Genetica di popolazioni 4: Linkage disequilibrium

Programma del corso

1. Diversità genetica

2. Equilibrio di Hardy-Weinberg

3. Inbreeding

4. Linkage disequilibrium

5. Mutazione

6. Deriva genetica

7. Flusso genico e varianze genetiche

8. Selezione

9. Mantenimento dei polimorfismi e teoria neutrale

10. Introduzione alla teoria coalescente

11. Struttura e storia della popolazione umana

+ Lettura critica di articoli

Linkage e linkage disequilibrium

Linkage: l’associazione fisica dei loci sui cromosomi,

Linkage disequilibrium: l’associazione non casuale degli alleli di diversi loci nei cromosomi/gameti, a formare aplotipi.

Il linkage è una causa (non la sola) del linkage disequilibrum

Equilibrio e disequilibrio

pB1 pB2

pA1

pA2

pB1 pB2

pA1

pA2

Il genoma è diviso in blocchi di aplotipi, al cui interno la ricombinazione è rara

Nove diversi aplotipi in questa regione

Alla sua comparsa, una nuova mutazione è in LD (grigio) con tutti I loci dello stesso cromosoma. Attraverso le generazioni la ricombinazione riduce

progressivamente l’area di LD. Contano soprattutto:

1. Tasso di ricombinazione 2. Numero di generazioni

Origini del linkage disequilibrium (LD)

Quindi: Equilibrio di Hardy-Weinberg e linkage disequilibrium

• Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di HW a un locus

• Se si studiano più loci, possono essere necessarie parecchie generazioni perché si raggiunga anche un linkage equilibrium, cioé perché gli alleli siano associati casualmente nei gameti

Attraverso le generazioni, il LD si riduce in maniera esponenziale

cromosomi in LD

ricombinazione r (1-r) non ricombinazione

cromosomi con assoc. cromosomi in LD

casuale degli alleli

LD fra due loci al tempo t: Dt = (1-r)t D0

Attraverso le generazioni, il LD si riduce in maniera esponenziale

Clegg, Kidwell e Horch (1980) Dynamics of correlated genetic systems. V. Rates of decay of linkage disequilibrium in experimental populations of Drosophila melanogaster.Genetics 94:217-224.

Vediamo se ci siamo capiti

Perché il LD declina più rapidamente del previsto?

Perché nell’esperimento indicato dalla linea blu alla fine si ottiene un LD opposto a quello di partenza?

E attraverso le generazioni si riduce anche l’area di LD

Nature Reviews Genetics 4; 701-709 (2003)

Se gli alleli ai due loci non sono associati in maniera casuale, ci sarà una deviazione delle frequenze degli aplotipi (D) rispetto alle frequenze attese: p11

= p1q1 + D

p12 = p1q2

– D p21

= p2q1 – D

p22 = p2q2

+ D Il parametro D è il coefficiente di linkage disequilibrium, proposto per primi da Lewontin e Kojima (1960).

Dmax è uguale a min (p1q2, p2q1) per D>0,

o a max (-p1q1, -p2q2) per D < 0.

Se pA1= pB1 = 0.50

Dmax = 0.50 - 0.25 = 0.25 (p11=0.5, p22=0.5)

Dmin = 0.00 - 0.25 = -0.25 (p12=0.5, p21=0.5)

Se pA1≠ 0.50 o pB1 ≠ 0.50, p. es. 0.20 e 0.80

Dmax = 0.20 - 0.16 = 0.04 (p11=0.2, p22=0.2, p12=0.6)

Dmin = 0.00 - 0.16 = -0.16 (p12=0.8, p21=0.2)

Il valore assoluto di D dipende dalle frequenze alleliche, il suo segno dalle etichette arbitrarie attribuite agli alleli

(1 o 2)

D = p11 – pA1pB1 = p11p22 – p12p21

Un sito web che calcola LDhttp://www.evotutor.org/EvoGen/EG4A.html

Non tutti i geni sono trasmessi indipendentemente, perché ci sono più loci che cromosomi

da Kidd et al. 1999

Le associazioni di alleli in aplotipi variano attraverso le popolazioni

24 = 16 possibili aplotipi

I livelli di linkage disequilibrium variano attraverso le popolazioni

Arabidopsis, Nordborg et al. 2005

Solo una frazione degli aplotipi possibili è presente nelle popolazioni

Crawford et al. 2004

Ma una larga parte degli aplotipi presenti è condivisa fra popolazioni

Una media di 5.3 blocchi di aplotipi per ogni regione di genoma (15 Mb complessivamente)

Rappresentazione grafica del linkage disequilibrium e individuazione di

blocchi

SNP associati con una forma di schizofrenia (parte alta del grafico) e blocchi di LD (in rosso, in basso) attraverso 209 kb.

Shi et al. (2009) Common variants on chromosome 6p22.1 are associated with schizophrenia. Nature 460: 753-757

Una review non recentissima, ma ancora buona

Sintesi • Due loci sono in linkage equilibrium se le frequenze

genotipiche a un locus sono indipendenti da quelle all’altro locus

• Il linkage disequilibrium è causato dalla mutazione e ridotto dalla ricombinazione

• Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di Hardy-Weinberg, ma non il LD

• Si misura il LD confrontando frequenze genotipiche osservate e attese a due loci, tramite le statistiche r, D e D’