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Duccio VolterraniCentro Regionale di Medicina Nucleare
Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
I disturbi del movimento
Radiofarmaci SPECT e PET nei disordini del movimento: presente e futuro
Imaging molecolare dei parkinsonismi
• Le neuroimmagini hanno assunto un ruolosignificativo soprattutto in fase precoce di malattia ein caso di presentazione clinica atipica.
• Le tecniche di imaging molecolare giocano un ruolofondamentale nella diagnosi e classificazione dipazienti con disturbi del movimento, nonché nellavalutazione della gravità della malattia, progressionedella malattia e efficacia dei farmaci neuroprotettivi.
degeneration
Molecular prodrome
Dysfunction
Degeneration
PET amiloide: [11C] PiB-PET, Florbetapir F18Tau scan: 18F-T807 PET, 18F-THK523 PETBF227 α-synuclein/Lewybodies
PET metabolica: 18F-FDG PET
MRI, UHF MRI
fMRI
DWI/DTI
FP-CIT SPECT 18F Dopa PET
SPECT di Flusso: Tc-99m HM-PAO, Tc-99m ECD
[15O]H2O PET
Evolution of Imaging in PD & NeuroDegenerative diseases
Sintesi Dopamina18F-DOPA
Tirosina DOPA DA
VMAT2
DAT
DA
DA
DA
DA
DA
Trasportatore vescicolare (VMAT2)
11C-DTBZ
Trasportatore dopamina (DAT)
123I-FP-CIT123I-β-CIT
99mTc-TRODAT
Recettore D2 postsinaptico
123I-IBZM11C-Raclopride
D2
D2
Target molecolari del sistema dopaminergico
PRE
POST
[18F]6-fluoro-DOPA
• Analogo della L-DOPA• Primo radiofarmaco ad essere stato
utilizzato (Nature, 1983)
HO
HO
C02H
18F
NH2
HO
HO
C02H
NH2
L-DOPA [18F]6-fluoro-DOPA
[18F]6-fluoro-DOPA
• Supera la BBB grazie a itrasportatori dei grandiaminoacidi neutri
• è trasportata attivamentenei terminali nigrostriatali
• l’enzima aromaticoaminoacido decarbossilasi(AADC) la converte afluoro-dopamina
• La [18F]6-fluoro-dopaminaè trasportata grazie alVMAT2 nelle vescicole dideposito.
La captazione di fluoro-DOPA all'interno dei terminalidopaminergici presinaptici richiede diversi step:
3-O-MD
DOPA
Dopamina
DOPAC
AADC
MAO
DOPAC Dopamina
COMT
HVA 3MTMAO
COMT
3-O-MD
DOPA
COMT
Dopamina
3-O-MD
DOPACOMT
AADC
LNAA
• un uptake ridotto di
fluoro-DOPA è correlato
alla perdita di neuroni
nella substantia nigra
• rapporto diretto tra uptake
di fluoro-DOPA e livelli
nigrostriatali di dopamina
e attività di AADC.
[18F]6-fluoro-DOPABiomarker di densità neuronale
ma soprattutto della attività della AADC
• Sebbene la F-DOPA abbia dimostrato il suo
potenziale per la diagnosi di PD {Gjedde, 1993;
Hoshi, 1993; Jokinen 2009; Leenders, 1990;
Neve, 1993}, la captazione di F-DOPA nello
striato è solo parzialmente correlata al grado di
degenerazione della substantia nigra, a causa
del up-regolazione dell'attività AADC in cellule
sopravvissute al fine di aumentare il turnover
della dopamina {Ishikawa, 1996}.
[18F]6-fluoro-DOPA
[18F]6-fluoro-DOPA
Carbidopa100 (150)mg per os
Entacapone400 mg per os
0
Carbidopa50 mg per os
[18F]Fluoro-DOPA80-200 MBq ev
1 h 1h 30’
Acq. PET
Ligandi del DAT
• Il DAT è una proteina trans-
membrana NaCl-dipendente sul
terminale nervoso presinaptico
dopaminergico che controlla i livelli di
dopamina mediante reuptake attivo di
dopamina dallo spazio sinaptico dopo
la sua interazione con i recettori post-
sinaptici.
• Con la degenerazione dopaminergica
la densità di DAT diminuisce e quindi
l’uptake di 123I-FP-CIT è ridotto al
DAT imaging.
Tirosina
DOPA DA
VMAT2
DAT
NE
DHPG
MA
β-CIT[123I]2b-carboxymethoxy-3b-(4-iodophenyl)tropane
IPT[123I]N-(3-iodopropen-2-yl)-2b-carbomethoxy-3b-(4-chlorophenyl)tropane
PE2I[123I]N-(3-iodoprop-2-enyl)-2b-carbomethoxy-3b-(4'-m ethylphenyl)nortropane
TRODAT99mTc-[2-[[2-[[[3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-2-yl]-methyl](2-mercaptoethyl) amino]ethyl]amino]ethane-thiolato(3-)-N2,N2',S2,S2']oxo-[1R-(exo-exo)]
TROPANI - Derivati della cocaina
legame estere tra il gruppo tropano ed il gruppo fenile
N-fluoropropilico
N-metilico
[123I]FP-CIT (Iofluopano) DaTSCAN
SPECT del trasportatore dopaminergico Radiofarmaci
Ligando AIC
123I-β-CIT (DOPASCAN; GuilfordPharmaceuticals, MAP Medical Technologies - Schering AG
2002 (?) Europa, Giappone
99mTc-TRODAT-1 2005 Taiwan
123I-FP-CIT (DaTSCAN; GE Healthcare)
2000 Europa, 2011 USA e Corea
123I-β-CIT
• Il primo radioligando analogo della cocaina che è stato sperimentato.
• Il marchio è registrato in USA, Australia, Europa, Asia, ma l’immissione in commercio per uso clinico è in Europa (Finlandia) e in Giappone.
• Raggiunge lentamente un livello stabile di radioattività striatale a 20-30 ore dopo l'iniezione, il che significa che i pazienti con difficoltà di muoversi hanno bisogno di recarsi in ospedale in 2 giorni per iniezione e procedure di imaging.
123I-FP-CIT - DaTSCAN®
•Elevata selettività per il DAT rispetto al legamecon i trasportatori di serotonina e noradrenalina;
•Buona affinità per il DAT;
•Ottimali proprietà cinetiche (acquisizioni a 3-6ore).
Studio del DAT Diagnosi differenziale tra MP e ET
-------------------------------------------------------------------------------------
Referenza Tracciante MP ET
(N/Abnormal scan) (N/Normal scan)
--------------------------------------------------------------------------------------
Asenbaum et al., 1998 ß-CIT 29/29 32/32
PSG, 2000 ß-CIT 54/53 14/9
Benamer et al., 2000 FP-CIT 158/150 27/25
Dati recenti indicano che di 743 casi studiati con FP-CIT SPECTpresso lo UK National Centre of Excellence for PD in un periodo di9 anni, sono stati riscontrati 5 FP e 2 FN.Specificità: 98,6%; Sensibilità: 99,4%; VPP: 98,7%, VPN: 99,4%Accuratezza: 99,1%.
Nin Bajaj, Mov Disorders 2013
DATSCAN - SPECT come Marker di Progressione di Malattia
M di Parkinson
H&Y I
Controllo sano
M di Parkinson
H&Y II
M di Parkinson
H&Y IV
A. Antonini
Sicurezza del DaTSCAN
In postapproval experience, the frequency of ADRs
spontaneously reported was less than 1 per 10,000
doses administered.
Comprehensive safety data show that DaTSCAN was
well tolerated
An estimated half a million market doses of DaTSCAN
(for single use) were administered from July 2000
through the July 2013 reporting period. In postapproval
safety assessment, 1 death was reported 20 d after
(and unrelated to) DaTSCAN administration.
Grosset DG et al., J Nucl Med 2014
FP-CIT
interferenze farmacologiche
• Farmaci antiparkinson L-dopa, agonisti delladopamina, inibitori delle monoamino-ossidasi ecatecol-O-metil transferasi non devono esseresospesi.
• Inibitori selettivi del reuptake della serotonina(usati per trattare la depressione) influenzanol’uptake striatale del 123I-FP-CIT legandosi ai DAT.
• Stimolanti del sistema nervoso centrale (analoghianfetamine, simpaticomimetici tra cui alcunidecongestionanti nasali) influenzanopotenzialmente l’uptake striatale del 123I-FP-CIT.
PET del trasportatore dopaminergico DAT
[11C]CIT/RTI55
[11C]FP-CIT
[11C]-CIT-FE
[11C]FP-CIT
[11C]PE2I
[18F]FP-CIT
[18F]CFT-FE
[18F]FPCT
[18F]FECNT
Superior spatial resolution of brain 18F-FP-CIT PET images. Superior spatialresolution of brain PET enables us to see caudate nucleus and putamen separately,and to analyze small brain structures such as in brain stem area. Another advantageof 18F-FP-CIT PET is that it can be acquired 2–3 h after injection.
PETNuovi traccianti del DAT
Late-phase (60 min) images of DAT 18F-
FECNT PET scans of H&Y stage 1.5 (A) and
stage 4 (B) PD patients
Davis et al.
JNM 2003
11C-PE2I
18F-FPCIT
18F-FECNT
Varrone A, JNM 2010
Park, J Nucl Med Technol 2012
Ligandi del VMAT2
11C-diidrotetrabenazina (11C-DTBZ) PET markerdel trasportatore vescicolare delle monoamine(VMAT2) presente nelle terminazionipresinaptiche dopaminergiche.
Tirosina
DOPA DA
VMAT2
DAT
NE
DHPG
MA
11C-Diidrotetrabenazina PET
0.8% di perdita annua di binding specifico delVMAT2 nei soggetti normali.
6.1% di perdita annua del binding nei putamene 4.3% nei caudati in pazienti con PD.
11C-DTBZ PET come valido biomarker diintegrità/degenerazione nigrostriatale, per ilmonitoraggio della progressione di malattia edelle possibili modificazioni indotte daltrattamento.
Frey et al, Adv Neurol. 2001
Labelled indications for DaTSCAN
• In patients with clinically uncertain Parkinsonian
Syndromes, in order to help differentiate Essential
Tremor from Parkinsonian Syndromes related to
idiopathic Parkinson’s Disease, Multiple System Atrophy
and Progressive Supranuclear Palsy. DaTSCAN is
unable to discriminate between Parkinson’s Disease,
Multiple System Atrophy and Progressive
Supranuclear Palsy.
• To help differentiate probable dementia with Lewy bodies
from Alzheimer’s disease. DaTSCAN is unable to
discriminate between dementia with Lewy bodies and
Parkinson’s disease dementia.’
Il marker neuropatologico della MP è la perdita di neuronidopaminergici della substantia nigra e di terminali nigrostriatali
Nelle Parkinson Plus Syndromes il processo degenerativocoinvolge anche altre regioni del cervello come gangli della base,tronco cerebrale, mesencefalo, cervelletto e corteccia.
Atrofia putaminale
MSA-p
atrofia, gliosi a livello di
striato, pallido, sostanza
nera, corteccia prefrontale.
PSP
Atrofia fronto parietale
asimmetrica
CBD
Imaging della degenerazione dopaminergica post-sinaptica
DOPA DA
VMAT2
DAT
MA
DA
D1
D2D1 (1,5)D2 (2,3,4)
DADA
DA
IBZM
• Moderata affinità per i recettori D2
• Imaging a 90-120 min p.i.
• Calcolo del BP utilizzando cervelletto o corteccia frontale/occipitale come rif.
IBZM - SPECT (marker recettori D2) nella Diagnosi Differenziale tra Parkinson e Parkinsonismi
Parkinson
MSA
A. Antonini
SPECT (o PET) dei recettori D2
numerosi sono i farmaci interferenti, in particolarefarmaci utilizzati per la terapia del Parkinson (L-DOPA,dopamino agonisti) ma anche:
– neurolettici (Cloropromazina, Aloperidolo, Aloperidolodecanoato)
– farmaci vasoattivi e antiemetici (Vigabatrina, Cinnarizina,Flunarizina)
– Cocaina– Amfetamine
Disautonomie
3 forme di disautonomia primaria:
Deficit autonomico purocausa sporadica ed idiopatica di ipotensione ortostatica o di altre manifestazionisenza evidenza di altre sindromi neurologiche
Malattia di Parkinson con deficit autonomico
Degenerazione nigrostriatale
MSA Atrofia olivopontocerebellare
Shy-Drager Syndrome
1996: Consensus della American Autonomic Society e American Academy of Neurology
Time-course dei sintomi
Lachenmayer, 2003
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cadute
PSP
Ipotensione
ortostatica
MSA
Cadute
MSA
Disartria
PSP, MSA
Incontinenza
urinaria
MSA
Cadute
DCB
Disartria
DCB
Cadute
DLB
Disartria
DLB
mesi
Drop in systolic orthostatic BP in 60 pts with initial diagnosis of PD followed-up for at least 7 yrs
No.51 PD No.5 MSA
-30
-25
-20
-15
-10
0
No.4 PSP
Bonuccelli et al., 2003
Genesi dell’ipotensione ortostatica
ACH
Disfunzione centrale e pre-ganglionare nella MSA
Disfunzione del simpatico post-ganglionare nel Parkinson
NE
Goldstein et al, NEJM 1997
26 pazienti con disautonomia studiati con [18F]fluoro-dopamina.
Imaging dell’innervazione simpatica cardiaca
NH2
OH NH
NH
*I
Meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG)Wieland, University Michigan Medical Center 1980
• Analogo della guanetidina;
• Neuro-trasmettitore falso, non degradato
dalle MAO o metil-transferasi delle
catecolamine;
• Accumulo vescicolare.
NE
NE
VMAT
UPTAKE-1
NE
NE
NE
NE
DHPG
1
2
1
2
UPTAKE-2
MAO
Yoshita M et al.
A clinical role for [123I]MIBG myocardial scintigraphy in the distinction betweendementia of the Alzheimer’s-type and dementia with Lewy bodiesJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001
123I-MIBG myocardial scintigraphy for differentiating Parkinson’s disease from other neurodegenerative
parkinsonism: A systematic review and meta-analysis
845 patients625 PD and 220 other neurodegenerative parkinsonism.
The pooled sensitivity and specificity to differentiate PD from other neurodegenerative parkinsonism by the early heart-to-mediastinum (H/M) ratio were 82.6% and 89.2%, respectively, and those by the delayed H/M ratio were 89.7% and 82.6%, respectively. When PD was limited to early stage (Hoehn-Yahrstage 1 or 2), the pooled sensitivity and specificity by the delayed H/M ratio were 94.1% and 80.2%, respectively.
The present meta-analysis confirmed high sensitivity andspecificity of 123I-MIBG myocardial scintigraphy for differentiatingPD from other neurodegenerative parkinsonism in both early anddelayed imaging phases. Furthermore, 123I-MIBG myocardialscintigraphy was highly effective for distinguishing early PD.
Orimo S et al., Parkinsonism Relat Disord. 2012
Soggetto
sano
Paralisi
Sopranucleare
Progressiva
Ipometabolismo frontale, cingolo
anteriore, caudati e talamiPSP
Disease-related metabolic patterns and post-mortem findings
167 patients were assessed. Image-based classification foridiopathic Parkinson’s disease had 84% sensitivity, 97%specificity, 98% positive predictive value (PPV), and 82%negative predictive value (NPV). Imaging classifications werealso accurate for multiple system atrophy (85% sensitivity, 96%specificity, 97% PPV, and 83% NPV) and progressivesupranuclear palsy (88% sensitivity, 94% specificity, 91% PPV,and 92% NPV)
Beta-amyloid
Alzheimer disease
Alzheimer disease, Lewy body variant
Down syndrome
Tau protein
Alzheimer disease
Frontotemporal dementia-chromosome 17
Progressive Supranuclear Palsy
Pick disease
Corticobasal degeneration
Postencephalitic parkinsonism
Parkinsonism-dementia complex of Guam
Alpha-synuclein
Parkinson disease, autosomal dominant
Parkinson disease, sporadic (multifactorial)
Multiple System Atrophy
Diffuse Lewy Body disease
Incidental Lewy Body disease
Hallervorden-Spatz disease
Imaging delle alterazioni neuropatologiche
Accumulo di proteine
Radiofarmaco Struttura Emivita Status
11C-PIBGE Healthcare
20 min Gold standard, ma breve emivita
18F-Flutemetamolo(Vizamyl®)GE Healthcare
110 min
ApprovazioneFDA/EMA
18F-Florbetaben(NeuroCeq®)Piramal
110 min
ApprovazioneFDA/EMA
18F-Florbetapir(Amyvid®)AVIDLilly
110 min
ApprovazioneFDA/EMA
18F-AZD4694Navidea
110 min
Fase III
Radiofarmaci per l’Amiloide
Petrou et al, 2012 Neurology
40 pts PD,6 PIB + (2 MCI, 4 PDD)
Elevated cerebral A-amyloid deposition at levels seen in Alzheimer disease is uncommon in subjects with PD at risk for dementia. …
Neocortical PiB binding correlated robustly with measures of cognitive impairment
…
Gomperts et al, 2013
1. Both higher PiB retention and a diagnosis of PD-MCI predictedgreater hazard of conversion to a more severe diagnosis.
2. Baseline PiB retention predicted worsening in executive functionover time.
Galvin JE Arch Neurol 2001
MP MP +demenza
variante AD +corpi di Lewy
AD
DLBdeficit memoria
deficit motorio
disturbo comportamentale
allucinazionivisive
Spettro Parkinson-Demenza
PDD DLB
SINTOMI MOTORI
PDD DLB
SINTOMI COGNITIVI
PDD DLB
SINTOMI COMPORTAMENTALI
PDD DLB
GENETICA
GBA
PDD DLB
Amyloid Imaging??
PDD DLB
RISPOSTA ALLA l-DOPA
Authoryear
PIB+/DLB
PIB+/PDD
PIB+/PD
PIB+/PDMCI
note
Maetzler 2008 - 2/10 - - PDD 20% +
Edison 2008 11/13 2/12 0/10 - PDD 16% +, DLB 84% +
Gomperts 2008
7/8 7/7 7/11 - PDD 100% +, DLB 87% +, PD 63% +…46% of healthy controls PIB +
Maetzler 2009 4/9 4/12 - - PDD 30% +, DLB 45% +
Foster 2010 2/6 4/15 1/8 1/9 PDD 26% +, DLB 30%+
Burack 2010 - 2/3 (AP)
- - PDD 60% +
Compta 2010 - 4/4 7/11 - PDD 100% +, 1/3 of healthy controls: positiveTracer FDDNP
Petrou 2012 - - 6/40 - PD 15% +
Gomperts2012
18 12 29 14 PIB Uptake higher in DLB than PD, PD-MCI e PDD. PDD=HC
Amyloid imaging in PDD and DLB: not so clear
Authoryear
PIB+/DLB
PIB+/PDD
PIB+/PD
PIB+/PDMCI
note
Maetzler 2008 - 2/10 - - PDD 20% +
Edison 2008 11/13 2/12 0/10 - PDD 16% +, DLB 84% +
Gomperts 2008
7/8 7/7 7/11 - PDD 100% +, DLB 87% +, PD 63% +…46% of healthy controls PIB +
Maetzler 2009 4/9 4/12 - - PDD 30% +, DLB 45% +
Foster 2010 2/6 4/15 1/8 1/9 PDD 26% +, DLB 30%+
Burack 2010 - 2/3 (AP)
- - PDD 60% +
Compta 2010 - 4/4 7/11 - PDD 100% +, 1/3 of healthy controls: positiveTracer FDDNP
Petrou 2012 - - 6/40 - PD 15% +
Gomperts 18 12 29 14 PIB Uptake higher in DLB than PD, PD-MCI
Amyloid imaging in PDD and DLB: not so clear
CLB/LN pathology is the most significant correlate of dementia in PD.
AD pathology was abundant in a subset of patients, and may modify the clinical phenotype (onset time after motor symptoms).
Pathologic Accumulation of α-Synuclein and
Aβ in Parkinson Disease Patients With
Dementia
Neuropathologic substrates of Parkinson
disease dementia
Irwin 2012, Ann Neurol
Kotzbauer 2012, Arch Neurol
• localizzazione intracellulare• sei isoforme : 3 con 3 domini
ripetuti (3R) e 3 con 4 dominiripetuti (4R); le isoforme possonoessere diverse nelle diversepatologie
• bassa concentrazione rispettobeta-amiloide: molti traccianti silegano sia alla beta-amiloide chealla tau: aumentare affinità eselettività anche perchè la taupuò coesistere con beta-amiloide
Target difficile per imaging in vivo
Primo tracciante della proteina tau: 18FDNNP non selettivo
Imaging TAU
Shah et al, J Nucl Med 2014
Radiofarmaci per la Tau
Derivati della chinolina
Derivati del benzimidazolo
Derivati del benzotiazolo
Radiofarmaco Struttura Emivita Status
11C-PBBNIRS Chiba
20 min Not approvedbreve emivita
18F-T807AVIDLilly
110 min
Not approved
18F-THK5117Tohoku UnivGE Healthcare
110 min
Not approved
18F-THK5105Tohoku UnivGE Healthcare
110 min
Not approved
Radiofarmaci per la Tau
Radiofarmaci selettivi per la TAU
A notable difference in labeling between these two radioligands was observed in the CA1 sector and subiculum of the AD hippocampus, where fibrillar tau aggregates predominantly localized to NFTs and neuropil threads
elevata specificita ̀ per aggregati tau
• Accumulo preferenziale nellacorteccia temporale mesialediverso da PIB
• Basso segnale nella WM• Riconosce diverse isoforme e si
accumula anche in altre taupatie
[11C]PBB3
pyridinyl-butadienyl-benzothiazole 3
Fig. 3
Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 2014 .
Autoradiography on brain sections from different groups
and its comparison with paired helical filament (PHF) tauand amyloid-β (Aβ) double immunohistochemistry (IHC).
18F-T807
Fig. 2
Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 2014 .
Autoradiographic studies of contiguous AD hemibrain sections with 18F-THK5105, 11C-PiB, and tau immunostaining THK-5105
11C-PBB3
11CPBB3 nella DCB si accumula negli striati
Degenerazione Corticobasale
Maruyama et al. Neuron 2013
summary
Tau imaging
– Diagnosi precoce• Può essere un biomarker precoce di malattia (SNAP)
• Positivizzazione più tardiva rispetto all’amiloide (minore sensibilità)
• Diagnosi di insorgenza della effettiva neurodegenerazione
– Diagnosi differenziale• È presente in varie forme di malattie neurodegenerative (no AD
specifica). Può essere di aiuto la distribuzione topografica?
• Tau-pos vs Tau-neg FTD, esclusione di AD, PSP & CBD vs DLB, MSA
– Monitoraggio della terapia, Follow-up• Selezione del paziente in trials anti-Tau
• Correlazione con il declino cognitivo. Valore? Adatto per il FU
La validazione dei radiofarmaci Tau è ancora in corso!
Imaging α-sinucleinaA. α-synuclein is detected in various
forms, including diverse aggregates,fibrillar inclusions, soluble andinsoluble oligomers, and pore-likespecies.
B. different synucleinopathies are markedby differential locations of α-synucleinaggregates, such that intraneuronalaggregates (LBs) are typical of PD,whereas oligodendrocytic aggregatesare typical of MSA.
C. aggregates of α-synuclein have arelatively low density in the diseasedbrain and a typically small size,complicating detection. Moreover, it isoften seen to be colocalized with otheraggregating proteins, for example, tauand amyloid-β.
D. α-synuclein is known to undergoposttranslational modifications.
Imaging complesso
Shah et al, J Nucl Med 2014
Imaging della α-sinucleina
Diagnosi precoce (PD in fase preclinica)Valutazione dello status della malattia e della sua progressioneDiagnosi differenziale
Accumulo di proteine nelle varie patologie neurodegenerative
AD FTD DLB PD CBS PSP MSA
Amiloide +++ - ++/- +/- - - -
Tau +++ -/++
>20%
+? +? +++ +++ +?
Sinucleina - - +++ +++ - - +++
• Inflammatory mechanisms may
play an important role in AD and
in other neurodegenerative
diseases
• Microglia and astrocytes can be
involved.
• Activated microglia secrete
inflammatory mediators
(interleukins and tumor necrosis
factor (TNF)-a) to coactivate
astrocytes and to induce
neuronal death
Imaging of Neuroinflammation in neurodegenerative disorders
Jacobs AH et al, J Cereb Blood Flow Metab. 2012
• Sviluppati maggiormente negli ultimi dieci anni
• Reazione microgliale: presente precocemente nel corso dei processi degenerativi
Cagnin et al, Lancet 2001
• processi infiammatori implicati nella patogenesi, progressione e terapia delle patologie neurodegenerative
• Permettono la caratterizzazione in vivo della risposta infiammatoria nel corso delle patologie neurodegenerative
Non specifici di una patologia (diversa localizzazione in alcuni casi)
Imaging della neuroinfiammazione
11C-PK11195 PET
11C-PK11195 PETMicroglial Activation and Dopamine Terminal Loss in Early Parkinson’s Disease
Ouchi, Ann Neurol 2005
isoquinolina - legame con i siti benzodiazepinici espressi daimitocondri della microglia attivata.
• Dimostrazione in vivo di presenza di binding aumentato alivello della sostanza nigra e dello striato in pazienti con PD.
• Possibilità di monitoraggio della componente immunitaria dellaPD come marker di attività di malattia
• Valutazione dell’efficacia della terapia antinfiammatoria sulcontrollo della PD.
Ouchi, Ann Neurol 2005
Fusione MRI/PET di [11C]CFT e [11C]PK11195 in un controllo sano (N) e un
paziente con PD.
11C-PK11195 PET
attivazione della microglia in pazienti con PDa livello mesencefalico, dei gangli della base e a livello frontale
Gerhard, Neurobiol Dis 2006
Nuovi traccianti di secondagenerazione più specifici e con migliore S/N ratio del11CPK11195.
variabilità interindividualedovuta polimorfismo genetico.Il genotipo Ala147Thr predice l’affinità del binding del PBR28 ai siti TSPO nelle pastrine nell’uomo e deve essere valutato e corretto nello studio di questi recettorinell’uomo
Nuovi radiofarmaci TSPO:affinità diverse per i TSPO
Owen J Cer BF&M 2012
Kreisl WC, Neuroimage 2010
degeneration
Molecular prodrome
Dysfunction
Degeneration
PET amiloide: [11C] PiB-PET, Florbetapir F18Tau scan: 18F-T807 PET, 18F-THK523 PETBF227 α-synuclein/Lewybodies
PET metabolica: 18F-FDG PET
PET colinergica: [11C]4-MPB,
N-[11C]-MPA
MRI, UHF MRI
fMRI
DWI/DTI
FP-CIT SPECT 18F Dopa PET
SPECT di Flusso: Tc-99m HM-PAO, Tc-99m ECD
[15O]H2O PET
Evolution of Imaging in PD & NeuroDegenerative diseases