I FARMACI GENERICI:

UNA RISORSA PER IL SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE

Catania, 16 novembre 2006

Equivalenza farmacocinetica ed equivalenza clinica

Roberto Padrini

Università di Padova

Equivalenza terapeutica di prodotti medicinali

Un prodotto medicinale è considerato equivalente ad un altro se:

a) contiene la stessa quantità di principio attivob) dimostra la stessa efficacia e tollerabilità clinica

In pratica,l’equivalenza terapeutica viene riconosciuta se due prodottihanno una biodisponibilità equivalente, intendendo perbiodisponibilità la velocità e l’entità di assorbimento diun principio attivo dalla preparazione farmaceutica

MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’e criteri statistici di bioequivalenza

0 4 8 12 16 20 240.0

0.5

1.0

AUC

Cmax

Tmax ore

co

nc

en

tra

zio

ne

0 4 8 12 16 20 240.0

0.5

1.0

AUC

Cmax

Tmax ore

co

nc

en

tra

zio

ne

media geometrica e C.I. 90%compresi tra -20% e +25% dellamedia geometrica del farmacodi riferimento

Fattori confondenti, non farmaceuticinegli studi di bioequivalenza

1) Determinanti fisiologici, patologici e farmacologicidella velocità e dell’entità dell’assorbimento orale

2) Parametri farmacocinetici non riguardanti l’assorbimentoche possono modificare i parametri di biodisponibilità(AUC, Cmax, Tmax)

3) Non equivalenza dei metodi di misura dei parametri di biodisponibilità (m. parametrici o non parametrici)

Fattori confondenti, non farmaceuticinegli studi di bioequivalenza

1) Determinanti fisiologici, patologici e farmacologicidella velocità e dell’entità dell’assorbimento orale

2) Parametri farmacocinetici non riguardanti l’assorbimentoche possono modificare i parametri di biodisponibilità(AUC, Cmax, Tmax)

3) Non equivalenza dei metodi di misura dei parametri di biodisponibilità (m. parametrici o non parametrici)

ASSORBIMENTO INTESTINALE

stomaco

intestino tenue

colon

.. ..... ....

. ....

. ....

. ....

. ....

capillare intestinale

A

B C

D

Determinanti della VELOCITA’ dell’assorbimento (Tmax):

A = tempo di disgregazione del preparato e solubilizzazione del farmacoB = tempo di svuotamento dello stomaco (cibo, farmaci, età)C = passaggio attraverso la mucosa intestinale (diffusione, trasposto)D = flusso di sangue portale (malattie, farmaci, attività fisica)

Influenza della velocità di assorbimento (Ka)sui parametri di bioequivalenza

0.0 0.5 1.0 1.5 2.00

1

2

3

TpCmaxAUC

Ka

rati

o

0.0 0.5 1.0 1.5 2.00

1

2

3

TpCmaxAUC

Ka

rati

o

A = Ka (h-1): 2B = Ka (h-1): 1C = Ka (h-1): 0.5

A = Ka (h-1): 2B = Ka (h-1): 1C = Ka (h-1): 0.5

0 4 8 12 16 20 240.00

0.25

0.50

0.75

A

B

C

ore

con

cen

traz

ion

e

0 4 8 12 16 20 240.00

0.25

0.50

0.75

A

B

C

ore

con

cen

traz

ion

e

ASSORBIMENTO INTESTINALE

stomaco

intestino tenue

colon

.. ..... ....

. ....

. ....

. ....

. ....

capillare intestinale

fegato

Determinanti dell’ ENTITA’ dell’assorbimento (Cmax e AUC):

1. Caratteristiche della preparazione farmaceutica2. Presenza di cibo o liquidi nello stomaco3. Inattivazione del farmaco ad opera di:

• acidità gastrica• batteri intestinali• enzimi della parete intestinale, del fegato e del polmone

polmone

Biodisponibilità della felodipina dopo somministrazione orale:

A) con 240 mL di acquaB) con 240 mL di succo di pompelmoC) dopo 5 giorni di ingestione di succo di polpelmo 3 volte al dì

A

B

C

Plasma metoprolol concentrations in poor () and extensive () metabolizers of debrisoquine after 200 mg of metoprolol tartrate administered orally. (Lennard MS, et al. NEJM 307:1558-1560, 1982).

Farmacogenetica e studi di biodisponibilità

From: Dalen P, et al. Clin Pharmacol Ther 63:444-452, 1998.

Farmacogenetica e studi di biodisponibilità

Influenza di CL e Vd sui parametri di biodisponibilità

DFAUC = ———— CL DF

Cmax ≈ ——— Vd

2.203

Tmax = ——— log (Ke Ka) Ke-Ka

CL Ke = ——

Vd

Influenza della velocità di eliminazione (Ke)sui parametri di bioequivalenza

0.00 0.05 0.10 0.15 0.200

1

2

3

4

5

TpCmaxAUC

Ke

rati

o

0.00 0.05 0.10 0.15 0.200

1

2

3

4

5

TpCmaxAUC

Ke

rati

o

A = Ke (h-1): 0.05B = Ke (h-1): 0.1C = Ke (h-1): 0.2

A = Ke (h-1): 0.05B = Ke (h-1): 0.1C = Ke (h-1): 0.2

0 4 8 12 16 20 240.00

0.25

0.50

0.75

1.00

A

B

C

ore

con

cen

traz

ion

e

0 4 8 12 16 20 240.00

0.25

0.50

0.75

1.00

A

B

C

ore

con

cen

traz

ion

e

Metodi di calcolo dei parametri di biodisponibilità

(AUC, Cmax, Tmax)

Metodi parametrici: I parametri sono calcolati interpolando i dati concentrazione-tempo con modelli matematici compartimentali con cinetica lineare

Problemi: difficoltà a descrivere modelli complessi (fase di latenza, circolo entero-epatico, cinetica non lineare)

Vantaggi: estrapolazione della AUC all’infinito

Metodi non parametrici:I parametri sono calcolati usando direttamente i dati concentrazione-tempo

Problemi: non applicabili al di fuori dell’intervallo di campionamentoVantaggi: non implicano ipotesi sul numero di compartimenti

e il tipo di cinetica

Metodi di calcolo dei parametri di biodisponibilità

(AUC, Cmax, Tmax)

Metodi parametrici: I parametri sono calcolati interpolando i dati concentrazione-tempo con modelli matematici compartimentali con cinetica lineare

Problemi: difficoltà a descrivere modelli complessi (fase di latenza, circolo entero-epatico, cinetica non lineare)

Vantaggi: estrapolazione della AUC all’infinito

Metodi non parametrici:I parametri sono calcolati usando direttamente i dati concentrazione-tempo

Problemi: non applicabili al di fuori dell’intervallo di campionamentoVantaggi: non implicano ipotesi sul numero di compartimenti

e il tipo di cinetica

0 4 8 12 16 20 24 280

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ore

con

cen

traz

ion

e

0 4 8 12 16 20 24 280

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ore

con

cen

traz

ion

eAUC24h = 699

Cmax = 80

Tmax = 2

AUC∞ = 700

Cmax = 74

Tmax = 2.9

Metodi a confronto

Non parametrici Parametrici

NECESSITA’ DI STANDARDIZZARE IL DISEGNO DELLO STUDIO

1) Disegno crossover, con randomizzazione e washout adeguatotra i due periodi di trattamento

2) A digiuno da 10 ore prima della somministrazione

3) Somministrazione con quantità standard di acqua (~ 240 mL)

4) Posizione clinostatica per almeno 2 ore dalla somministrazione,successivamente l’attività fisica e la postura vanno standardizzate

5) Astensione da liquidi per 2 ore e da cibo per 4 ore,successivamente l’alimentazione va standardizzata

6) Prelievi ematici raccolti per almeno 3 emivite dopo la distribuzione

7) Selezione dei volontari: preferibilmente non fumatori, ambo i sessi,età: 18-55 anni, BMI normale

PROBLEMI APERTI

A) Secondo l’FDA il 20% dei generici non sono bioequivalenti:maggiori problemi con i farmaci più idrofili, a più stretto indiceterapeutico e con cinetica non lineare.

B) Gli intervalli di accettazione della bioequivalenza (I.C. 90% tra -20%e +25%) sono adeguati anche per i farmaci a indice terapeutico stretto?

C) All’equivalenza farmacocinetica corrisponde sempreun’equivalenza clinica?

La bioequivalenza viene dimostrata su soggetti sani, dopo dosi singole:• esistono differenze nei pazienti? (età, patologie, co-trattamenti)• esistono differenze dopo dosi multiple? (cinetiche dose-dipendenti

e tempo-dipendenti, accumulo di metaboliti attivi)