai lobi temporali

• infarti sottocorticali

• spondilosi

Hara et al, NEJM 2009; Fukutake, J Stroke Cerebrovasc Dis 2011

CARASIL

Mutazioni gene COL4A1

Caratteristiche cliniche:

• Ictus ischemico o emorragico

• Emicrania

• Crisi epilettiche

• Deterioramento cognitivo

• Emiparesi infantile

• Cataratta, emorragie retiniche

• Ematuria, cisti renali

• Crampi muscolari

Neuroimaging:

• Leucoencefalopatia

• Spazi perivascolari dilatati

• Microbleeds ed emorragie

• Infarti lacunari

• Aneurismi intracerebrali

COL4A1 CADASIL

• Hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke

(HERNS ) Neurology 1997

• Cerebroretinal vasculopathy (CRV) Ophthalmology 1988

• Hereditary vascular retinopathy (HVR) Brain 1998

RVCL (Retinal Vasculopathy with Cerebral

Leukodistrophy)

Mutations in TREX1, which encodes a 3'-5' exonuclease

These truncated proteins lose normal perinuclear localization

Implications for the maintenance of vascular integrity in the degenerative cerebral

microangiopathies leading to stroke and dementias

2007

RVCL (Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodistrophy

Clinica:

• Ictus ischemici

• Emicrania

• Perdita visus

• Fenomeno Raynaud

• Deterioramento cognitivo, depressione

• Epilessia

• Insufficienza renale

Neuroimaging:

• Leucoencefalopatia

• Lesioni sottocorticali fronto-parietali

Anomalie retiniche

• Microaneurismi

• Aree avascolari

• Emorragie

• Tortuosità arterie retiniche

Gene TREX1 (HERNS)

Richards et al, Nat Genetics 2007; Terwindt et al, Brain 1998

MELAS (mitochondrial

encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes)

Associata alla mutazione nel mtDNA 3243 A>G tRNA Leu

(gene) nell’80% dei pazienti

Stroke

Emicrania, epilessia

Decadimento cognitivo

Ipoacusia, bassa statura

Cardiomiopatia ipertrofica

WPW

• cognitive decline in 50%

• cognitive decline in the

neuropsychological evaluation and

atrophic changes in the brain

imaging were quite common

Le madri trasmettono il loro mtDNA e l’eventuale difetto a tutti i figli

(maschi o femmine), ma le sole femmine possono a loro volta trasmetterlo

alle generazioni successive.

Malattie mitocondriali

mtDNA: 37 geni

Alto tasso mutazioni

Malattie mitocondriali/manifestazioni

sistemiche: cardiopatia

• Ipertrofica

• Dilatativa

• Disturbi di conduzione, incluso Wolff-

Parkinson-White (WPW)

Malattie mitocondriali/manifestazioni

sistemiche: ipoacusia

• Spesso sintomo d’esordio

• Neurosensoriale (danno periferico, nervo uditivo o disfunzione cocleare), alte frequenze interessate inizialmente

• Sindromica: presente in molte malattie mitocondriali (Melas, KSS …), esordio generalmente infantile

• Ipoacusia maternally-inherited + diabete (+/- retinopatia),Maternally Inherited Diabetes and Deafness: mtDNA 3243 G

• Non-sindromica: esordio dopo aminoglicosidi (non dose-correlata) o “idiopatico”: varie mutazioni mtDNA associate

• Trattamento: entrambe le forme si giovano di apparecchi amplificatori acustici, impianto cocleare

Citopatia Mitocondriale

Leucodistrofie ereditarie

dell’adulto:

cause rare di demenza

• Esordio 4-5° decade, cambiamento personalità, demenza progressiva, alterazioni marcia

• MRI aspecifica: iperintensità SB prevalentemente fronto-parietale, atrofia

• Familiarità AD (suggerisce un difetto genetico)

• Casi isolati probabili mutazioni de novo

• Diagnosi biopsia cerebrale rigonfiamento neuroassonale (sferoidi) caratteristica neuropatologica

HDLS (leucoencefalopatia ereditaria diffusa con sferoidi assonali)

2 rounded axonal spheroids (arrows)

Polycystic Lipomembranous Osteodysplasia with Sclerosing

Leukoencephalopathy—PLOSL

• Rare AR disorder, characterized by a combination of progressive presenile dementia and

formation of multifocal bone cysts

• Clinical course of NHD four stages: (i) the latent stage with normal early development, (ii) the

osseous stage beginning at the third decade of life, characterized by pathological bone fractures,

(iii) the early neuropsychiatric stage occurring at the fourth decade of life, presenting with a frontal

lobe syndrome (iv) the late neuropsychiatric stage, characterized by profound dementia, and death

usually by age 50

• Mutations DAP12 (TYROBP) or TREM2 genes identical phenotype

• Receptor/adapter signaling complex expressed on osteoclasts, dendritic cells, macrophages, and

microglia

•Adult-onset autosomal dominant

leukodystrophy (ADLD)

•Onset is in the fourth/fifth decade of life

•Early autonomic dysfunction

•Cognitive impairment

•Pyramidal lesions

•Cerebellar dysfunction.

•Duplication of a region on chromosome 5q23.2

including the Lamin B1 gene (LMNB1)

The precise mechanism by which

LMNB1 duplications mediate ADLD is not clear:

1. selective effect of LMNB1 overexpression

on the transcriptional regulation of genes

expressed in myelinogenesis

2.alternatively, a toxic effect of large amounts of lamin B1

protein on specific cell types

VWM: AR leukoencephalopathy

Slowly progressive ataxia and spasticity with additional stress-

provoked (trauma, fever..) episodes of rapid and major deterioration

Caused by mutations in the genes encoding the subunits of

eukaryotic initiation factor 2B

Presentation: neurologic symptoms, psychiatric manifestations or

primary ovarian failure (primary amenorrhoea, early menopause)

Functional and/or cognitive prognosis severe

MRI: T2-weighted hyperintensity, FLAIR: cystic breakdown,

Corpus callosum atrophy, cerebellum involvement

EIF2B5 gene frequent mutations

Cause rare di demenza reversibile

Casi clinici

JNNP 1999

M 35 anni

Da un mese turbe della memoria

disorientamento

• La neurosifilide può presentarsi con un quadro clinico e MRI che

mima una encefalite erpetica o limbica

• È fondamentale considerare questa diagnosi in tutti i casi di

deterioramento subacuto con alterazioni di segnale dei lobi temporali

alla RM, anche in considerazione della disponibilità di un trattamento

antibiotico specifico ed efficace nella maggior parte dei casi