I fattori favorenti Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria...

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I fattori

favorenti

Diego Peroni

U.O.S. Allergologia Pediatrica

Azienda Ospedaliera Universitaria

Integrata Verona diego.peroni@univr.it

Le Infezioni Respiratorie Ricorrenti

Fattori costituzionali

Fattori ambientali

Età < 6 anni

Incompleta maturità immunologica

Immunodepressione secondaria ad infezioni virali

Fattori favorenti il recidivare di Infezioni Respiratorie Ricorrenti

1-3 mesi 4-6 mesi 7-12mesi

13-24mesi

2-3 anni 4-5 anni 6-8 anni 9-11anni

12-16anni

Adeguata risposta a stimoli proteici

Deficitaria risposta a stimoli polisaccaridici

IgA secretorie: produzione

dai 3 mesi e lento incremento

numero

Infezioni ricorrenti basse vie respiratorie

sede anatomica

decorso

etiologia

età di esordio

Infezioni ricorrenti basse vie respiratorie: approfondimento

diagnostico

One striking findings is that the majority of causes of recurrent pneumonia in children are already known before.

For example, psychomotor retardation with feeding problems and gastroesophageal reflux and congenital heart disease are common causes of recurrent pneumonia in childrenrecurrent pneumonia in children, but these are already known when the child presents with recurrent pneumonia. In such cases, there is no need to pursue another underlying cause for recurrent pneumonia.

I fattori favorenti

Immunodeficit ?Diego Peroni

Età media alla diagnosi

N.pazienticon XLA

N. pazienti conospedalizzazioneprima della diagnosi

N. pazienti con anamnesi positiva per Otiti ricorrenti

13-40 mesi 29 26 / 29 26 / 29

> 40 mesi 19 18 / 19 19 / 19

Otiti ricorrenti

Most of the patients had a history of recurrent otitis at the time of diagnosis, which when combined with the physical when combined with the physical finding of markedly decreased or absent tonsils and cervical finding of markedly decreased or absent tonsils and cervical lymph nodes, could have alerted physicians to the diagnosis lymph nodes, could have alerted physicians to the diagnosis of XLAof XLA.

(J Pediatr 2002; 141:566-71)

PF: Periodic fever (Febbre elevata)

A: Aphthous stomatitis (Stomatite aftosa)

P: Pharingitis (Faringotonsillite)

A: Cervical Adenitis (Adenopatia laterocervicale)

Tonsilliti ricorrenti: PFAPA

- Età di esordio < 5 anni

- Normalità intercritica

- Estrema regolarità (periodo intervallare fisso)

- Indici infiammatori elevati nella fase acuta

- Mancata risposta all’antibiotico

- SBEGA negativa

- Evoluzione: risoluzione spontanea

- Terapia:

- monodose steroidi

- tonsillectomia

Although the initial approach to additional investigations may be guided by localizations of the recurrent pneumonias clinicians should bear in mind that this paradigm is a rule of thumb rather than an evidence-based clinical guideline.

Distribution of Pneumonia localization

Le due componenti dell'immunità

INNATAINNATA

Risposta immediata e generalizzata.

Macrofagi Granulociti

Neutrofili Basofili Eosinofili

Natural Killers

ADATTATIVAADATTATIVA

Risposta tardiva e specifica.

Linfociti Linfociti B

Immunità Umorale Linfociti T

Immunità Cellula-Mediata

Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie.”

CD3 CD19 CD16

T linfociti

B linfociti

LINFOCITI

TCR/ TCR /

CD4 CD8

90-95 % CD3 5-10 % CD3

5-10 % dei linfocititotali

5-15 % dei linfociti totali

Popolazioni linfocitarie nel sangue periferico

Classificazione delle Immunodeficienze primitive

Immunodeficienze umorali (50%)Immunodeficienze umorali (50%)

Immunodeficienze combinate (30%)Immunodeficienze combinate (30%)

Immunodeficienze da difetto dei fagociti Immunodeficienze da difetto dei fagociti (10%)(10%)

Immunodeficienze da deficit Complemento Immunodeficienze da deficit Complemento (2%)(2%)

Immunodeficienze associate a Sindromi (8%)Immunodeficienze associate a Sindromi (8%)

Accertamenti immunologici:

- Esame emocromocitometrico

- Immunoglobuline sieriche

- Sottopopolazioni linfocitarie (CD3, CD4, CD8, CD19, DR, CD16)

- Ab anti-Tetano, Ab anti-epatite, Ab antipneumococco

- DHR 123

- Ig E totali

Infezioni ricorrenti basse vie respiratorie: approfondimento

diagnostico Anamnesi

Esame obiettivo

Specific antibody deficiency in children withchronic wet cough. Lim, Arch Dis Child 2012;97:478

Prevalence of specific specific polysaccharide antibody polysaccharide antibody deficiencydeficiency (SAD).

24 children with chronic chronic wet cough wet cough.

Antibody levels Antibody levels to 13 13 pneumococcal serotypes pneumococcal serotypes measured following vaccination with the unconjugated pneumococcal polysaccharide vaccine, Pneumo23.

% children failed to mount an adequate antibody response,

consistent with SAD 60 -

50 –

40 –

30 –

20 –

10 –

I fattori favorenti

Immunodeficit ?

agammaglobulinemia

Diego Peroni

Microrganismo

Parassitismo

Extracellulare Intracellulare (*)

VIRUS (tutte le specie)

BA TTERIBordetella pertussisBrucellaeCorynebacterium dyphteriae Enterobacteriaceae tutte eccetto:Salmonella typhi Mycoplasma pneumoiae Neisseria spp.Proteus spp.Pseudomonas spp. Staphy/ococcus spp. Streptococcus spp.Ch/amydiaeRickettsiae

FUNGHICandida a/bicansCoccidioides immitis

++++++

+(O)+(O)

+(F)+(F)

(*) Facoltativo (F); Obbligatorio (O)

Microrganismi e Parassitismo

Infezioni da patogeni piogeni

• Haemoph. Influenzae,

• Str. Pneumoniae,

• Pseudom. aeruginosa)

Difetti anticorpali

• Esordio all’anno di età;

• Infezioni ricorrenti a carico di alte e basse vie aeree (otite,sinusite, bronchiti, broncopolmoniti);

• Infezioni da patogeni piogeni (Haemoph.Influenzae,Str. Pneumoniae, Pseudom. aeruginosa)

Immunodeficienze primitive a prevalente difetto dei Linfociti B

• Infezioni ricorrenti o gravi da batteri invasivi extracellulari

(sono particolarmente frequenti otiti, polmoniti, sepsi e meningiti) che esordiscono dopo i primi sei mesi di vita (agammaglobulinemia X-recessiva);

• Segni di insufficienza polmonare cronica (orientano verso il deficit selettivo di IgA o ipogammaglobulinemia comune variabile);

• Infestazioni intestinali ricorrenti da Giardia lamblia accompagnate o meno da infezioni recidivanti delle vie aeree superiori e inferiori (deficit selettivo di IgA o ipogammaglobuilinemia comune variabile);

• Insorgenza di poliomielite paralitica in seguito a vaccinazione con vaccino antipolio di Sabin (agammaglobulinemia X-recessiva);

• Nanismo armonico e infezioni ricorrenti nel maschietto (ipogammaglobulinemia congenita X-recessiva con deficit di ormone della crescita).

Indicazioni cliniche che orientano il sospetto diagnostico verso un deficit

dei linfociti B

Bassi livelli di Ig sieriche

ImmunodeficienzaComune Variabile

Immunodefic. con Iper IgM

Agamma/ipogammacon T+ e B- (<2%)

Agamma X-recessivaAgamma Autos. recessiva

Agamma/ipogammacon T+ e B+

Ipogammaglobuline

Ipogammaglobulinemiatransitoria dell’infanzia

Deficit di IgA

Risposta agli stimoli antigenici

Difettiva Normale

Accertamenti Accertamenti

immunologici: immunologici:

- Emocromo

- Immunoglobuline

sieriche

- Sottopopol.

linfocitarie - Risposta anticorpale

specifica

IgG IgA IgM IgE Diagnosi suggerita Esami utili per la diagnosi differenziale

↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ XLA, CVID, SCID, Ipogammaglobulinemia transitoria

Linfociti T – B, SIgA, risposta anticorpale, isoemoagglutinine

↓↓ ↓↓ N/↑ ↓↓ HIGM Linfociti B con IgM-IgD di membrana

CVID Linfociti B con Ig di membrana di tutti gli isotipi

N ↓↓ N ↓N↑ Deficit IgA

Atassia-teleangectasia

SIgA, sottoclassi IgG

N ↓ N ↓ N ↓ N Deficit sottoclassi IgG Deficit di 1 o più sottoclassi

N ↓ N ↓ N N Deficit anticorpale in normogammaglobulinemia

Sottoclassi normali

N N N ↑ ↑ Sindr. con iper-IgE

Sindr. Wiskott-Aldrich Piastrinopenia

Ipotesi diagnostiche suggerite dai livelli

di immunoglobuline sieriche

Malattia Gammaglobuline Anticorpi sierici Linfociti-B

Agammaglobulinemia X-recessiva(malattia di Bruton)

↓↓tutti gli isotipi ↓↓ ↓↓

Immunodeficienza comune variabile(CVID)

↓tutti gli isotipi ↓ Normali

Ipogammaglobulinemia congenitaX-recessiva con deficit di ormonedella crescita

↓↓tutti gli isotipi ↓ ↓/↓↓

Deficit selettivo di IgA ↓/↓↓ IgA ↓/Normali Normali

Deficit di sottoclassi IgG Normali↓ uno o più isotipi

IgGNormali

Deficit anticorpale in normogammaglobulinemia Normali ↓anticorpi specifici Normali

Ipogammagiobulinemia transitoria dellattante

↓IgG Normali Normali

Immunodeficienza con iper-lgM(HIGM)

↓↓ tutti gli isotipi;IgM normali o ↑

↓↓; solo Ab IgMa bassa affinità

Solo con IgM dimembrana

SCID ↓/↓↓ ↓↓ ↓, normali o ↑

Atassia- teleangectasia ↓ IgA, IgG2 e IgG4 ↓↓ Normali

Sindrome di Wiskott-Aldrich ↓ IgM, ↑ IgE ↓ Normali

Profilo immunologico dei principali difetti anticorpali

Valori normali delle Ig sieriche; media (+/- 2 DS)

Età IgG (mg/dl) IgA (mg/dl) IgM (mg/dl)

Cordone ombelicale 111 2 (862 -1434) Non dosabili 9 (5-14)

1-3 mesi 468 (231-497) 24 (8-74) 74 (26-210)

4-6 mesi 434 (222-846) 20 (6-60) 62 (28-39)

7 -1 2 mesi 569 (351-919) 29 (10-85) 89 (38-204)

13-24 mesi 801 (264-1509) 54 (17-178) 128 (48-337)

2-3 anni 889 (462-1710) 68 (27-173) 126 (62-257)

4-5 anni 1117 (528-1959) 98 (37 -257) 119 (49-292)

6-8 anni 1164 (633-1016) 113 (41-315) 121 (56-261)

9-11 anni 1164 (707-1919) 127 (60-270) 129 (61-276)

12-16 anni 1105 (640-1909) 136 (61-301) 132 (59-297)

Immunoglobuline sieriche

Immunodeficienza primitiva di tipo umorale.

Incidenza di 1:100.000 nati vivi.

Difetto genetico: mutazioni del gene BTK.

Colpisce i maschi ed è caratterizzata da:

bassi/assenti livelli di immunoglobuline sieriche

assenza di linfociti B circolanti e

immunità cellulo mediata nella norma.

AGAMMAGLOBULINEMIA X-RECESSIVA (XLA)

13-24mesi

2-3 anni 4-5 anni 6-8 anni 9-11 anni 12-16anni

1-3 mesi 4-6 mesi 7-12 mesi 13-24mesi

2-3 anni 4-5 anni 6-8 anni 9-11 anni 12-16anni

13-24mesi

2-3 anni 4-5 anni 6-8 anni 9-11anni

12-16anni

Dosaggio Immunoglobuline sieriche

Livello di immunoglobuline

sieriche inferiori al valore medio –2DS

per l’età

Ipogammaglobuline

Deficit di IgA

Difettiva Normale

- Emocromo

- Immunoglobuline

sieriche

- Sottopopol.

specifica

Esame emocromocitometrico

Immunoglobuline sieriche

Sottopopolazioni linfocitarie

APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO:

AGAMMAGLOBULINEMIA X-RECESSIVA (XLA)

Età IgG (mg/dl) IgA (mg/dl) IgM (mg/dl)

Cordone ombelicale

1112 (862-1434)

Non dosabili 9 (5-14)

1 - 3 mesi 468 (231-495) 24 (8-74) 74 (26-210)

4 - 6 mesi 434 (222-846) 20 (6-60) 62 (28-39)

7 - 12 mesi 569 (351-919) 29 (10-85) 89 (38-204)

13 - 24 mesi 801 (264-1509) 54 (17-178) 128 (48-337)

2 - 3 anni 889 (462-1710) 68 (27-173) 126 (62-257)

4 - 5 anni 1117 (528-1959)

98 (37-257) 119 (49-292)

6 - 8 anni 1164 (633-1016)

113 (41-315) 121 (56-261)

9 - 11 anni 1164 (707-1919)

127 (60-270) 129 (61-276)

12 - 16 anni 1105 (604-1909)

136 (61-301) 132 (59-297)

Valori normali delle Immunoglobuline in rapporto all’età

Sanguecordonale

2- 3 mesi 4- 8 mesi 12-23 mesi 2- 5 anni 7- 17 anni Adulti

Linfocititotali

5400 (41%)4200 (35%) –6900 (47%)

5680 (66%)2920 (55%) –8840 (78%)

5990 (64%)3610 (45%) –8840 (79%)

5160 (59%)2180 (44%) –8270 (72%)

4060 (50%)2400 (38%) –5810 (64%)

2400 (40%)2000 (36%) –2700 (43%)

2100 (32%)1600 (28%) –2400 (39%)

Linfociti TCD3

3100 (55%)2400 (49%) –3700 (62%)

4030 (72%)2070 (55%) –6540 (78%)

4270 (71%)2280 (45%) –6450 (49%)

3300 (66%)1460 (53%) –5440 (81%)

3040 (72%)1610 (62%) –4230 (80%)

1800 (70%)1400 (66%) –2000 (76%)

1600 (73%)960 (61%) –2600 (84%)

Linfociti TCD4

1900 (35%)1500 (28%) –2400 (42%)

2830 (52%)1460 (41%) –5116 (64%)

2950 (49%)1690 (36%) –4600 (61%)

2070 (43%)1020 (31%) –3600 (54%)

1800 (42%)900 (35%) –2860 (51%)

800 (37%)700 (33%) –1100 (41%)

940 (46%)540 (32%) –1660 (60%)

Linfociti TCD8

1500 (29%)1200 (26%) –2000 (33%)

1410 (25%)650 (16%) –2450 (35%)

1450 (24%)720 (16%) –2490 (34%)

1320 (25%)570 (16%) –2230 (38%)

1180 (30%)630 (22%) –1910 (38%)

830 (30%)600 (27%) –900 (35%)

520 (27%)270 (13%) –930 (40%)

Linfociti B1000 (20%)200 (14%) –1500 (23%)

900 (23%)500 (19%) –1500 (31%)

900 (24%)700 (21%) –1300 (28%)

400 (16%)300 (12%)500 (22%)

246 (13%)122 (10%) –632 (31%)

CD4/CD81.2

0.8–1.82.2

1.3–3.52.1

1.2–3.51.6

1.0–3.01.4

1.0–2.11.3

1.1–1.41.7

0.9–4.5

I valori sono espressi come media di cellule/ul (%) ed intervalli di confidenza da 5 a 95

SOTTOPOPOLAZIONI LINFOCITARIEValori normali nelle diverse età

Valori di linfociti B circolanti (CD19 o CD20) inferiori al 2%

Valori normali delle Sottopopolazioni linfocitarie

Sottopopolazioni Neonato (%) Oltre l’età neonatale (%)

CD3 58 +/- 7 75 +/- 7

CD4 44 +/- 11 45 +/- 10

CD8 21 +/- 9 25 + /- 9

CD19/CD20 15 +/- 5 10 +/- 5

CD16 10 +/- 3 15 +/- 7

Protocollo AIEOP XLA:Patologie principali alla diagnosi

IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE (CVID)

Incidenza 1:10.000

-Difetto sconosciuto che coinvolge sia i sia i linfociti linfociti B che i T con B che i T con ipogammaglobulinemiaipogammaglobulinemia

-Esordio precoce o tardivo e quadro clinico caratterizzato da:

Infezioni ricorrenti polmonari e GI (H.Pilory)

Malattie autoimmuni (50% dei pazienti)

Aumentata incidenza di neoplasie (linfomi e carcinomi gastrici)

Complicanza a lungo termine più frequente: broncopneumopatia cronica

Follicolo linfatico normale

Numero normale di linfociti B

circolanti

Ipogammaglobulinemia

IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE (CVID)

Ipogammaglobuline

Deficit di IgA

Difettiva Normale

- Emocromo

- Immunoglobuline

sieriche

- Sottopopol.

specifica

Condizione caratterizzata da bassi livelli sierici di bassi livelli sierici di IgA con livelli sierici di IgG e IgM normali IgA con livelli sierici di IgG e IgM normali e senza senza alterazioni dell’immunità cellulo-mediata.alterazioni dell’immunità cellulo-mediata.

Frequenza: 1/200 – 1/1000

Deficit assoluto: la presenza di livelli di IgA < 5 < 5 mg/dlmg/dl; assenza di Ig secretorie;

Deficit parziale: la presenza di livelli di IgA > 5 > 5 mg/dl, mg/dl, ma inferiori ai livelli normali per l’età, Ig secretorie presenti.

DEFICIT DI IgA: Definizione

Molti soggetti sono asintomatici!asintomatici!

Associazioni cliniche: Infezioni

Allergopatie

Enteropatie

Malattie autoimmuni

Celiachia (5% dei celiaci)

Tumori

DEFICIT ASSOLUTO DI IgA:Clinica

Predisposizione a sviluppare Immunodeficienza Comune Variabile.

Per i bambini con infezioni respiratorie recidivanti e severe:

- Antibioticoprofilassi - Fisiokinesiterapia respiratoria

Per i bambini con patologie associate:

-la normale terapia specifica

La prognosi è nel complesso molto buona.La prognosi è nel complesso molto buona. Deficit parziali 50% di risoluzione entro i 14 anniDeficit parziali 50% di risoluzione entro i 14 anni.

DEFICIT ASSOLUTO DI IgA:Prognosi

I fattori favorenti

Immunodeficit ?

Ipo/agammaglobulinemia

ID dei fagociti o

combinato

Diego Peroni

Infezioni da funghi

(Aspergillus species, Candida species, etc.)

Infezioni da batteri

(Staphilococcus aureus, Serratia

marcescens)

Immunodeficienza Frequenza Ereditarietà

S. Di Schwachman rara AR

S.Di Kostman rara AR

Neutropenia ciclica rara AD

Neutropenia benigna frequente

LAD 1,2 rara AR

Malattia granulomatosa cronica

1:100000

1:250000

Chediak Higashi rara AR

Deficit complesso IL-12/INFγ

Molto rara AR

Deficit mieloperossidasi 1:2000-4000 AR

DIFETTI DEI FAGOCITI

•Frequenza: circa 1/200.000 nati vivi;

•Genetica: - X-recessiva (60% dei casi)- autosomica recessiva

•Esordio nei primi mesi di vita;

•Infezioni con evoluzione granulomatosa delle lesioni: polmonite, linfoadenite, osteomielite, ascesso epatico, infezioni SNC e renali;

•Infezioni da batteri (Staphilococcus aureus, Serratia marcescens, Pseudomonas) e da funghi (Aspergillus species, Candida species);

•Terapia: profilassi infezioni, TMO.

MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA (CGD)

Test di ossidazione della DHR 123

Controllo Paziente

MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA (CGD)

Immunodeficienze combinate gravi

Infezioni virali persistenti e/o severe (interstiziopatie)

Infezioni da miceti (candida, aspergillo)

Infezione da Pneumocistis

Disseminazione del BCG

Alterazioni di numero e/o funzione a carico sia dei T Alterazioni di numero e/o funzione a carico sia dei T che dei B linfociti;che dei B linfociti;

Incidenza 1:50000 nati vivi;

Abnorme suscettibilità alle infezioni, decorso grave decorso grave e resistente alle terapie sin dai primi giorni di vita;e resistente alle terapie sin dai primi giorni di vita;

Infezioni politopiche e sostenute da germi diversi: batteri, virus, funghi, protozoi, germi opportunisti;

Familiarità ( bambini morti in tenera età);

Terapia : TMO , Terapia genica.

IMMUNODEFICIENZE COMBINATE GRAVI

CLASSIFICAZIONE E FISIOPATOLOGIA DELLE IMMUNODEFICIENZE

COMBINATE

Accertamenti utili per la diagnosi di immunodeficenza combinata:

Esami di primo livello Emocromo con formula leucocitaria (conta linfocitaria <1500mm3)Sottopopolazioni leucocitarie (CD3, CD4, CD8, CD19 o CD20, CD16, DR sui monociti) Immunoglobuline sieriche Esami di secondo livello (→deficit attivazione)

Risposta proliferativa in vitro a mitogeni (PHA, anti-CD3)Risposta proliferativa in vitro ad antigeni (tossoide tetanico)Test di ipersensibilità ritardata in vivo (Multitest)IsoemoagglutinineDosaggio dell'attività anticorpale (contro tossoide tetanico, epatite B)

Esami di terzo livello: Analisi molecolari (ricerca di mutazioni)

IMMUNODEFICIENZE COMBINATE GRAVI

Assenti / bassi livelli di Ig sieriche

Ipogammaglobuline

Deficit di IgA

Difettiva Normale

LINFOPENIAEsordio precoce

Infezioni da germi opportunisti

Immunodeficienze combinate

T- B- T- B+

Immunodeficienza Frequenza Ereditarietà

Atassia-teleangectasia 1:100000 AR

S.Di George 1:20000 AR

S.di WiskottAldrich

4:1000000 XR

Sindrome da Iper IgE rara

Candidiasi mucocutanea

IMMUNODEFICIENZE ASSOCIATE A SINDROMI

Elementi clinici caratteristici Forma

Infezioni batteriche politopiche dopo i 6 mesi di vita

Deficit anticorpali

Infezioni severe batteriche, virali, fungine, e da opportunisti sin dai primi mesi di vita, diarrea cronica, arresto di crescita, rash cutaneo, alopecia

Immunodeficienze combinate

Infezioni cutanee, polmonari e linfonodali da batteri o funghi (nel deficit proteine di adesione: ascessi cutanei freddi)

Deficit dei fagociti

Meningiti batteriche (deficit fattori tardivi)Malattie autoimmuni (deficit fattori precoci)

Deficit del complemento

Piastrinopenia, eczema, infezioni ricorrenti, autoimmunità

Sindrome di Wiskott-Aldrich

Infezioni stafilococciche, lineamenti grossolani, ritardo caduta denti decidui

Sindrome da iper-IgE

ELEMENTI CLINICI CARATTERISTICI

I fattori favorenti Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria...

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