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Il linfoma alimentare a basso grado nel Gatto
Dr. Bottero Enrico, DVM, Cuneo
Introduzione
Il linfoma alimentare ( AL) nel gatto rappresenta secondo alcuni lavori
recenti la localizzazione più frequente, con percentuali variabili dal 32 % al
72%. Presumibilmente la vaccinazione seriale contro la Felv ha ridotto
l’incidenza delle forme di linfoma a localizzazione mediastinica e le forme
leucemiche. Per il linfoma gastrointestinale l’associazione con Felv è stata
individuata in percentuali variabili, comunque basse fino ad un massimo del
38 % dei casi in uno studio. Questa associazione Felv – linfoma alimentare
è stato recentemente riconsiderato in uno studio che utilizzava la PCR come
metodo analitico; Gli autori riscontrano sequenze di acido nucleico virale di
Felv nel 63% dei gatti con linfoma, mentre solo il 38% risultava positivo
utilizzando l’IHC (1) . Detto questo nella maggior parte dei lavori che hanno
indagato questo aspetto del LGAL la positività ai retrovirus non è considerata
un fattore di rischio o un fattore predisponente allo sviluppo di LGAL.
Fondamentalmente esistono due schemi di classificazione del linfoma
alimentare: il National Cancer Institute Working Formulation (NCIWF) and
the Revised European–American Lymphoma/ World Health Organisation
(REAL/WHO). Il NCIWF classifica il linfoma sulla base del grado di
progressione, individuando 3 gradi istologici ( basandosi sulla frequenza di
mitosi): Alto grado / Medio grado e Basso grado. Il REAL/WHO classifica il
AL in specifiche entità basandosi primariamente sull’immunofenotipo e sulle
caratteristiche morfologiche. Quindi il linfoma a basso grado ( LGAL), ad
esempio, secondo il NCIWF può essere definito per il REAL/WHO: linfoma
epiteliotropo a piccolo cellule T / linfoma intestinale a cellule T e linfoma a
cellule T associate ad enteropatia.
Questi due schemi classificativi sono complementari. Secondo il parere
dell’autore la classificazione in base al grado è la più semplice e pratica, in
questa trattazione verrà utilizzato l’acronimo LGAL (low grade alimentary
lymphoma) per identificare il linfoma a piccole cellule T; del quale verranno
approfonditi gli aspetti clinici, diagnostici e terapeutici. In generale il linfoma
ad alto grado e di grado intermedio rappresentano una condizione patologica
molto diversa dal LGAL. Il linfoma ad alto grado ed anche il LGLL ( linfoma
a grandi linfociti granulari) sono forme di linfoma aggressive ed a prognosi
infausta; sono tipicamente associate ad ispessimento trans murale
intestinale, con o senza ulcerazione; spesso l’ispessimento è eccentrico ed il
lume intestinale preservato. I sintomi clinici sono tipicamente correlati all’
ostruzione funzionale indotta dal linfoma, in un lavoro di review
l’ispessimento è palpabile in circa l’ 80% 2 dei linfomi ad alto grado. Inoltre i
segni clinici, spesso aspecifici come dimagramento e disoressia, sono
rapidamente ingravescenti. In un ulteriore lavoro3 su 20 casi di
intussuscezione intestinale di gatto 7 sono associati a linfoma. Il linfoma ad
alto grado viene associata principalmente a immunofenotipo B e
l’aggressività clinica rende la prognosi di questi pazienti infausta. Il LGAL è
invece un’entità clinica diversa che si sovrappone per molti aspetti alla
malattia infiammatoria intestinale ( IBD). Il LGAL è stata oggetto negli ultimi
anni di molti studi e secondo alcuni
lavori 15,7,8 rappresenta il 37 % , 45 % e 75 % rispettivamente di tutti i casi di
AL. Alcuni autori ipotizzano che nel passato molti casi di LGAL siano stati
confusi, interpretati e trattati come IBD; negli ultimi 15 anni il miglioramento
delle conoscenze e l’utilizzo routinario di metodiche diagnostiche più
avanzate ( IHC, PCR… ) hanno permesso di meglio differenziare queste due
condizioni.
Fisopatologia
La similitudine e la sovrapposizione tra l’IBD ed il LGAL rappresenta un
motivo di riflessione e di discussione anche dal punto di vista fisiopatologico.
Alcuni autori ed anche alcuni testi di gastro-enterologia ipotizzano che il
LGAL sia un continuum rispetto alla IBD e che sia l’infiammazione intestinale
cronica il principale fattore di rischio per lo sviluppo del linfoma. In medicina
umana è consolidata la correlazione fisiopatologica, in soggetti
geneticamente predisposti, tra la celiachia ed il linfoma alimentare. Questo
tipo di AL in umana viene definito EATCL ( linfoma T associato ad
enteropatia ), origina dalla trasformazione clonale di linfociti T del comparto
intraepiteliale che vanno incontro ad una trasformazione clonale neoplastica
in seguito alla cronica stimolazione antigenica presente in corso di malattia
infiammatoria come la celiachia 13,14. Inoltre il linfoma EATCL ha
caratteristiche microscopiche e morfologiche simili al LGAL, ad attualmente
anche in medicina veterinaria alcuni autori hanno iniziato a usare questa
definizione per il LGAL. In medicina veterinaria questa correlazione è stata
ampiamente ipotizzata ed in due studi 10,11 nel 60% dei gatti con LGAL e nel
33 % dei gatti con LGLL era segnalata una malattia infiammatoria
preesistente. Ad oggi non è ancora noto quanto sia rilevante la
predisposizione genetica nell’insorgenza del LGAL, ma sicuramente è un
fattore determinante. Dal punto di vista epidemiologico l’IBD è una patologia
molto più frequente del LGAL e nella maggior parte dei casi non evolve a
linfoma. Quindi ad oggi si può affermare che a differenza dei retrovirus ( Fiv e
Felv) l’infiammazione intestinale è un fattore di rischio per il LGAL ma non è
dimostrabile che queste due patologie siano un continuum.
Epidemiologia e segni clinici
Il segnalamento dei pazienti con LGAL non evidenzia particolari
predisposizioni di razza o sesso mentre è un dato rilevante che l’età media
dei soggetti colpiti sia elevata ( media: 9-13 anni). Questo elemento è un
primo dato differenziale rispetto alla IBD, che colpisce anche soggetti giovani
ed in un recente articolo su 56 casi l’età media era 7,7 anni37. L’anamnesi è
un dato sempre fondamentale in gastroenterologia ed in corso di linfoma i
segni clinici hanno tipicamente un andamento progressivo ed ingravescente.
Al contrario in corso di IBD l’andamento è altalenante con periodi di
remissione, anche lunghi, ed a volte indipendentemente dalla terapia
medica. In base a diversi studi il segno clinico principale in corso di LGAL è il
dimagramento ( 80 % dei casi) seguito dal vomito ( 70% dei casi) e dalla
diarrea ( 60%). La nausea è rilevabile sia in corso di IBD che di LGAL, ma
normalmente in corso di IBD l’anamnesi remota ne rileva la presenza da
molto tempo; è inoltre importante ricordare che nel gatto la nausea si
manifesta spesso con leccamento ripetitivo del pelo e conseguente emesi.
Nell’esperienza dell’autore in corso di linfoma, soprattutto nelle fasi terminali
della patologia, i soggetti possono manifestare pica, curiosamente anche
verso la sabbietta della lettiera. La diarrea ha generalmente le caratteristiche
del piccolo intestino; in presenza di urgenza defecatoria o di ematochezia è
più probabile che sia in corso una malattia infiammatoria del grosso intestino,
che è raramente coinvolto in corso di LGAL. In molti casi ( circa il 50 %) si
può rilevare diso-anoressia, mentre in alcuni pazienti l’appetito rimane
normale o è addirittura aumentato. Meno frequentemente è possibile rilevare
letargia e polidipsia. Quindi, purtroppo, la sintomatologia è vaga e comune a
numerose altre patologie.
Diagnosi
L’esame fisico può evidenziare ispessimento diffuso e consistenza
aumentata delle anse intestinali in un percentuale ampia ( da un terzo a
metà) dei pazienti. Anche uno o più ispessimenti focali possono essere
evidenziati, normalmente questo riscontro in corso di linfoma a basso grado è
legato alla linfoadenomegalia, mentre se la massa percepita è grande e / o
irregolare la condizione può ( con maggior probabilità) essere legata ad un
linfoma ad alto grado. Anche in corso di sindrome ipereosinofilica si può
rilevare una marcata e diffusa linfoadenomegalia, che non deve essere
confusa con una condizione neoplastica. La dolorabilità alla palpazione
addominale è generalmente di difficile interpretazione nel gatto, però tale
riscontro è più probabile in corso di condizioni flogistiche come enterite acuta,
peritonite o triadite piuttosto che in corso di LGAL. Va inoltre ribadito che,
purtroppo, l’esame fisico può anche essere completamente silente e quindi
poco indicativo.
ANALISI DI LABORATORIO
Gli esami di laboratorio in corso di LGAL sono tipicamente poco indicativi,
essendo nella maggior parte dei casi normali. A livello ematologico l’anomalia
più rilevata è l’anemia, generalmente di grado lieve e non rigenerativa; tale
anomalia è secondaria principalmente alla malattia cronica, ma potrebbe
dipendere da infiltrazione midollare, infezione da Felv o perdita di sangue nel
gastroenterico. Queste tre ultime ipotesi fisiopatologiche sono più probabili in
corso di AL di alto grado piuttosto che di LGAL. In corso di LGLL è
relativamente frequente ( dal 15% all’80% dei casi in diversi studi)10,16,17.
rilevare linfocitosi e presenza di linfoblasti circolanti all’esame microscopico
dello striscio, così’ come neutrofilia con left shift. Anche in corso di IBD può
essere presente anemia non rigenerativa da malattia cronica. La valutazione
dello striscio deve comunque essere sempre eseguita in quanto può
evidenziare eosinofilia in corso di sindrome ipereosinofilica, o monocitosi in
corso di LGAL così come IBD. Tra le anomalie del profilo biochimico
l’ipoalbuminemia è un tipico indicatore di grave enteropatia nel cane e si
verifica quando la perdita proteica nel lume intestinale supera la capacità di
sintesi del fegato; nel gatto in generale questa anomalia è meno frequente,
presumibilmente perché la mucosa intestinale mantiene la propria integrità
anche in corso di grave enteropatia e comunque fino alle fasi terminali della
malattia. In letteratura l’ipoalbuminemia in corso di LGAL ha incidenze molto
variabili a seconda dei lavori; in uno studio7 è presente in circa il 50 % dei
pazienti, mentre in un recente report 8 non veniva mai rilevata. Secondo il
parere dell’autore l’ipoabuminemia non è una alterazione frequente e quindi
non è un dato sensibile in corso di LGAL, ma quando la si dovesse rilevare
in corso di grave enteropatia il primo sospetto dovrebbe essere il linfoma
piuttosto che l’ IBD. Anche l’ipocobalaminemia è stata ampiamente indagata
negli studi riguardanti le enteropatie feline in quanto è un rilevante indicatore
di malassorbimento intestinale, soprattutto della porzione ileale. Inoltre nel
gatto il fattore intrinseco ( indispensabile all’assorbimento della Vit B12) viene
prodotto unicamente nel pancreas e quindi anche in corso di EPI (
insufficienza pancreatica esocrina) si rileva ipocobalaminemia. In uno studio
l’ipocobalaminemia veniva rilevata nel 78% dei pazienti con LGAL , mentre in
un altro studio solo nel 28 %, ma tale anomalia è spesso rilevabile anche in
corso di IBD e di EPI. In un recente lavoro19 in cui si indagava
l’ipocobalaminemia nel gatto gli autori ne evidenziano la maggior frequenza
in corso di linfoma e di grave enteropatia seppur non viene rilevata nessuna
correlazione statisticamente significativa tra l’ipocobalaminemia e
l’alterazione istologica e la durata dei segni clinici. L’innalzamento delle
transaminasi epatiche (esami di integrità epatica) e della fosfatasi alcalina
non sono un riscontro frequente in corso di LGAL, ma quando presenti
andrebbero indagate con ulteriori metodi diagnostici. A differenza del cane
in cui in corso di enteropatia cronica è frequente rilevare un debole rialzo
della transaminasi, nel gatto questo riscontro è meno frequente e va sempre
approfondito vista la diversa emivita plasmatica delle transaminasi feline. Nel
lavoro di Jergens del 2010 sulla IBD felina il fosforo era diminuito in 8 su
16 gatti con IBD, mentre l’Alt e l’ALP solo in 4 pazienti su 16. I bassi livelli di
fosforo possono essere legati a maldistribuzione, aumentata perdita, ridotto
riassorbimento renale o diminuito assorbimento intestinale. Seppur non sia
ben chiara la fisiopatologia dell’ipofosfatemia in corso di IBD in questo
studio viene evidenziato come la concentrazione di fosforo si normalizzi
dopo il trattamento della enteropatia. Non è nota l’incidenza
dell’ipofosfatemia in corso di LGAL. Nei casi in cui le analisi di laboratorio o la
diagnostica per immagini facciano ipotizzare la triadite è probabile che
l’enteropatia sia di natura più infiammatoria che neoplastica; seppur ad oggi
la triadite non sia un’entità patologica completamente definita nel gatto,
visto che la maggior parte degli studi che la indagano sono stati fatti usando
metodiche analitiche diverse e soprattutto in fasi diverse della patologia.
Anche il riscontro di pancreatite e quindi l’innalzamento della f-tli sono
elementi più facilmente rilevabili in corso di triadite e quindi di IBD. Nel gatto
a differenza del cane l’innalzamento della lipasi pancreatica non è ad oggi
noto se sia un fattore prognostico negativo in corso di IBD. Nella maggior
parte dei lavori i test per individuare i retrovirus sono negativi. La diagnostica
per immagini rappresenta un ausilio diagnostico che viene utilizzato
abbastanza precocemente in presenza di segni clinici gastro-enterici.
L’esame radiografico non dà molte informazioni utili. Tendenzialmente i
segni radiografici sono aspecifici e comprendono accumulo di liquidi, perdita
del dettaglio, dilatazione delle anse e, raramente, segni di ileo. Il principale
valore dell’esame radiografico è forse la capacità di escludere dal diagnostico
differenziale altre patologie come corpi estranei radiopachi e non, segni
indiretti di ostruzione etc… L’esame ecografico è invece un tassello
imprescindibile dell’iter diagnostico. Per prima cosa l’esame ecografico
addominale permette la valutazione di tutti gli organi, il rilevamento di masse,
ispessimenti, perdita della stratigrafia, linfoadenomegalia, permette la
valutazione della peristalsi intestinale e l’esecuzione di prelievi eco-guidati.
A questo proposito è condivisa l’opinione che l’esame citologico linfonodale
eseguito per agoinfissione non è un test sensibile per la diagnosi di LGAL
del gatto. Questo dipende dal fatto che non sempre in presenza di
linfoadenomegalia, il linfonodo è coinvolto dal processo neoplastico, ma può
essere aumentato di volume per fenomeni iperplastici e reattivi. Inoltre
essendo la popolazione neoplastica del LGAL costituita da piccoli linfociti
maturi questi sono citologicamente indistinguibili dai linfociti neoplastici. Ciò
nonostante il prelievo citologico in corso i linfoadenomegalia mesenterica,
colica o digiunale va assolutamente eseguito in quanto potrebbe essere
suggestivo o informativo per altre patologie ( forme eosinofiliche,
linfoadenopatie neutrofiliche o macrofagiche, LGLL, mastocitoma, linfoma
High grade, metastasi etc…). In corso di enteropatia, sia infiammatoria (IBD)
che neoplastica (LGAL), l’esame ecografico può evidenziare ispessimento
della parete intestinale, alterazioni negli spessori dei diversi strati parietali ed
nell’ecogenicità della mucosa, alterazioni della motilità e del contenuto
intestinale. Nel 2010 un lavoro di ecografia 21 sull’enteropatie del gatto
indagava il significato del riscontro di una linea iperecoica a livello mucosale;
gli autori ipotizzano che l’espressione della fibrosi della mucosa intestinale
in corso di enteropatia, ma tale evenienza non è specifica visto che è
rilevabile anche in pazienti con patologia in fase attiva ed anche in soggetti
normali. Normalmente la parete intestinale risulta costituita da 5 strati, con
alternanza di strato iperecoico e ipoecoico ( rispettivemente: lume , mucosa,
sottomucosa, muscolare e sierosa). Il normale spessore del duodeno e del
digiuno è < / _ 2,8 mm, dell’ileo: </_3,2 mm e del colon : </_1,7 mm; il
diametro linfonodale è </_ a 5 mm. In corso di LGAL lo spessore della parete
intestinale può essere normale o aumentato, tipicamente con mantenimento
della stratigrafia. Proprio il mantenimento di quest’ultima costituisce un
criterio differenziale rilevante per differenziare IBD e LGAL dai linfomi ad alto
grado e dalle altre neoplasie intestinali. In uno studio8 sul LGAl lo spessore
medio della parete era 4,3 mm ed anche in un altro lavoro tale spessore era
mediamente aumentato in corso di LGAL 20 .
Nessuna delle caratteristiche ecografiche sopracitate è però in grado di
discriminare tra un linfoma LGAL ed una IBD o altra malattia infiammatoria
intestinale. Con questo obiettivo nel 2010 alcuni autori 9 identificano
l’ispessimento della muscolare come riscontro suggestivo di linfoma.
Questo articolo nasce dalla difficoltà di differenziare ibd da linfoma, nei casi in
cui non ci sia perdita della stratigrafia. Gli autori considerano la clonalità
come gold standard di riferimento per la conferma diagnostica di linfoma.
Vengono valutati 62 casi di linfoma, 24 casi di ibd e 56 pazienti normali.
L’ispessimento della muscolare si rileva in 7 su 56 gatti con intestino
normale, in 30 su 62 casi di linfoma ed in 1 caso su 24 con ibd.
L’ispessimento è definito presente quando lo spessore della muscolare è
superiore alla metà dello spessore della sottomucosa. Gli autori concludono
che questo riscontro sia suggestivo seppur non patognomonico di linfoma.
Mentre la linfoadenomegalia, anch’essa valutata nel lavoro, non è
correlabile a linfoma in maniera significativa. Questo ispessimento è
considerato dagli autori suggestivo dell’infiltrazione da parte di cellule
neoplastiche nella mucosa, sottomucosa e muscolare. Gli autori ipotizzano
che in corso di linfoma low grade una popolazione clonale di linfociti maligni
possa rimanere nella mucosa per un periodo di tempo variabile ed anche
prolungato; poi questi si estendono agli strati sottostanti divenendo da
forma mucosale a forma trans murale. In questa fase l’ecografia, rilevano
l’ispessimento della muscolare, risulta diagnostica e dovrebbe far
presumere una fase avanzata della malattia. Gli stessi autori nel 2014
valutano 14 gatti con linfoma LGAL 23, 14 gatti con ibd e 17 gatti sani
concludendo che non ci sono differenze statisticamente significative nella
stratigrafia della IBD e del linfoma, soprattutto l’ispessimento della muscolare
risulta spesso presente anche in corso di IBD; quindi tale parametro (
rapporto muscolare / sottomucosa: > 1) è molto utile per identificare una
enteropatia rispetto all’intestino normale, ma non serve a discriminare tra
IBD e LGAL. Il passaggio diagnostico successivo (ed imprescindibile)
all’ecografia è l’ottenimento di un campione da sottoporre ad esame
istologico (ed eventualmente immunoistochimico o di biologia molecolare) per
determinare con certezza la presenza di un LGAL. Le metodiche di
campionamento istologico a disposizione del clinico sono: l’esame
endoscopico, l’esame laparoscopico e il prelievo chirurgico per via
laparatomica. Sia l’esame endoscopico che il prelievo per via laparatomica
sono stati ampiamente indagati in letteratura ed entrambi hanno pregi e
difetti. L’esame endoscopico permette la valutazione macroscopica ed il
campionamento dello stomaco, del duodeno, dell’ileo e del colon, ma non del
digiuno. Inoltre il prelievo endoscopico campiona unicamente la mucosa e (
non sempre) la sottomucosa. Tra i vantaggi del prelievo endoscopico va
rimarcata la bassa invasività, la rapidità di esecuzione e la ripetibilità. Il
prelievo chirurgico permette la visualizzazione di tutto il distretto addominale
compresi gli organi extra-gastroenterici, permette il campionamento a pieno
spessore dell’intestino e l’eventuale campionamento linfonodale o di altri
organi addominali. Il prelievo chirurgico è però maggiormente invasivo,
richiede un tempo maggiore di ricovero e non permette di valutare l’aspetto
macroscopico della mucosa per decidere dove eseguire il campionamento
intestinale che viene quindi eseguito random. Per prima cosa va comunque
ricordato e ribadito che l’IBD, patologia per la quale il prelievo endoscopico è
il gold standard, è epidemiologicamente più frequente del LGAL
Nel 2006 un lavoro di Evans si proponeva di confrontare biopsia chirurgica
ed endoscopica per la diagnosi di linfoma alimentare nel gatto. Venivano
valutati 10 pazienti con linfoma, con localizzazione duodenale ( 9 su 10) e
digiuno –ileale ( 10 su 10). L’esame bioptico da endoscopia era diagnostico
solo in 3 pazienti su 10 con LGAL intestinale, dubbio in altri 3 e non
diagnostica in 4, al contrario il prelievo bioptico chirurgico era diagnostico in
tutti i pazienti. A parte l’esiguo numero di pazienti di questo studio, gli autori
confrontano due metodiche di prelievo ( endoscopia e chirurgia)
eseguendone una con metodica scorretta; infatti in 7 pazienti su 10 il prelievo
endoscopico viene eseguito alla cieca o con incompleta visualizzazione del
duodeno e non viene mai eseguito il prelievo a livello ileale. Secondo il parere
dell’autore non si possono considerare validi i risultati di uno studio che si
pone come obiettivo di confrontare due metodiche di prelievo, ma che ne
esegue una scorrettamente. Nel 2006 una lettera all’editore della medesima
rivista metteva in risalto le stesse criticità di questo articolo, che quindi non
andrebbe tenuto in considerazione. Purtroppo esistono pochi studi che
confrontano in maniera adeguata le metodiche di prelievo anche
probabilmente per la difficoltà di proporre una doppia metodica ai proprietari,
ma si possono e si devono comunque fare delle considerazioni. Innanzitutto
molti dei lavori sul LGAL sono stati fatti sulla base di prelievi per via
endoscopica ( Carreras 5 (su 10 casi indagati) prelevati per via endoscopica,
Fondacaro: 51 casi prelievi per via endoscopica con il 90 % dei prelievi
diagnostici, Kiselow su 41 casi 21 prelevati per via endoscopica). Inoltre
nelle review 2, 12, 24
su questo tema la maggior parte degli autori considera la biopsia
endoscopica la prima scelta ed il primo step nell’iter diagnostico del LGAL.
Se la diagnostica per immagini ( generalmente l’esame ecografico ) ha
evidenziato anomalie a carico di altri organi addominali o aree con perdita
della stratigrafia a livello intestinale o quando è necessaria l’istologia
linfonodale…. In questi casi il prelievo per via chirurgica va assolutamente
preferito al prelievo endoscopico. Un concetto importante da capire è che il
LGAL è fondamentalmente localizzato ( nelle prime fasi della malattia e
spesso per tutto il decorso) a livello della mucosa, è proprio questa
localizzazione diffusa che provoca un deficit funzionale d’organo e quindi i
segni clinici cronici ed ingravescenti. Nei linfomi ad alto grado o nelle altre
neoplasie i segni clinici sono generalmente correlati alla massa e per questo
motivo è necessario il campionamento a pieno spessore perché in questi
casi il campionamento endoscopico potrebbe addirittura essere fuorviante.
Inoltre, visto che il linfoma LGAL può essere a localizzazione multifocale, il
campionamento casuale dell'intestino potrebbe non individuare le aree colpite
dall’infiltrazione neoplastica visto che la sierosa intestinale di tali pazienti è
macroscopicamente normale. In ultimo non è realistico pensare che un
operatore esegua numerosi prelievi chirurgici a livello intestinale in una fase
diagnostica e su un paziente in normali condizioni generali perché la
procedura potrebbe risultare pericolosa per la vita del paziente ed il post-
operatorio potrebbe essere complicato. In un lavoro sul cane del 2006 su 66
cani sottoposti a biopsia intestinale a scopo diagnostico il 12 % aveva
deiscenza della sutura e successivo decesso; a dimostrare che non la si può
considerare una procedura scevra da rischio. Al contrario in corso di
prelievo endoscopico il campionamento è multiplo ( 6-8 biopsie) ed in diversi
distretti. Va ulteriormente ricordato che nel gatto visto il minimo spessore del
colon e la fortissima colonizzazione batterica di questo organo il
campionamento chirurgico a pieno spessore è sconsigliato dalla maggior
parte dei testi. Una opzione che ad oggi non è ancora stata ampiamente
esplorata in medicina veterinaria nel gatto è il prelievo per via laparoscopica;
questa opzione si propone di essere meno invasiva del prelievo chirurgico
con però intatti i vantaggi relativi alla completa esplorazione della cavità
addominale e alla possibilità di eseguire prelievi a pieno spessore sia
dall’intestino che dagli organi interni. In un lavoro del 2005 Waly et al.
investigando l’immunofenotipo di 32 casi di linfoma alimentare nel gatto
utilizzano prelievi ottenuti per via endoscopica ed anche laparoscopica, ma
essendo un lavoro di patologia non vengono approfondite le informazioni
sulla metodica di prelievo. L’autore non ha esperienza in merito a questa
procedura, ma è presumibile che nel futuro la laparoscopia diventi una
procedura utilizzata ed utilizzabile anche in gastro-enterologia diagnostica.
Per quanto riguarda il prelievo endoscopico vanno però ribaditi alcuni
concetti. Vista la preferenziale localizzazione digiuno-ileale del LGAL25 ( su
80 casi totali di linfoma LGAL diagnosticati con biopsia chirurgica in più del
90 % dei casi c’era coinvolgimento digiuno-ileale e in più del 70 % c’era
coinvolgimento duodenale, mentre il coinvolgimento gastrico era tra il 7 e 40
% ) è fondamentale eseguire sempre i prelievi a livello ileale. Un recente
lavoro 26 su 70 gatti affetti da enteropatia 18 risultavano colpiti da linfoma, di
questi 8 avevano unicamente localizzazione ileale e 7 solo localizzazione
duodenale e solo 3 avevano localizzazione in entrambe le sedi. Anche la
modalità di prelievo risulta di fondamentale importanza. Esistono ormai
numerosi lavori 27, 28 che hanno investigato l’importanza del corretto
campionamento, del corretto orientamento e della corretta processazione e
colorazione del campione al fine di ottenere un diagnosi corretta di IBD da
biopsia endoscopica. Queste considerazioni sono ovviamente applicabili
anche al LGAL. Quindi la capacità e l’esperienza dell’operatore endoscopista
influenzano la qualità del campionamento e quindi la correttezza della
diagnosi. Basandosi sulla letteratura esistente la qualità delle biopsie nel
gatto non pare influenzata dalla dimensione delle pinze bioptiche, che
generalmente sono più piccole ( diametro 1,8 mm) di quelle utilizzate nel
cane ( diametro 2,5 mm) proporzionalmente alla dimensione degli
endoscopi utilizzati. Secondo il parere e l’esperienza dell’autore tale
considerazione non è completamente corretta, in quanto la dimensione
maggiore delle pinze permette generalmente un campionamento più ampio e
suscettibile di miglior orientamento. In uno studio in via di completamento
l’autore ha evidenziato su 5 casi di linfoma campionati con entrambe le pinze
( da 1,8 mm e da 2,4 mm) concordanza diagnostica solo in 3 casi, con due
casi identificabili come LGAL solo a partire da biopsia con pinza grande ( 2,5
mm). Sempre in correlazione all’esame endoscopico ed al prelievo bioptico
l’autore esegue sempre anche un esame citologico per schiacciamento da
biopsia endoscopica. Questa metodica diagnostica è stata recentemente
indagata in un articolo 38 in cui gli autori eseguono su 21 gatti la citologia
mediante schiacciamento rilevando una sensibilità del 60 % ( quindi bassa)
ed una specifictà del 90% ( quindi alta), concludendo che l’esame citologico
non aggiunge nessuna informazione ai dati ottenibili con l’esame istologico.
Secondo il parere dell’autore vale comunque la pena eseguirlo per il basso
costo e la rapidità di esecuzione, inoltre può essere un aiuto nella gestione
del paziente perchè nei casi in cui è fortemente suggestivo di LGAL permette
di può anticipare scelte terapeutiche. In conclusione, secondo il parere
dell’autore, il metodo migliore di campionamento bioptico va deciso per ogni
paziente sulla base dei vari elementi sopradescritti; ma generalmente quando
il sospetto clinico è tra IBD e LGAL è consigliabile eseguire in maniera
adeguata il prelievo per via endoscopica a livello duodenale e ileale, con la
possibilità di eseguire eventualmente in un secondo tempo il prelievo a pieno
spessore. In presenza di marcato ispessimento della muscolare l’autore
consiglia l’esecuzione primariamente del prelievo chirurgico, mentre solo con
modico ispessimento valgono le medesime considerazioni fatte
precedentemente. Il passaggio successivo al campionamento è l’esame
istologico. Mentre in corso di numerose patologie, sopratutto di natura
neoplastica l’esame istologico rappresenta la conclusione certa ed il dato
detrminante dal punto di vista diagnostic in corso di LGAL questa
considerazione non è sempre vera. La principale difficoltà interpretativ dal
punto di vista istologico nasce dalla natura stessa del linfoma che è una
patologia infiltrativa in cui la popolazione neoplastica è costituita da piccolo
linfociti maturi, morfologicamente indistinguibili dai piccolo linfociti maturi
normalmente residenti sulla mucosa intestinale. Essendo questi ultimi la
principale popolazione immunitaria residente ( piccoli linfociti del comparto
intraepiteliale IEL e piccoli linfociti della lamina propria), queste cellule
aumentano notevolmente in numero anche in corso di IBD o altre condizioni
flogistiche enteriche. Inoltre come abbiamo precedentemente segnalato
essendo il processo neoplastico a partenza mucosale, non sempre, o meglio
raramente, si rileva istologicamete l’invasione degli strati submucosali da
parte dei linfociti neoplastici. Questo criterio, purtroppo infrequente,
peremetterebbe la diagnosi certa di linfoma. Kleindsmith nel 2010 in un
lavoro su 43 gatti con segni clinici enterici cronici e biopsati mediante biopsia
chirurgica evidenzia come anche in corso di IBD sia possibile rilevare gruppi
di piccoli linfociti a livello submucosale, mentre questi non sono mai rilevabili
a livello della muscolare e della sierosa se non in corso di linfoma. Secondo
Moore questa diffusione negli strati parietali sub-mucosali avviene solo nelle
fasi tardive della patologia, ma può anche non avvenire mai. Quindi la
diagnosi istologica su biopsia sia endoscopica che chirurgica può essere
complessa per il patologo. In una review 28 in cui si confrontavano le diagnosi
di due patologi in corso di IBD e LGAL in 8 su 12 casi con enterite
linfoplasmacellulare moderata non c’era concordanza tra le diagnosi e si
rendeva necessario l’intervento di un terzo patologo per arrivare ad una
diagnosi consensuale. I criteri morfologici considerati suggestivi di LGAL
rispetto alla IBD sono: assenza relativa di granulociti o popolazione linfoide
pleomorfa, presenza di fasci di cellule linfoidi neoplastiche che coinvolgono
la lamina propria, formazione ( nelle fasi iniziali) di veri e propri aggregati di
linfociti nella lamina propria che interessano solo alcuni villi e non una
distribuzione omogenea, ma meno copiosa, come nella IBD, presenza di
gruppi di linfociti neoplastici che alterano la giunzione cripta- villo fino
all’obliterazione completa della lamina propria con un infiltrato monomorfo di
cellule linfoidi ( fasi avanzate), che si localizzano sotto l’epitelio della cripta
ma sopra la muscolaris mucosae 11. L’epiteliotropismo è una caratteristica in
comune sia alla IBD che al LGAL e si manifesta come un incremento nel
numero dei linfociti IEL. In corso di LGAL si verificano però dei pattern tipici di
epiteliotropismo come: formazione di fasci ( > 5 linfociti intraepiteliali
aggregati) o placche ( > 5 cellule epiteliali circondate da linfociti) nel villo e/o
nella cripta. 11,6,7 Ovviamente anche l’estensione dell’infiltrato linfocitico negli
strati più profondi della mucosa e della parete, seppur non patognomonici,
sono tipici del LGAL piuttosto che della IBD. Così come la distruzione severa
dell’architettura villare e della cripta, l’infiltrato linfocitico intravascolare e la
presenza di infiltrato neoplastico nei linfonodi. In molti casi l’esame
istologico è comunque dubbio, in questo frangente la decisione su come
procedere dipende da alcuni fattori ed il clinico ha due possibilità. In primo
luogo se l’esame istologico risulta dubbio per la bassa qualità del prelievo o
se il patologo richiede una campione a pieno spessore si può procedere a
prelievo per via laparatomica o laparoscopica; ma nella maggior parte dei
casi la considerazione nevralgica è determinare se i piccoli linfociti presenti
nel prelievo bioptico sono di natura reattiva o di natura neoplastica. Per
questo obiettivo sono a disposizione del clinico essenzialmente due
metodiche analitiche: l’immunoistochimica e la PCR per la clonalità.
L’immunoistochimica (IHC) si propone di identificare l’immunofenotipo
mediante l’identificazione di determinati antigeni ( CD) di superficie mediante
il loro legame con specifici anticorpi. I linfomi T risultano CD3e positivi mentre
i linfomi B risultano CD79 positivi. Un recente lavoro del 2011 di Kiupel si
proponeva di individuare un algoritmo diagnostico efficace per differenziare il
linfoma intestinale dalla malattia infiammatoria. Nel lavoro venivano inclusi 63
casi, 50 biopsati mediante prelievo a pieno spessore e 13 mediante biopsia
endoscopica. Sulla base della sola morfologia istologica 37 casi ( 59%)
erano diagnosticati come linfoma T, 7 casi ( 30%) come linfoma B e 19 casi (
30%) come IBD. Dopo l’esecuzione dell’immunoistochimica 40 casi ( 63%)
erano diagnosticati come linfoma T, 8 casi ( 13%) come linfoma B e 15 casi (
23%) come IBD. Quindi 5 casi originariamente diagnosticati come IBD veniva
riclassificati come Linfoma T. Dopo l’esecuzione della PCR 43 casi ( 68 %)
erano diagnosticati come Linfoma T, 8 (12%) come linfoma B e 12 ( 19 %)
come IBD. Quindi complessivamente 10 dei 19 casi originariamente
classificati come IBD vengono riclassificati come linfoma T quando IHC e
PCR sono associate alla valutazione istologica semplice; mentre 3 dei 37
casi ( 8%) dei casi originariamente classificati come linfoma vengono
riclassificati come IBD. Sulla base di questi risultati gli autori propongono un
algoritmo diagnostico che prevede l’esecuzione dell’immunoistochimica
prima e della PCR poi in tutti i casi in cui la diagnosi morfologica o la risposta
clinica non siano coerenti con la prima diagnosi emessa. Questi risultati
evidenziano ancora una volta come la differenziazione certa tra IBD e LGAL
non sia un’impresa sempre facile e che l’utilizzo di nuove metodiche
diagnostiche sia presumibilmente la chiave di volta per emettere meno falsi
negativi e falsi positivi possibili. Nel 2005 un lavoro su 32 casi di linfoma
alimentare e di linfoma multicentrico coinvolgente il gastro-enterico
evidenziava grazie alla IHC che 5 casi su 32 erano in realtà processi di
natura infiammatoria piuttosto che neoplastica, rilevando tramite
immunoistochimica una popolazione linfoide pleomorfa; questo lavoro però
indaga una popolazione disomogenea di pazienti includendo: linfomi B e T e
linfomi multicentrici con localizzazione gastro-enterica, quindi i risultati non
sono esattamente traslabili sui linfomi LGAL. Detto questo la possibilità di
emettere dei falsi positivi sulla base della sola istologia è un evento reale che
va tenuto in considerazione. Nell’esperienza dell’autore sono presenti
(relativamente ) numerosi casi in cui la sopravvivenza e la qualità di vita in
pazienti con diagnosi di LGAL, non sottoposti a nessuna particolare
chemioterapia, hanno superato le più rosee aspettative facendo fortemente
ipotizzare che la diagnosi iniziale corretta fosse IBD e non LGAL. Va
ulteriormente segnalato che l’IHC può risultare dubbia anche quando
evidenzia moderata / marcata positività ai linfociti T CD3+ , in quanto la
popolazione linfoide residente e reattiva a livello mucosale è costituita
principalmente da linfociti T CD3 +, che fisiologicamente aumentano in corso
di flogosi, soprattutto se ti tipo cronico ( IBD). L’immunoistochimica oltre
ad evidenziare presenza e numero delle cellule linfoidi è in grado, meglio
dell’istologia in EE ( ematossilina–eosina) di evidenziare la presenza dei
linfociti IEL ( intraepiteliali) e la disposizione delle cellule linfoidi ( fasci-
placche –epiteliotropismo) a livello della mucosa intestinale. Sulla base delle
considerazioni morfo-microscopiche precedentemente affrontate risulta
quest’ultimo il principale motivo per cui è necessario stimolarne l’esecuzione
nei casi dubbi.
Quando si parla di clonalità si intende una metodica di biologia molecolare
avanzata (PARR) che si propone di amplificare a livello cellulare il gene T-
cell receptor gamma (TCRG) V-J diversità funzionali per i linfomi T e il gene
immunoglobulin heavy chain (IGH) per i linfomi B. Questa metodica è
ampiamente usata in medicina umana e si sta iniziando ad usare anche in
medicina veterinaria. La PARR è usata quindi per individuare l’espansione
clonale di popolazioni linfoidi, difficilmente distinguibili da popolazioni reattive
con altre metodiche. Quindi l’utilizzo in corso di LGAL potrebbe apparire
ideale. Ma questa metodica non ha una sensibilità molto elevata; nei 3 studi
che indagano questo tema la sensibilità di questo test andava dal 78 al 90 %.
La sensibilità non altissima è il principale limite della PCR ed è il motivo per
cui non ha senso usarla routinariamente come primo test. L’espansione
monocolonale e oligoclonale viene considerata suggestiva per condizione
neoplastica, mentre l’espansione policlonale è suggestiva di condizione
infiammatoria reattiva, non neoplastica. Esistono situazioni in cui
un’espansione monoclonale può essere causata da malattie virali o da altre
condizioni neoplastiche11,30,32,33,34. Il riscontro di falsi negativi è in parte
giustificabile da una metodica ancora perfettibile, ma va tenuto presente
che l’espansione può risultare falsamente policolonale in presenza di
numerose cellule infiammatorie ( evenienza probabile nel contesto
intestinale).
Lo studio di Moore del 2005 su questo argomento ha descritto per la prima
volta l’utilizzo e la metodica PCR per recettore TCRG per i linfomi T
indagando 28 casi di LGAL in cui si evidenziava un quadro monoclonale in
22 casi ed uno oligoclonale in 3, mentre il riarrangiamento risultava
policlonale nei 3 casi di intestino normale e nei 9 casi di IBD. In tre casi la
PCR non ha evidenziato linfoma, rilevando invece policlonalità o
pseudoclonalità; l’esatta ragione di questa discrepanza non è completamente
nota; gli autori fanno diverse ipotesi come la presentazione anomala dei
segmenti genici dei recettori V e J che i primer utilizzati non riconoscono,
oppure la presenza di anomalie cromosoniche maggiori come la
traslocazione che alterano o nascondono il locus TRCG. In ultimo (seppur in
casi già diagnosticati con istologia ed IHC sia improbabile) visto che la
sensibilità del test è influenzata dalla frequenza dei cloni neoplastici
nell’ambito della popolazione esaminata in presenza di molte popolazioni
associate a quella neoplastica il test può risultare policlonale e quindi
negativo. Anche la pseudoclonalità è un elemento da tenere in
considerazione nella valutazione di questo test, il quantitativo di DNA target
delle cellule T è un fattore determinante perché si verifichi la pseudoclonalità.
Comunque complessivamente la sensibilità della PCR in tale lavoro è
abbastanza elevata (89%) , seppur gli autori correttamente ribadiscono che il
test va utilizzato solo dopo la valutazione clinica, istologica ed
immunoistochimica, ribandendo la difficoltà di interpretazione del test senza
tali elementi. Soprattutto l’oligoclonalità è di difficile interpretazione perché
compatibile anche con condizioni non neoplastiche. Viene inoltre sottolineato
che con la progressione dell’utilizzo e la specializzazione della metodica la
PCR per clonalità potrebbe permettere una diagnosi precoce di linfomi
emergenti nell’ambito di un contesto infiammatorio diffuso come l’IBD ed
anche nell’identificazione precoce delle recidive o della malattia minima
residua nei pazienti sottoposti a trattamento chemioterapico. Un lavoro
recente del 2015 31 si proponeva di valutare proprio questa metodica e su 92
campioni di linfoma LGAL ( identificato dagli autori come EATCL tipo II)
diagnosticato sulla base dell’algoritmo proposto da Kiupel 8 casi risultavano
negativi ( riarrangiamento policlonale) alla PARR per il linfoma T, ma
presentavano una “ cross lineage. Per riarrangiamento si intende che in corso
di EATCL 2 si possono avere dei risultati policlonali per il gene TCRG
associati a riarrangiamento monoclonale per il gene IGH. Proprio in questi
pazienti ( affetti da LGAL all’istologia e IHC, ma con PARR policlonale)
potrebbe avere un senso eseguire la PARR anche per IGH, evidenziando
così questa piccola, ma presente categoria di linfomi EATCL 2 con un
riarrangiamento cross-lineage.
Questa evenienza è ampiamente conosciuta in medicina umana ed anche
nel cane. Questa evenienza infrequente non deve indurre a eseguire la
PARR per i linfomi B a tutti i casi di LGAL reali o sospetto, ma evidenzia
semplicemente come una PARR negativa non permette di escludere con
certezza la presenza di una neoplasia linfoide.
In ragione ed in conclusione di tutti gli argomenti diagnostici affrontati si può
affermare che il LGAL sia una neoplasia complessa, con aspetti diagnostici
ancora in via di definizione.
PROGNOSI E TERAPIA
In seguito alla diagnosi di LAGL, pur trattandosi di una neoplasia a tutti gli
effetti, il veterinario clinico non procede ad una stadiazione sistemica e
generalmente non delega il caso all’oncologo. Presumibilmente questo
accade perché il LGAL tende rimane localizzato a livello intestinale per
periodi molto lunghi ed ha un basso ( assente ?) indice metastatico. Detto
questo, secondo il parere dell’autore sarebbe interessante eseguire su un
numero ampio di casi una stadiazione oncologica completa ( valutazione
dello striscio, dei linfonodi addominali e periferici, valutazione splenica e del
midollo…) e poi valutarne i risultati. Tipicamente il LGAL è considerato un
linfoma localizzato unicamente a livello intestinale, a lenta evoluzione che
risponde bene al trattamento per via orale con prednisolone e agenti
alchilanti. La combinazione di clorambucile e steroidi è stata indagata in
diversi studi e con diversi protocolli. Nel lavoro di Fondacaro su 29 pazienti il
prednisolone è stato utilizzato a 10 mg/ gatto ogni 24 ore ed il clorambucile
a 15 mg / m2 ogni 24 ore per 4 giorni ogni 3 settimane su 29 pazienti con una
percentuale di remissione completa ( con questo termine si intende una
risoluzione completa dei segni clinici per 30 o più giorni) del 69 % ed una
sopravvivenza media di 17 mesi ed un periodo medio di remissione di 23
mesi. Nel lavoro di Kiselow su 25 pazienti la percentuale di remissione
completa era del 36%, con 25 mesi di sopravvivenza media e periodo
medio di remissione di 29 mesi, utilizzando il prednisolone a 5 mg / gatto per
via orale sid o bid ed il clorambucile a 2 mg /gatto per via orale ogni 48 ore.
Nel lavoro di Lingard su 17 pazienti la percentuale di remissione era del 76%,
con periodo di sopravvivenza media di 15 mesi e di remissione di 19 mesi. (
altri lavori sono riportati nella tabella a fine trattazione). Quindi, ferma
restando la soggettività dei vari autori nella valutazione clinica della
remissione totale e parziale, è un dato condiviso che il LGAL risponda bene
ad una chemioterapia blanda e poco invasiva. Questo è uno dei motivi per
cui per molto tempo ( ed ancora oggi probabilmente) alcuni casi di linfoma
sono confusi e trattati come casi di IBD e viceversa. Nella fase di
mantenimento della remissione i dosaggi di prednisolone più utilizzati sono 5
mg/ gatto ogni 24 ore o da 1-3 mg /kg oni 48 ore. In alcuni lavori 7,35, 36 viene
segnalato l’utilizzo di Ciclofosfamide (con le seguenti posologie
rispettivamente: 10 mg / kg per via orale 225 mg/m2 PO ogni 3 settimane o
200–250 mg/m2 PO dati il giorno 1 ed il giorno 3 ogni 2 settimane) associato
al prednisolone come dose di induzione o di mantenimento nel protocollo di
salvataggio nei gatti che recidivavano dopo la fase di remissione. La
sopravvivenza media nei 12 gatti sottoposti a ciclofosfamide in uno studio 7
era di 29 mesi mentre nell’altro lavoro 35 su 4 soggetti con recidiva era di 9
mesi. In tutti i soggetti affetti da LGAL è molto importante anche impostare
una terapia medica ed alimentare di supporto. Molti pazienti infatti al
momento della diagnosi sono disoressici, sottopeso ed in cattive condizioni
generali. Nei casi più gravi può essere necessario impostare una nutrizione
enterale tramite sondino esofagostomacico o gastro-stomico che si può
applicare nella stessa seduta anestesiologica in cui si eseguono le biopsie. In
caso di marcata disoressia è possibile utilizzare la mirtazapina o la
ciproeptadina come appetizzanti per via orale. In casi di provata o sospetta
gastropatia, e comunque in presenza di nausea, è consigliabile utilizzare
inibitori di pompa o antiacidi ai dosaggi standard. Il ruolo della dieta è
fondamentale come in ogni patologia gastro-enterica; se si sospetta o se è
stata diagnosticata con certezza una IBD concomitante al LGAL è
consigliabile inserire una dieta ipoallergica ( idrolisata / monoproteica /
casalinga) e gluten-free; è consigliabile inoltre l’utilizzo di carboidrati
iperdigeribili come il riso. L’uso dei probiotici e dei prebiotici è auspicabile ,
seppur non ne sia dimostrata l’efficacia, soprattutto nei casi di profusa diarrea
e quando la loro somministrazione non sia troppo indaginosa per il paziente.
La carenza di Cobalamina va affrontata per via iniettabile ( 350-450 mcgr / sc
una volta alla settimana per 5-8 settimane) e va poi mantenuta nel tempo
con frequenza di somministrazione mensile; in generale nei casi in cui il
valore di tale vitamina sia normale, ma vicino al range minimo di normalità
l’integrazione è comunque indicata, visto che nel gatto tale carenza può
esitare facilmente in atrofia villare. La carenza di folati, seppur meno
frequente, va affrontata con integrazione per via orale. Secondo il parere
dell’autore, soprattutto nelle prime fasi di induzione terapeutica e soprattutto
se è presente diarrea è consigliabile eseguire una terapia antibiotica di
supporto con metronidazolo.
Tabella 1
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