Genpop10coal e abc

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Genetica di popolazioni 10: Il coalescente

Programma del corso

1. Diversità genetica

2. Equilibrio di Hardy-Weinberg

3. Inbreeding

4. Linkage disequilibrium

5. Mutazione

6. Deriva genetica

7. Flusso genico e varianze genetiche

8. Selezione

9. Mantenimento dei polimorfismi e teoria neutrale

10. Introduzione alla teoria coalescente

11. Struttura e storia della popolazione umana

+ Lettura critica di articoli

La genetica studia la trasmissione ereditaria dal passato al presente

forward

Ma quando si lavora su popolazioni si raccolgono dati sul presente e si cerca di risalire al passato

backward

Cos’è un modello?

La teoria coalescente è un modello di evoluzione, vista come processo genealogico.Nella teoria coalescente la trasmissione ereditaria viene trattata indipendentemente dal processo di mutazione

Definire il modello

Esplorarne le proprietà

Stimare parametri dai dati

Confrontare dati osservati e attese del modello

Costruiamo (procedendo verso il passato) la genealogia materna di un gruppo di individui

Due possibilità: o ogni individuo ha una madre diversa:

O due individui hanno la stessa madre:

Chiamo questo fenomeno coalescenza

Assunzioni del coalescente classico (Kingman 1982)

1. Neutralità

2. Siti infiniti

3. Se gli individui sono diploidi e le dimensioni dellapopolazione sono N, il modello vale per 2N copie aploidie indipendenti del gene

4. Unione casuale entro la popolazione

5. Dimensioni della popolazione costanti (*)

6. Generazioni non sovrapposte

Parliamo di caratteri a trasmissione uniparentale

Ricostruire la storia di una popolazione

Passato

Presente

Genealogie

N = 10N costanten = 69 generazioni

GenealogieMRCA

Mutazione

CAATG CAGTG CAGTGCGGTG TAACA TAATA

TAACA1 2 3 3 4 5

Non sempre l’albero ricostruito sulla base delle mutazioni è molto informativo

2 3 1 4 5

CAATGCGGTG CAGTG TAATA TAACA

Possiamo capire qualcosa di più?

Nel risalire dal presente al passato incontriamo una successione di eventi di coalescenza. Conseguenze:

1. In un campione di r individui alla generazione 0, il numero di antenati 1, 2,…n generazioni fa (ξ1, ξ2, ..ξn) decresce fino ad arrivare a 1:

r = ξ0 ξ1 ξ2 , ..ξn

Ogni genealogia viene ricondotta necessariamente a un singolo antenato comune (MRCA). Non è possibile discriminare fra monofilia e polifilia

2. Se la popolazione è stazionaria (N costante), N donne hanno una madre fra le N donne della generazione precedente. La probabilità di coalescenza è vicina a 1/N

3. La probabilità P(n) che n alleli abbiano n antenati distinti alla generazione precedente diminuisce con le dimensioni del campione (più grande il campione, più grande la P di almeno un evento di coalescenza)

campione P(ant.com) P(n)

2 1/N 1-(1/N)

3 2/N 1-(2/N)

n n /N

1- n /N

Dimensioni effettive

A A A AY X X Xmt mt

A A A A

Y X X X

4. La dimensione effettiva della popolazione è proporzionale a:

NC = 2NeA = 4NeX = 3NeY = 1Ne mt = 1

5. I tempi medi di coalescenza aumentano procedendo verso il passato

6. Il tempo atteso fra due eventi di coalescenza è distribuito esponenzialmente. E(T)=4N: Wright-Fisher

Tempo atteso per passare da k a (k-1) antenati: Tk = 4N/[k(k-1)], o 2N per geni a trasm. uniparentale

Come si può arricchire il coalescente classico?

1. Selection

2. Recurrent and back mutation

3. Recombination

4. *Non-random mating: eg geographic subdivision with specified migration between subpopulations

5. Population size fluctuation, including bottlenecks and expansions

6. Non-’Poisson’ distributions of offspring numbers

7. Unequal generation intervals between lineages

Utilizzo del coalescente: simulazione diprocessi genetici complicati

• Per capire la demografia di popolazioni passate (colli dibottiglia, espansioni...)

• Per stimare il momento più probabile in cui sonoavvenute mutazioni, migrazioni, cambiamenti dellepressioni selettive...

• Per valutare se i dati disponibili sono sufficienti a discriminare fra diverse ipotesi

ABC (Approximate Bayesian Computations)

1. Alternative models are defined

2. For each model, millions of genealogies are generated by coalescent simulations, sampling parameters from broad prior distributions

3. Summary statistics are estimated from observed and simulated data

4. A subset of simulations is retained, i.e. those showing the closest correspondencebetween observed and simulated statistics

5. MODEL CHOICE: The posterior probability of each model is evaluated by countingits occurrences among the best simulations

6. PARAMETER ESTIMATION: The modes are calculated of the parameter valuesproducing the best simulations under the chosen model, and credible intervalsabout the modes are estimated

7. VALIDATION OF THE RESULTS: by further simulations in which pseudodata are generated according to the models, and the power of the method to (a) tell modelsapart and (b) identify the right model, is tested

1. Alternative models are defined

Mod 1Mod 1

2. For each model, millions of genealogies are generated, sampling parameters from broad prior distributions

10 000 – 50 000Ne Medieval Tuscans

4000 – 21 000 Ne Etruscans

100 – 2000Ne at split

10 000 – 100 000Ne Generation 27

100 – 10 000Ne Generation 26

101 – 1500T estimated (bottleneck)

0.0003 – 0.0075μ

50 000 – 500 000Ne Modern Tuscans

PriorsParameters

3. A subset of simulations is retained, i.e. those with the shortest distances between observed and simulated statistics

Observed statistics

4. MODEL CHOICE: The posterior probability of each model is estimated from the frequency among the best simulations of the simulations generated under that model

P=0.20

P=0.10

Mod 1P=0.70

Observed statistics

5. PARAMETER ESTIMATION: the mode and the highest

probability density interval of the parameters are estimated

from the best simulations under the best model

26Ne generation 40

Ne generation 100

Ne Generation 27

Ne Generation 26

T bottleneck

Ne generation 0

Observed statistics

Filogeografia: mtDNA

Filogeografia: Y

Filogeografia: Interpretazioni

Filogeografia: di male in peggio

Gene trees, population trees

Gene trees are unknown, but we can reconstructsome of their features assuming mutations occurred at a constant rate (=no selection)

T5=N/5

For nuclear genes, Exp time from k to (k-1) ancestors: Tk = 4N/[k(k-1)] generations (large std. errors)

Population-genetics theory describes the expected features of gene trees in

terms of population parameters

present

If two populations are isolated, the final coalescence is 2N generations before the split

Origin of the B population

T: gene divergence

: population divergence

Exp (T) = 4NExp(T2) = 2NExp = T/2

present

If there is initial polymorphism, the final coalescence may be much more than 2N generations before the split

Origin of the B population

: populationdivergence

E(T- ) = 2 Ne

generationsT: gene divergence

present

Gene divergence predates population divergence: T is equal to only if 2 Ne =0

2Ne very small

present

Only if there is a population bottleneck or a founder effect does approximate T

Phylogeographicanalyses require the assumption of strong founder effects

Is it safe to assume that most human populations originated from a founder

effect?

Evidence for rapid expansion (110-40 Kyrs ago) in farmingpopulations

Evidence for shrinking in hunting-gathering populations, possible caused by competition with early farmers

(Excoffier & Schneider 1999)

Necessary to test for founder effects causing reducedgenetic diversity at several loci in a population

Ages of molecules are not agesof populations

Initial polymorphismresults in overestimationof the population’s age

Population’s age

Coalescence time

From Krings et al. (1997)

Any conclusions?

• Robust inferences on past populationprocesses are complicated

• No shortcuts: allele genealogies are notpopulation genealogies

• Archaeologists need geneticists to telldemographic from cultural processes

• Geneticists need archeologists to identifygood hypotheses to test

Sintesi 1

• Il coalescente fornisce un modello dievoluzione basato sull’indipendenza fraprocesso genealogico e processomutazionale

• Tramite il coalescente si possono stimareparametri sulla base di assunzioni esplicitee simulare geenalogie di geni

Sintesi 2

Vantaggi del coalescente:

• Rende esplicite le assunzioni;

• fornisce misure di incertezza;

• non tratta (a differenza degli approccifilogeografici) i polimorfismi come mutazioni fissate.

Genpop10coal e abc

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