Farmaciantiepilettici

Epilessia

Diffusione dell’epilessia

per 100.000

less than 50

50-72.5

72.5-95

95-117.5

117.5-140

140-162.5

162.5-185

185-207.5

207.5-230

230-252.5

252.5-275

more than 275

EPILESSIA

CLASSIFICAZIONE DELL’EPILESSIE

Le crisi convulsive originano da siti corticali di

uno o di entrambi gli emisferi

•Epilessie parziali (60%)

•Epilessie generalizzate (40%)

EZIOLOGIA DELL’EPILESSIA

1. Idiopatiche: non riconducibili a cause evidenti

2. Sintomatiche: esistenza di una causa primaria

Danni Vascolari

Traumi

Malformazioni congenite

Disturbi metabolici

Neoplasie

Infezioni

Farmaci

Ipertermia in età pediatrica

Ictus (50/100.000pazienti)

CARATTERISTICHE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI IN USO

1. Riducono la frequenza e/o la severità delle convulsioninei pazienti epilettici

2. Trattano i sintomi delle convulsioni ma non la condizioneche è sottesa all’epilessia

3. Hanno come obiettivo quello di ottimizzare la qualitàdella vita, riducendo le convulsioni e gli effetti collaterali

Diagnosi

EEG nell’epilessia

Accessi tonico-clonici

Assenze epilettiche

Flusso ematico regionale durante un attacco epilettico

Assenze

Tutte le forme

Tutte le forme

Tutte le Parziali

Generalizzate (tonico-cloniche)

Parziali tonico-clonico

Generalizzate (tonico-cloniche)

CENNI STORICI

ante-1857 Folklore (epilessia: prendere possesso; malattia sacra)

1857 Bromuri

1912 Fenobarbitale

1938 Fenitoina

1951 Etosuccimide

Anni ’60 /70 Carbamazepina, Benzodiazepine, Valproato

Anni ’90 Nuovi antiepilettici:

Vigabatrin, Lamotrigina, Gabapentina, Felbamato, Oxcarbazepina

Strategie terapeutiche

Meccanismod’azione

BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (1)

GABA

Glutammato

Meccanismi neurochimici coinvolti:

1. attività sinaptica eccitatoria

(neurotrasmissione glutammatergica)

BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (2)

2. attività sinaptica inibitoria

(neurotrasmissione GABAergica)

BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (3)

Sistema glutammatergico e canali al Na+

topiramatoo

• Alta affinità per lo stato inattivato dei canali del Ca+ e Na+

• Blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggio-

dipendenza

MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI:BLOCCO DEI CANALI DEL Na+ VOLTAGGIO-DIPENDENTI E AL Ca+

Sistema GABAergico

Acido valproico +

Acido valproico

Acido valproicoEtosuccimide

Meccanismo farmaci antiepilettici

+

effetti collaterali

Effetto non lineare del dosaggio della fenitoinasulla concentrazione plasmatica

Assorbimento lento

Si lega proteine plasmatiche (80-90%)

(salicilati, fenilbutazone, valproato)

Metaboliti inattivi

< 5% escreto immodificato

T ½ 24 ore

Sonnolenza e letargia

Fenitoina: correlazione non lineare e concentrazione plasmatica tossica

ALTRI FARMACI IDANTOINICI :

Fosfenitoina: Profarmaco della fenitoinaPer via intramuscolare, e.v.

Mefetoina:Minore Incidenza di Atassia, Iperplasia Gengivale,Effetti GastrointestinaliMaggiore incidenza di gravi reazioni ematologiche ed epatite

Antibiotico

Anticoagulante

Antiulcera

Antibatterico

Antitubercolare

Fenitoina

induce P-450

Meccanismo farmaci antiepilettici

+

effetti collaterali

Antiulcera

Bloccante Ca+

Antitubercolare

Analgesico

Antibiotico

CYP3A4

carbamazepina

contraccettivi orali

benzodiazepine

antidepressivi

antibiotici

fenitoina

corticosteroidi

warfarin

CARBAMAZEPINA

Metabolita 10,11-epossido:discrasie ematiche (leucopenia,

anemia aplastica), tossicità epatica

Effetti collaterali della carbamazepina e dell’oxcarbazepina

Introdotto nel 1978 in USA

Chimica:

agisce in forma ionizzata

Meccanismi d’azione:

1. Potenziamento GAD2. Inibizione GABA-T3. Inibizione GAT-14. Blocco Canali del Ca+ e del Na+5. Attivazione canali del K+

ACIDO VALPROICO (VP)

Acido Valproico

Effetti collateraliTrombocitopenia, inibizione aggregazione piastrine (sanguinamento),

teratogenesi, danno epatico

Inibisce metabolismo di fenobarbital, carbamazepina, etosuccimide

FarmacocineticaAssorbimento rapido

90% legame proteine plasmatiche

Metabolizzato fegato (metaboliti attivi), non induce P-450

Escreto urine glucuronidato. Immodificato 3%

Effetti collaterali dell’acido valproico

EFFETTO DI ALCUNI FARMACI ANTIEPILETTICISULLE SCARICHE NEURONALI RIPETITIVE

Etosuccimide

Effetti collaterali Può esacerbare altre forme di epilessia

Nausea e vomito

Sedazione, sonnolenza, letargia, capogiri, irrequietezza, agitazione ansia

leucopenia, anemia aplastica, trombocitopenia

FarmacocineticaAssorbimento rapido

Non si lega a proteine plasmatiche

75% metabolizzato fegato (metaboliti inattivi), non induce P-450

25% escreto immodificato

• Alta affinità per lo stato inattivato dei canali del Ca+

• Blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggio-

dipendenza

MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI:BLOCCO DEI CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI E AL Ca+

Barbiturici

GABA

MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA

Fenobarbital e primidone

Effetti collateraliSedazione, atassia, vertigini. Con alte dosi agitazione e confusione

Dopo sospensione attacchi convulsivi di rimbalzo

FarmacocineticaAssorbimento rapido

75% metabolizzato fegato (metaboliti attivi), induce P-450

25% escreto immodificato

Primidone: parzialmente trasformato in fenobarbital

Bromuri aumentano le correnti mediate dal GABAARperché il bromo permea meglio del cloroattraverso di esso

Benzodiazepine aumentano l’affinità del GABA per il GABAAR

Topiramato azione simile alle BZD, ma non bloccata dal flumazenil

Barbiturici aumentano il tempo medio di apertura del GABAAR

Acido Valproico stimola la GAD e inibisce la GABA transaminasi

NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA

E FARMACI ANTIEPILETTICI

Durata d’azione dei barbiturici

Effetti collaterali dei barbiturici

RAPPORTO FRA DOSE LETALE E DOSE EFFICACE

Meccanismo nuovi farmaci antiepilettici (terapia aggiuntiva)

anemia,

tossicità epatica e midolo osseo ° Leviracetam (SV2A)

° Zonisamide (Na+, Ca+)

, Ca+L channel

Na+, GABA, NMDA Na+, Ca+, GABA

riduzione del campo visivo

PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI

Vantaggi terapeutici

Svantaggi terapeutici

PROBLEMI SPECIFICI DI TERAPIA ANTIEPILETTICA

1.RESISTENZA

2.TERAPIA ANTICONVULSIVA IN GRAVIDANZA

Farmaco o

classe di

farmaci

Effetti avversi

a livello del feto

Percentuale di

rischio di

teratogenicità

Acido Valproico Spina bifida, difetti del SNC,

microcefalia, difetti cardiaci

1-2% di spina bifida

Fenitoina Sindrome fetale da idantoine:

arco nasale basso, strabismo,

orecchie basse, bocca larga,

fontanelle grandi, anormalità

scheletriche, microcefalia e

ritardo mentale,

neuroblastoma, difetti

cardiaci, labbro leporino

5-10%

Benzodiazepine Labiopalatoschisi (primo

trimestre). Apnea, ipotonia,

ipotermia, sindrome da

astinenza neonatale con segni

e sintomi di eccitabilità

neuromuscolare (in prossimità

del parto).

Carbamazepina Aumento del rischio di

anomalie a carico del tubo

neurale

1%