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FISIOLOGIA EPATICAFISIOLOGIA EPATICAFISIOLOGIA EPATICAFISIOLOGIA EPATICA
Annarosa FloreaniProfessore Associato, Università di Padova
Maria ChiaramonteProfessore Ordinario, Università di L’Aquila
SCHEMA DELLA SEGMENTAZIONE EPATICA SCHEMA DELLA SEGMENTAZIONE EPATICA
RAPPRESENTAZIONE DELL’ACINO DI RAPPAPORTRAPPRESENTAZIONE DELL’ACINO DI RAPPAPORT
FUNZIONI DELL’EPATOCITAFUNZIONI DELL’EPATOCITA
• Secrezione biliare e metabolismo della bilirubina• Metabolismo dei carboidrati• Metabolismo di ormoni e farmaci e detossificazione di sostanze tossiche• Sintesi di proteine plasmatiche• Formazione dell’urea• Metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine
FISIOPATOLOGIA DEL DANNO DELL’EPATOCITAFISIOPATOLOGIA DEL DANNO DELL’EPATOCITA
Le principali alterazioni dell’epatocita sono:
STEATOSISTEATOSISTEATOSISTEATOSI
NECROSINECROSINECROSINECROSI
Diminuito export di grassi dal fegato
Aumentata mobilizzazione dei grassi di deposito
Alterata ossidazione degli acidi grassi
Aumentata sintesi di acidi grassi
STEATOSISTEATOSI
MECCANISMI:
Definizione: accumulo di grasso nel fegato
STEATOSI: classificazioneSTEATOSI: classificazioneSi può osservare in molte epatopatie e si può distinguere istologicamente come:
MACROVESCICOLARE (a grosse bolle)
MICROVESCICOLARE (a piccole bolle)
MISTA (a grosse e piccole bolle)
Brunt, Modern Pathology 20: S40, 2007
STEATOSI: causeSTEATOSI: cause
MACROVESCICOLARE (a grosse bolle) Alcol Tossici MICROVESCICOLARE (a piccole bolle) Sindrome di Reye Steatosi acuta della gravidanza Alterazione dei processi della -ossidazione mitocondriale MISTA (a grosse e piccole bolle) NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) Epatite da HCV Malattia di Wilson Tossici (alcol e sterodi)
Brunt, Modern Pathology 20: S40, 2007
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
1. GLI ACIDI GRASSI ATTIVANO L’APOPTOSI (aumentano l’espressione di Fas)
Fas receptor
Fas ligand
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
2. GLI ACIDI GRASSI CAUSANO LA NECROSI
NORMALE: Catepsina B nei lisosomi, Bax nel citoplasma
Catepsina B
BaxBax
Bax
NF-kB TNF
Catepsina BBaxBax
La catepsina B si riversa nel citoplasma e Bax si riversa nella membrana lisosomiale
La catepsina B attiva il TNF
Il TNF causa la morte cellulare amplificando la destabilizzazione lisosomiale
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
3. LA STEATOSI INDUCE L’INSULINO-RESISTENZA
1. Nel normale il recettore per l’insulina promuove la fosforilazione dei substrati sulla tirosina. Questo porta all’attivazione della PI3-kinasi e facilita il trasporto del glucosio attraverso Glut 4
1
FFAGlut 4
Glut 4Glucosio
Insulina
Insulina
JNK PKC IKK-
IRS-1, IRS-2 Ser/Tir
IRS-1, IRS-2 Tir
PI3-kinasi
PI3-kinasi
2
2. Gli acidi grassi causano la fosforilazione dei substrati sulla serina al posto della tirosina e ciò causa un alterato uptake del glucosio
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
4. LA STEATOSI INDUCE L’INFIAMMAZIONE
FFA
JNK IKK-
IL-1 IL-6 SOCS
Gli acidi grassi causano stress del reticolo endoplasmico con attivazione di JNK e IKK- con conseguente attivazione di fattori trascrizionali che promuovono la sintesi di citochine e molecole di adesione e quindi richiamo di cellule infiammatorie
Stress del reticolo endopla-smico NF-kB
AP-1
Chemochine Molecole di adesione Cox-2
NECROSINECROSI
Definizione: processo irreversibile caratterizzato da rigonfiamento cellulare, nucleo picnotico e digitazioni della membrana plasmatica
MECCANISMI:
Danno ipossico-anossico da perfusioneDanno citopatico diretto da parte di agenti tossici o viraliDanno immunologicamente mediatoDanno da accumulo di metalliDanno da alterazione dei processi metaboliciDanno da liperossidazione della membrana plasmatica
TNF ROS
KC
EPATOCITI
CELL. ENDOT.
PMN
DANNO IPOSSICO-ANOSSICO DA IPOPERFUSIONEDANNO IPOSSICO-ANOSSICO DA IPOPERFUSIONE
MECCANISMIMECCANISMI: riduzione del flusso per bassa gittata (traumi sull’arteria epatica, ipoperfusione nel trapianto di fegato)
CONSEGUENZECONSEGUENZE: danno delle cellule endoteliali, attivazione delle cellule di Kupffer che rilasciano citochine e ROS, sepsi
EPATOCITI
DANNO CITOPATICO DIRETTODANNO CITOPATICO DIRETTO
MECCANISMIMECCANISMI: distruzione dell’epatocita senza il sistema immunitario dell’ospite
DANNO IMMUNOLOGICAMENTE MEDIATODANNO IMMUNOLOGICAMENTE MEDIATO
HBV
KC
EPATOCITI
T LINFOCITI
CELLULASINUSOIDALE
GLOBULO ROSSO
VASOSANGUIGNO
ESEMPI: Emocromatosi Malattia di Wilson
*
DANNO DA ACCUMULO DI METALLIDANNO DA ACCUMULO DI METALLI
REAZIONE DI FENTON: danno ossidativo dei componenti cellulari
Difetto genetico
Legamecovalente
FARMACOMetabolitatossico +
Proteinecellulari NECROSI
Antigene
T linfocitisensibilizzatiriesposizione
*
**
*DANNO DIRETTO **DANNO IMMUNO-MEDIATO
DANNO DA ALTERAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI: ESEMPIO DEL DANNO DA FARMACI
DANNO DA ALTERAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI: ESEMPIO DEL DANNO DA FARMACI
DANNO DA LIPOPEROSSIDAZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA
DANNO DA LIPOPEROSSIDAZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA
STRESS OSSIDATIVO
OH+
ROSPerossido di H
Epatocita
Endotelio Endotelio sinusoidalesinusoidale
Spazio di Disse
Cellula Cellula stellatastellata
Cellula Cellula di di
Kupffer Kupffer
CELLULA DI KUPFFERCELLULA DI KUPFFER
15% della popolazione cellulare del fegato80-90% di tutti I macrofagi
Rimuove materiale estraneo attraverso la FAGOCITOSI
Epatocita
Endotelio Endotelio sinusoidalesinusoidale
Spazio di Disse
Cellula Cellula stellatastellata
Cellula Cellula di di
Kupffer Kupffer
CELLULA STELLATACELLULA STELLATA
SINONIMI: lipocita, cellula di ItoRappresenta la principale sede di Immagazzinamento della vit A
Modificato da SL Friedman, J Biol Chem 2000;275:2247-50
Hepatic stellate cells: the effectors of liver wound healing
LA CELLULA ENDOTELIALE SINUSOIDALELA CELLULA ENDOTELIALE SINUSOIDALE
Hanno forma piatta, tappezzano I sinusoidi e sono dotate di numerose fenestrature attraverso le quali avviene lo scambio di nutrienti, ormoni, prodotti metabolici
MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DANNO EPATICOMECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DANNO EPATICO
RIGENERAZIONERIGENERAZIONERIGENERAZIONERIGENERAZIONE
FIBROSIFIBROSIFIBROSIFIBROSI
APOPTOSIAPOPTOSIAPOPTOSIAPOPTOSI
ATTORI DELLA RIGENERAZIONE EPATICAATTORI DELLA RIGENERAZIONE EPATICA
STEM CELLS EMATOPOIETICHE
STEM CELLS DEL CANALE DI HERING
CELLULE STELLATE
KC
PMN
CELLULE OVALI
TNF, IFN
TNF, IL-6
TGF, TGF
EPATOCITI COLANGIOCITI
Cellule dei sinusoidi epaticiCellule dei sinusoidi epatici
Epatocita
Endotelio sinusoidaleEndotelio sinusoidale
Spazio di Disse
Cellula Cellula stellatastellata
Cellula di Cellula di KupfferKupffer
MECCANISMI CELLULARI DELLA FIBROGENESIMECCANISMI CELLULARI DELLA FIBROGENESI
SL Friedman J Biol Chem 2000;275:2247-50
Spazio portale
Fibrosi viraleFibrosi virale
1.1. –– Necrosi a ponte porto-centraleNecrosi a ponte porto-centrale
2. –2. – Epatite da interfaccia e sviluppo di setti che Epatite da interfaccia e sviluppo di setti che circondano il parechimacircondano il parechima
3. –3. – Perdita di connesssioni vascolari con il sistema portale Perdita di connesssioni vascolari con il sistema portale
fibrosi biliarefibrosi biliare
Spazio portale
Formazione di setti porto-portaliFormazione di setti porto-portali
La vena centrolobulare è conservataLa vena centrolobulare è conservata
Modello BDL Modello BDL
CBPCBP
CB CB secondaria secondaria CSPCSP
Spazio portale
1.1. –– Ostacolo al deflusso venoso (es. Ostacolo al deflusso venoso (es. insufficienza cardiaca congestizia, s. di insufficienza cardiaca congestizia, s. di Budd-ChiariBudd-Chiari2. –2. – Sviluppo di setti centro-centrali e di Sviluppo di setti centro-centrali e di “lobulazione invertita”“lobulazione invertita”
Fibrosi centrolobulare
APOPTOSIAPOPTOSI
DEFINIZIONE = morte programmata (o suicidio cellulare)
Può interessare tutte le cellule, nel fegato interessa principalmente gli EPATOCITI: i corpi di Councilman sono corpi apoptotici
SI VERIFICA IN TUTTE LE MALATTIE EPATICHE ACUTE E CRONICHE ED E’ UN FENOMENO PROTETTIVO NEI CONFRONTI DELLA CARCINOGENESI
Proteine citoscheletro
Proteine chinasi
Proteine segmentazione
RNA
Proteine riparazione
DNA
DNA
Caspasi 7
Caspasi 9Caspasi 3
Caspasi 9
Apaf-1
Citocromo cMitocondrio
Caspasi 8
FADDDeathdomain
ICAD
CAD
Fas FasLAPOPTOSIAPOPTOSI
Sentrine
BcL-2 BcL-x McL-1
IAP
TRIGGER DA STIMOLIDIVERSI ADDENSAMENTO DELLA
CROMATINA
SUPERFICIE IRREGOLAREE NUCLEO PICNOTICO
NUCLEO FRAMMENTATOCELLULA FRAMMENTATA
CORPI APOPTOTICI
EVENTI MORFOLOGICI DELL’APOPTOSI
FAGOCITOSI DA PARTE DELLE CELLULE ADIACENTI