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IL FEGATO: SEDE DI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
A. SOLINASU.O.C. MEDICINAOSPEDALE SAN FRANCESCO
ORISTANO 17/05/2008
POLITERAPIA IN MEDICINA GENERALE
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Dr.ssa Silvana Tocco
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N DI DIVERSE SPECIALITA’/DIE
76
5432
INTERAZIONI TRA FARMACI
• POTENZIAMENTO DELL’EFFETTO• ANTAGONISMO• COMPARSA DI EFFETTI INDESIDERATI
PROFARMACI IN PRINCIPI ATTIVIFARMACI IN METABOLITI INATTIVIFARMACI IN METABOLITI TOSSICIXENOBIOTICI IN MUTAGENI/CARCINOGENI
PROCESSI DI BIOTRASFORMAZIONE
IL FEGATO COME SEDE DI INTERAZIONE
BIOTRASFORMAZIONE EPATICA
……….GLI ATTORI E LO SCENARIO
PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI
• ORGANIC ANION TRANPORTING POLYPEPTIDES OATP• ORGANIC CATION TRANSPORTER OCT• MULTIDRUG RESISTANCE 1P GLYCOPROTEIN
MDR1• MULTIDRUG RESISTANCE ASSOCIATED PROTEIN MRP2 • BYLE SALT EXPORT PUMP BSEP
PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI
• ORGANIC ANION TRANPORTING POLYPEPTIDES OATP• ORGANIC CATION TRANSPORTER OCT• MULTIDRUG RESISTANCE 1P GLYCOPROTEIN
MDR1• MULTIDRUG RESISTANCE ASSOCIATED PROTEIN MRP2 • BYLE SALT EXPORT PUMP BSEP
PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI
• ATB BINDING CASSETTE TRANSPORTERS
• 43 DISTINTE PROTEINE• 7 SOTTOCLASSI (A-G)• Abcb MD R1• MDR3 BSEP
PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI
OATP • SALI BILIARI, INDOMETACINA, STATINE, DIGOSSINA,
ENALAPRIL, SALICILATI, ANALOGHI NUCLEOSIDICI• OCT• CORTICOSTEROIDI, MIDAZOLAM, VERAPAMILE, DOPAMINA,
NORADRENALINA• MDR1 /abcb 1• ACTINOMICINA, CLOROCHINA, CLORPROMAZINA,
COLCHICINA, CICLOSPORINA, DOXORUBICINA, ERITROMICINA, CHINIDINA, RESERPINA, TACROLIMUS, TAMOXIFENE, TAXOLO, VERAPAMILE, VINBLASTINA
• MRP2• AMPICILLINA, CEFTRIAXONE, CISPLATINO, DICLOFENAC,
METOTREXATE, PRAVASTATIN
MARCHETTI 2007
REAZIONI DI OSSIDO-RIDUZIONE NEL SISTEMA MICROSOMIA LE
REAZIONI CATALIZZATE DAL CYP 450
• IDROSSILAZIONE AROMATICI• EPOSSIDAZIONE AROMATICI• IDROSSILAZIONE ALIFATICI• EPOSSIDAZIONE ALCHENI• N-DEALCHILAZIONE• N-OSSIDAZIONE• N-IDROSSILAZIONE• S- OSSIDAZIONE• OSSIDAZIONE ALDEIDI• AROMATIZZAZIONE ANDROG
• OSSIDAZIONE ALOTANO• RIDUZIONE ALOTANO• OSSIDAZIONE ARGININA• TAGLIO CAT LATER COLEST• DEIDROGENAZIONE• DEALOGENAZIONE• AZORIDUZIONE• DEAMINAZIONE• DESOLFORAZIONE• IDROLISI AMMIDI• IDROLISI ESTERI• PEROSSIDAZIONE• DENITRAZIONE
SARTOR 2007
ISOFORME DEL CYP450
• 18 FAMIGLIE GENICHE• CYP1, CYP2, CYP3, CYP4, CYP5, CYP7,
CYP11, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26, CYP27, CYP39, CYP46, CYP51
• 42 SOTTOFAMIGLIE
SPECIFICITA’ CATALITICA DEGLI ISOENZIMI P 450
CARATTERISTICHE DEL SISTEMA CITROCOMO P450
CICLOSPORINALOVASTATINA
CYP3A4
ACETAMINOFENEETANOLO
CYP2E1
B BLOCCANTINEUROLETTICI
CYP2D
CAFFEINA ACETAMINOFENE
CYP1A2
SUBSTRATOP450
CARATTERISTICHE DEL SISTEMA CITROCOMO P450
RIFAMPICINAGLUCOCORTICOIDI
CICLOSPORINALOVASTATINA
CYP3A4
ETANOLOISONIAZIDE
ACETAMINOFENEETANOLO
CYP2E1
OMEPRAZOLOCAFFEINA ACETAMINOFENE
CYP1A2
INDUTTORESUBSTRATOP450
REAZIONI DI FASE 2
METILTRANSFERASIMETILAZIONE
GLUTATIONE S TRANSFERASI
SOLFATAZIONE
N ACETILTRANSFERASIACETILAZIONE
UDPGTGLUCURONAZIONE
ENZIMAREAZIONE
BIOTRASFORMAZIONE EPATICA
……….IL REGISTA
GENI TARGET ATTIVATI (VIA PXR E CAR)
RIFAMPICINA
PXR CAR
CONTROLLO DI TRASCRIZIONE
FASE 1CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4
FASE 2UGTs, GSTs
FASE 3p- glicoproteina
DANNO EPATICO DA FARMACI
Sedi del danno epatico da farmaci
MECCANISMI DI DANNO EPATOCELLULARE
FARMACO
EPATOTOSSINA DIRETTA
EPATOTOSSINAIDIOSINCRATICA
DANNO DIRETTO(NECROSI)
IDIOSINCRASIA METABOLICA
DANNO INDIRETTO(METABOLICO)
IDIOSINCRASIAIMMUNOLOGICA
FORMAZIONE DEI RADICALI POTENZIALMENTE TOSSICI
MECCANISMO DEL DANNO EPATOCELLULARE DIRETTO
METABOLITA
RIDUZIONE GLUTATIONEPEROSSIDAZIONE LIPIDI
STRESS OSSIDATIVO
DANNO MITOCONDRIALE
MORTE CELLULARE
POLIMORFISMI E DIFETTI GENETICI CHE DETERMINANO IDIOSINCRASIA
REAZIONE IMMUNO-MEDIATAAPLOTIPI HLA
ACETAMINOFENEUPD GLUCURONILTRANSFERASI
ACIDO VALPROICODANNO MITOCONDRIALE
ACIDO VALPROICOCICLO DELL’UREA
ISONIAZIDEACETILATORI LENTI
TOSSICITA’EPATOCELLULARE
TOSSICITA INDIRETTA PER INTERFERENZA METABOLICA
COLESTASI
LESIONE VASCOLARE DA CONTRACCETTIVI
LESIONE GRANULOMATOSA DA FENILBUTAZONE
CIRROSI DA METHOTREXATE
ADENOMA EPATICO DA CONTRACCETTIVI
DIFFICOLTA’ NELLA DIAGNOSI DI EPATOPATIA DA FARMACI
• CARATTERISTICHE NON SPECIFICHE• CONCOMITANZA DI EPATOPATIA• POLITERAPIA• MOLECOLE CONSIDERATE SICURE• AUTOTERAPIA• FARMACI ILLECITI• PROBLEMI DI MEMORIA
CRITERI RUCAM
• TEMPI DI INSORGENZA• FATTORI DI RISCHIO• TERAPIA CONCOMITANTE• CAUSE DIVERSE DI EPATOPATIA• INFORMAZIONE PRECEDENTE SUL FARMACO• RISPOSTA ALLA RI-SOMMINISTRAZIONE
DANNO EPATICO DA FARMACI
• RUOLO DELLA INTERAZIONE NELLA PATOGENESI DEL DANNO EPATICO DA FARMACI
RUOLO DELLA POLITERAPIA NELLA EPATITE FULMINANTE DA PARACETAMOLO
4 (0.6 %)ANTISTAMINICI
6 (0.9 % )ANTIEPILETTICI
7 (1.0 % )ANTIBIOTICI
15 (2.2 % )ANTIDEPRESSIVI
18 (2.7 % )NEUROLETTICI
33 (4.9 % )ACIDO ACETILSALICILICO
38 (5.7 % )ANALGESICI OPPIOIDI
99 (14.8%)BENZODIAZEPINE
N DEI PAZIENTI(n = 671)
FARMACI ASSOCIATI AL PARACETAMOLO
INTERAZIONI FARMACOLOGICHETOSSICITA’ DELLA RIFAMPICINA
5,8%RIFAMPICINAISONIAZIDE
2,6%RIFAMPICINAPIRAZINAMIDE
1,1%RIFAMPICINA
EPATOPATIAASSOCIAZIONIFARMACI
FREQUENZA DEGLI EVENTI AVVERSI IN RAPPORTO AL CONSU MO DI FARMACI
GINSBERG 2005