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- Encefalite Limbica Paraneoplastica Medico specializzando
Dott.ssa Valeria Evandri
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- Caso clinico: Paziente maschio, 79 anni APR: ipertensione
arteriosa con ateromasia TSA, pregressi episodi di labirintite,
abitudine tabagica, ernioplastica inguinale sn A Familiare:
familiarit per demenza (padre) e per ictus (madre) A farmacologica:
Lercanidipina 10 mg 1 cp ore 12, Cardioaspirin Grado di autonomia:
ADL 6/6; IADL 5/5; guida l'automobile, deambula senza ausili
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- Anamnesi patologica prossima: A met agosto 2013, mentre era in
una localit di villeggiatura, ha presentato amnesia anterograda ad
esordio improvviso. Condotto in PS, veniva effettuata TC encefalo,
negativa per eventi ischemici o emorragici in fase acuta o
subacuta. Il deficit di memoria anterograda persiste e dopo circa 2
settimane esegue una prima valutazione psicogeriatrica, che
conferma il deficit cognitivo pressoch selettivo a carico della
memoria di richiamo. Vengono inoltre riferiti: apatia, deflessione
del tono dell'umore (conseguenza della coscienza di malattia?) e
disfonia in situazioni di stress emotivo. Vengono dunque
consigliati degli esami di approfondimento ed una terapia con
SSRI.
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- Prima valutazione nel nostro ambulatorio: Esami bioumorali: non
elementi di rilievo ad eccezione di lieve deficit di Vit B12 TC
encefalo di controllo: sistema ventricolare e spazi liquorali
periferici di normale aspetto, minima sfumata ipodensit frontale
periventricolare di entrambi i lati per iniziali segni di
sofferenza ischemica cronica. ECG: nella norma Esame obiettivo: non
elementi di rilievo cardio- toraco-addominali, neurologicamente non
deficit di lato a carico dei 4 arti n dei NC
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- Valutazione psicometrica (CAMDEX): MMSE: 25/30 CAMCOG: 72/105
(v.n. >= 80/105) Orientamento T: 3/5 S: 5/5 Linguaggo: 26/30;
comprensione 9/9 espressione 17/21 Memoria: 9/27 recente 3/4
apprendimento 0/17 richiamo di informazioni remote: 6/6 Astrazione:
3/8 Prassia: 10/12 Percezione: 7/9 Abilit visuo-spaziali, logica
visuo-spaziale, attenzione e calcolo: nella norma Depress: 7/26
Hachinski: 7/18 Organic: 6/30
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- Conclusioni: Amnesia anterograda persistente Esami consigliati:
RMN encefalo e PET encefalo, visita neurologica Terapia
consigliata: Sertralina 50 mg 1 cp ore 8, aumento del dosaggio
dell'antiaggregante (acetilsalicilato di lisina 160 mg),
Atorvastatina 10 mg, integrazione con Citicolina e Ademetionina per
30 gg, vitamina B12.
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- Ricovero in Neurologia EEG: negativo Rx torace: ipodiafania
disomogenea a carico del campo polmonare superiore sn al cui
interno sono apprezzabili alcune formazioni nodulari a bassa densit
di natura sospetta. Si associa ispessimento a margini policiclici
del domo pleurico consensuale e dello sfondato costo-frenico
posteriore. Slargamento dell'ilo sn, possibile espressione di
presenza di linfoadenopatie. ()
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- Ricovero in Neurologia RMN cerebrale e tronco encefalico mdc :
numerose areole iperintense nelle sequenze a TR lungo nella
sostanza bianca sottocorticale fronto-parietale, dei centri
semiovali, in relazione a esiti gliotici di natura ischemica
microangiopatica. Esiti lacunari ischemici nella regione dei nuclei
della base bilateralmente e nei talami. A sinistra aspetto
sfumatamente iperintenso nelle sequenze a TR lungo e rigonfio della
testa dell'ippocampo e dell'uncus, dove si apprezza area di
disomogenea impregnazione contrastografica.(...) La sequenza di
perfusione non aggiunge elementi. () Il quadro appare di non
univoca interpretazione (encefalite limbica? Lesione primitiva
della sede gliale con iniziale danno di barriera?altro?)
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- Ricovero in Neurologia TC torace mdc : grossolana lesione
solida di natura disproliferativa a sede ilare sn che ingloba le
strutture bronco-vasali omolaterali e determina ostruzione del
bronco per segmento apico-dorsale del lobo superiore omolaterale.
Tale lesione, che si estende a gran parte del lobo superiore sn, ed
in particolare al segmento apico- dorsale con delimitazione
scissurale, appare indissociabile dalla colata di tessuto solido
presente a livello delle strutture broncovasali della piramide
basale. Multiple formazioni linfonodali tra loro confluenti, con
aspetto colliquato, in sede prevascolare, in adiacenza
all'emergenza dell'arteria polmonare controlaterale, nel Barety ed
in sede sottocarenale. Non lesioni nodulari
controlateralmente.(...) Non versamenti pleuro-pericardici. Nodulo
ipodenso di 2 cm al lobo dx della tiroide con puntiformi
calcificazioni contestuali. Non lesioni focali a carico degli
organi parenchimatosi dell'addome superiore.
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- Ricovero in Neurologia Broncoscopia Emisistema destro: non
lesioni endocanalicolarie/o intramurali macroscopicamente visibili
Emisistema sinistro: libero il bronco principale, l'inferiore con i
segmentari e la lingula. Il segmento apico-dorsale del bronco
lobare superiore appare chiuso da compressione ab- estrinseco
(mucosa non infiltrata). Eseguiti: agoaspirato transbronchiale per
es. citologico+ BAL per es. batteriologico
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- Ricovero in Neurologia Citologia on site: diverse cellule
epiteliali eteroplastiche con atipie riferibili a microcitoma. Nel
contesto si osservano rarissime cellule isolate atipiche con
aspetti squamosi. Non si esclude lesione mista. Esame citologico
(definitivo) : materiale ematico e strisci caratterizzati da
cellule colonnari associate ad elementi dismetrici, privi di
citoplasma e privi di nucleolo evidente, con aspetti di
degenerazione filamentosa e dendriti necrotici. Il reperto
morfologico appare di prima ipotesi riferibile a carcinoma a
piccole cellule.
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- Ricovero in Neurologia Esami ematochimici: lieve anemia
normocitica, alfa-globulina 5,4% (v.n. 2,9-4,9) Oncomarkers: CEA,
CA 19,9, AFP, PSA: negativi cromogranina A: 37,1 (2-18) NSE: 21,6
(0-17) SCC (Antigene TA4): 0,6 (0-1,5)
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- Ricovero in Neurologia Esame chimico-fisico del Liquor aspetto
limpido glucosio 63 (40-80) proteine 62 (20-50) cloro 131 (120-130)
conta cellulare 3 (fino a 4) Dosaggi proteine liquorali: albumina
21 (15-30) IgG 3.11 (2-4) Dosaggi proteine sieriche (mg/dl):
albumina 3970 (3700-5300) IgG 1080 (800-1700) Indici di sintesi
intratecale di IgG: IgG/albumina 0.15 (
- Ricovero in Neurologia Esame chimico-fisico del Liquor Indice
di danno di barriera emato-liquorale: albumina liquor/sierica 5.29
(>6.5) Isoelettrofocalizzazione ed Immunoblot: Mirror pattern
IgG (BO identiche nel siero e nel LCS) Conclusioni: quadro proteico
liquorale compatibile con danno di barriera emato-liquorale
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- Ricovero in Neurologia Esame infettivologico su LCR
Citomegalovirus: negativo Virus Epstein-Barr: negativo HSV-1/HSV-2:
negativo Adenovirus: negativo Parvovirus B19: negativo Polyoma
Virus JC: negativo Enterovirus: negativo Morbillo virus:
negativo
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- Ricovero in Neurologia Diagnosi di dimissione: Encefalite
limbica in paziente con riscontro di microcitoma polmonare. Viene
indirizzato al COM per le cure del caso. Terapia intrapresa durante
il ricovero: Metilprednisolone 1 gr die Terapia alla dimissione:
Prednisone 25 mg 3 cp ore 8 per 5 giorni, dosaggio a scalare fino a
completa sospensione. Invariata la restante terapia
domiciliare.
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- Sindromi neurologiche paraneoplastiche Sono patogeneticamente
legate alla presenza di una neoplasia tuttavia non sono dovute
allinvasione diretta del SNC/SNP da parte di cellule tumorali
(metastasi) n ad altri tipi di danno diretto (meccanismi
metabolici- nutrizionali, infettivi, coagulativi, tossici). Sono
dovute a reazioni immuni che si sviluppano contro il tumore, che
esprime antigeni condivisi dalle cellule del SN (antigeni
onconeurali), causando per reazione crociata un danno cerebrale che
pu coinvolgere una o pi strutture (corteccia, giunzione N-M, gangli
sensitivi delle radici dorsali del midollo spinale con neuropatia
sensitiva, catene del simpatico con disautonomia, cervelletto,
corna anteriori del midollo spinale, sistema limbico). A seconda
dellarea del SNC/SNP interessata, le sindromi paraneoplastiche
possono presentarsi in maniera diversa: encefalomielite, neuropatia
motoria, mielite, neuropatia sensitiva, neuropatia
sensitivo-motoria (interessamento del SNP), encefalite del tronco,
encefalite limbica, degenerazione cerebellare subacuta.
Lencefalomielite indica uninfiammazione di varie parti del sistema
nervoso (tronco, cervelletto, sistema limbico, corteccia, midollo
spinale e gangli dorsali delle radici spinali). Spesso il paziente
presenta un deficit preponderante a carico di unarea, poi il quadro
clinico si complica con linteressamento di pi strutture
cerebrali.
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- Criteri diagnostici per le Sindromi Neurologiche
Paraneoplastiche
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- Aree e funzioni del sistema limbico Amigdala: implicata nelle
reazioni emotive (paura e ricompensa) e nellattrazione sessuale
Ippocampo: formazione di tracce di memoria a lungo termine Locus
ceruleus: origine delle azioni della NA nel cervello, coinvolto
nelle reazioni a stress e panico Giro paraippocampale: coinvolto
nella memoria spaziale Giro del cingolo: controllo corticale del
battito cardiaco e pressione sanguigna e implicazioni in funzioni
cognitive, specie nellattenzione Fornice: trasporta il segnale
dallippocampo ai corpi mammillari, implicato nella memoria a breve
termine Ipotalamo: controllo del SNA e delle funzioni
neuroendocrine dellipofisi, coinvolto anche in reazioni emozionali
come paura, controllo di ritmi circadiani e comportamenti
stereotipati Talamo: stazione di ricezione e ritrasmissione alla
corteccia cerebrale Corpi mammillari: memoria a breve termine
Ipofisi: secrezione ormonale
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- Aree e funzioni del sistema limbico Giro dentato: formazione di
tracce mnemoniche Corteccia entorinale: essenziale per il corretto
funzionamento del sistema ippocampale Corteccia piriforme: funzione
olfattiva Bulbo olfattivo: ricezione stimoli olfattivi Nucleo
accumbens: fa parte dei nuclei della base, sede del sistema
cortico- striato-talamico del sist. Limbico Corteccia
orbito-frontale: parte della corteccia prefrontale, coinvolta nella
presa di decisione in base a reazioni emozionali
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- Encefalite limbica E un processo infiammatorio delle strutture
del sistema limbico, di tipo autoimmune NON sempre paraneoplastico.
Primo caso descritto negli anni 60 da Corsellis in presenza di Ca.
polmonare. Nel 60% casi precede la diagnosi di neoplasia mediamente
di 3,5 mesi (0.5-33). Nella casistica pi ampia di ELP finora
studiata (104 pz) il 90% dei soggetti affetti da EL aveva una
neoplasia (80% riscontro successivo a ELP; 20% gi nota)
Presentazione clinica: 1) deficit neurologici: amnesia anterograda,
disorientamento T/S, sindrome disesecutiva, rallentamento
ideo-motorio e deficit di attenzione sono pi rari 2) crisi
epilettiche, spesso parziali complesse a origine temporale 3)
sintomi psichiatrici (apatia, depressione, agitazione,
allucinazioni, psicosi) 4) Stato confusionale Caratteristiche
anatomopatologiche: infiltrati di T-linfociti, B-linfociti e
plasmacellule, gliosi, perdita di neuroni, inoltre produzione di
autoanticorpi antioncogeni neurali. Il tumore responsabile della
sindrome neurologica paraneoplastica data da un certo tipo di
autoanticorpi se le cellule neoplastiche sono positive alla
colorazione immunoistochimica con anticorpi diretti contro gli
stessi autoanticorpi.
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- Quali indagini diagnostiche eseguire? TAC e RMN: nelle SNP
spesso negative tranne che nellencefalite limbica paraneoplastica
(ELP), ove si osservano alterazioni dei lobi temporali mesiali (in
particolare amigdala, ippocampi e segmento uncale anteriore), e
nella degenerazione cerebellare paraneoplastica (DCP), ove c
atrofia del cervelletto Esame del liquor: 10% dei casi normale, nel
resto c pleiocitosi e/o aumento della protidorrachia e/o bande
oligoclonali di Ig EEG: nellELP si possono osservare foci
epilettogeni in uno o entrambi i lobi temporali o anomalie lente
diffuse PET: ipermetabolismo delle aree temporali mesiali (indice
di infiammazione) prima che si riconoscano aree di alterazione del
segnale alla RMN; aree di ipometabolismo glucidico quando il danno
gi stabilizzato Ricerca di anticorpi anti-antigeni onconeurali su
liquor e siero
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- Criteri diagnostici di encefalite limbica di Graus Clinica
compatibile con encefalite limbica Evidenza di alterazioni del
sistema limbico al neuroimaging oppure Alterazioni
anatomopatologiche delle aree del sistema limbico Nella casistica
pi ampia nel 22% dei casi la diagnosi stata posta con clinica e
autoanticorpi anti-neurone e/o presenza di tumore.
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- Ricerca di autoanticorpi Nel 60% dei casi di ELP si
rintracciano autoanticorpi anti-antigeni onconeurali nel siero (i
pi frequenti sono anti-Hu e anti-Ma2). antigeni onconeurali
(intracellulari) Anti-Hu anti-Ma2 CV2-CRMP5 anti-Ri anti-amfifisina
anticorpi anti-antigeni di superficie (presenti anche in forme non
paraneo) Anti VGKC anti VGCC anti GABABR anti AMPAR antiNMDAR
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- ELP associata ad anti-Hu Interessamento spesso multifocale come
da encefalomielite (lobi temporali, tronco cerebrale, colonne
dorsali del ms, sistema nervoso autonomo) Tumori associati: SCLC
(70%) prostata, ovaio, mammella, tratto g.i., pancreas, vescica
Studio pi numeroso: solo 17% pz migliora ELP dopo trattamento del
microcitoma
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- ELP associata ad anti-Ma2 Tumori pi frequentemente correlati:
SCLC Testicolo- seminoma/non seminoma (et media 36 aa, range 21-69)
Interessamento non esclusivo del sistema limbico (ELP pura), ma
anche di cervelletto e tronco (in particolare III NC), con sindromi
variegate e complesse (ELP plus) Sistema limbico+tronco+diencefalo:
sonnolenza diurna, disordine sonno REM, ipertermia, aumento
ponderale, diabete insipido, allucinazioni ipnagogiche, crisi
gelastiche (da interessamento ipotalamico, crisi epilettiche con
riso/pianto improvvisi) Buon miglioramento della ELP dopo
trattamento del tumore
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- ELP associata ad anti CV2-CRMP 5 Tumori pi frequenti: SCLC
Timoma Manifestazioni: encefalite limbica, atassia, neuropatia a
carico dei NC (ageusia, anosmia, neurite ottica), neuropatia
sensitivo-motoria e autonomica, sindrome miastenica, corea.
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- ELP associata ad anti-NMDAR (Ag di superficie) Tumori
associati: Teratoma ovarico (mono/bilaterale) Teratoma del
mediastino L. Hodgkin Seminoma testicolare SCLC Manifestazione:
sindrome simil-influenzale con febbre, dopo pochi giorni
peggioramento del quadro clinico con manifestazioni psichiatriche
(ansia, agitazione, allucinazioni, pensiero disorganizzato),
insonnia, deficit di memoria, crisi epilettiche, alterazioni dello
stato di vigilanza (catatonia, stupor), discinesia, segni di
disautonomia (ipertermia, alterazioni pressorie, tachicardia,
bradicardia, ipoventilazione), alterazione del linguaggio fino a
mutismo
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- Encefalomielite associata ad anti-NMDAR Diagnosi differenziale:
Encefalite virale Sindrome neurolettica maligna Malattie
psichiatriche (schizofrenia, psicosi) Encefalite letargica PET:
solitamente negativa (fx dello stadio di malattia) EEG: anomalie
lente/epilettiformi LCR: pleiocitosi linfocitaria, bande proteiche
oligoclonali
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- Altri tipi di auto-anticorpi anti-antigeni di superficie Anti
VGKC (canali del K voltaggio dipendenti): legati prevalentemente ad
altre malattie del SNP (neuromiotonia) e SNC (es. sindrome di
Morovan), possono determinare anche EL, pi spesso forme autoimmuni
non paraneo, solo nel 20% dei casi c' un tumore (timoma/SCLC) Anti
VGCC (canali del calcio voltaggio dip): legati pi spesso a sindrome
miastenica di Lambert-Eaton (paraneoplastica legata a SCLC),
possono dare anche quadri di DCP e ELP Anti GABABR: SCLC Anti
AMPAR: mammella, polmone, timo Esistono casi di ELP con ricera di
auto-Ac negativa!!!
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- Il tumore della mammella Nella casistica pi ampia il terzo tipo
di tumore maggiormente correlato a ELP. Manca stretta correlazione
con particolari anticorpi. LCR e RMN sono in genere patologici.
Possibile risposta a tp oncologica e immunomodulatoria, soprattutto
con steroide.
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- ELP: diagnosi differenziale Malattia metastatica cerebrale
Encefalite virale Malattia di Creutzfeld-Jakob Ischemia/emorragia
cerebrale Malattia di Whipple Malattie psichiatriche Encefalopatie
tossiche/metaboliche Demenza primaria di tipo degenerativo
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- Terapie Trattamento specifico del tumore sottostante Controllo
dell'attivazione del sistema immunitario (steroidi,
immunoglobuline, plasmaferesi) Trattamento sintomatico (es.
antiepilettici) Prognosi: ELP una malattia grave che causa decesso
in tempi rapidi. La prognosi dipende dal tipo e dallo stadio del
tumore, dal tipo di sindrome neurologica e dalla sua gravit, nonch
dal ritardo con cui viene formulata la diagnosi di ELP.
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- Conclusioni Lencefalite limbica paraneoplastica una sindrome
neurologica relativamente rara a prognosi spesso infausta Il tumore
pi frequentemente correlato SCLC Neuroimaging pu essere negativo:
fondamentale la clinica e lassociazione con una malattia
neoplastica Ricerca di autoanticorpi: pu essere negativa Diagnosi
differenziale con demenza primaria!
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- Grazie dellattenzione