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Il ruolo dei biomarcatori liquorali nella progressione da Compromissione Cognitiva Lieve a Demenza di Alzheimer
Istituto Superiore di Sanità - Roma13 Novembre 2015
Magnani Giuseppe, Santangelo Roberto, Mazzeo Salvatore, Falautano Monica, Bernasconi Maria Paola, Patrizia Pinto, Passerini Gabriella, Comi Giancarlo
Fasi di malattia• Fase preclinica o asintomatica: inizio della deposizione di amiloide in assenza di
segni e sintomi di malattia.
• Fase prodromica: sintomatica ma in assenza di demenza (compromissione
cognitiva lieve dovuta a malattia di Alzheimer).
• Fase della demenza: deficit che coinvolgono più domini cognitivi con
compromissione del funzionamento del soggetto nello svolgimento delle attività
della vita quotidiana.
3
Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: reccomandation from the National Institute on
Aging-Alzheimer’s Association workgroup on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimer Dement. 2011.
McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations
from the National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association workgroup. Alzheimers Dement 2011.
Utilità della diagnosi precoce
• Arruolamento in trial clinici
• Esclusione della patologia di Alzheimer
• Gestione precoce dei pazienti
4
Biomarcatori di malattia
Marcatori di deposizione di amiloide di danno neuronale
liquorali Aβ42 − t-tau
− p-tau
di neuroimaging PiB-PET − atrofia del LTM con RMN
− [18F]FDG-PET cerebrale
5
7
Fase preclinica Demenza Fase prodromica
Clifford R Jack Jr et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade, Lancet Neurology, 2011
I biomarcatori di malattia
Sottotipi di MCI
11
MCI amnesico
MCI multidominio
MCI non amnesico
Alzheimer
Demenza vascolare
Demenza a corpi di Lewy
Demenza fronto-
temporale
Cause psichiatriche
Amnesico
Non
amnesico
Forlenza OV, 2010
Una terapia eziologica necessita di una diagnosi precoce
I criteri diagnostici per la malattia di Alzheimer riconosciuti dal Sistema Sanitario Nazionale sono in grado di identificare la patologia nella fase precoce?
Criteri IWG (2010) e NIA-AA (2011)
IWG: prodromal Alzheimer
Solo criteri di ricerca
IWG1 (2010):
• Deficit della memoria episodica
• Almeno un biomarcatore positivo
IWG2 (2014):
• Compromissione di qualsiasi dominio
cognitivo
• Positività per Aβ1-42 e per almeno
uno fra t-tau e p-tau.
NIA-AA : MCI due to Alzheimer
Criteri clinici:
• Presenza di una riduzione delle
capacità cognitive del soggetto
rispetto ai livelli precedenti;
• Compromissione di uno o più domini
cognitivi;
• Indipendenza nelle abilità funzionali
del soggetto conservata;
• Criteri per la diagnosi di demenza
non soddisfati.
Criteri di ricerca: studio dei biomarcatori
13
• Diagnosi precoce per: ▫ Arruolamento in trial clinici per nuovi farmaci
▫ Esclusione della patologia di Alzheimer
• Ruolo dei biomarcatori liquorali:▫ Buona accuratezza
▫ Accessibilità
▫ Costi contenuti
• Limiti attuali: ▫ Non inclusi nei criteri clinici
▫ Necessarie ulteriori evidenze per:
� Standardizzazione delle metodiche di misurazione
� Standardizzazione dei cut-off
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I biomarcatori nel MCI
Obiettivi dello studio
• Valutare l’accuratezza diagnostica dei marcatori liquorali
• Selezionare le migliori combinazioni fra i biomarcatori liquorali
• Confrontare l’accuratezza diagnostica dell’analisi del liquor e dei test neuropsicologici
• Valutare l’accuratezza diagnostica dell’associazione fra biomarcatori liquorali e test neuropsicologici
15
Descrizione del campione
16
Tutti sottoposti a dosaggio
dei biomarcatori liquorali
almeno un follow up
115 MCI
101 test NPS al basale
97 tramite visita neurologica
e/o neuropsicologica
18 tramite intervista
telefonica con un familiare
Ricoverati fra il gennaio
2009 e il gennaio 2015
Materiali e metodi
Valutazione neuropsicologica• Memoria
▫ 16 parole di Rey (rievocazione immediata, differita e riconoscimento)
▫ Breve racconto▫ Rievocazione della figura di Rey
• Funzioni esecutive▫ Test delle matrici▫ Trail making test a, b, b-a▫ Modified card sorting test
• Linguaggio▫ Fluenza verbale fonemica e semantica▫ Token test
• Abilità visuo-spaziali▫ Copia della figura di Rey▫ Copia di figure geometriche semplici
• Ragionamento▫ Matrici di Raven colore
Peggioramento: compromissione di
almeno un dominio in più al follow
up rispetto al basale
17
Biomarcatore Valori patologici
Aβ42 <500 ng/l
t-tau >350 ng/l
p-tau >61 ng/l
p-tau/Aβ42 >0,12
t-tau/Aβ42 >0,5
Analisi del liquor• Tramite kit ELISA
• Cut-off di normalità in base ai dati della
letteratura
• Profilo AD: positività per Aβ42 associata a
positività per t-tau e/o per p-tau
Tapiola et al., 2009
Risultati
18
115 MCI
Follow up medio:
33,62 mesi (5,1-74,7)
36 MCI-converters (MCI-c) (31%)
Follow up medio: 46,21 mesi (19,8-74.5)
tempo di conversione medio: 21,63 mesi
Tasso conversione annuo: 13,65%
79 MCI non converters (MCI-nc) (69%)
Follow up medio: 27,87 mesi (6-74,7)
39 MCI-nc a lungo follow up (MCI-ncL)
Follow up > 24 mesi
Follow up medio: 43,15 mesi (24,27-74,7)
Media (±DS) I.C. 95% Range p-value
Aβ42 MCI-c 430,25(±213,79) 361,35-513,47 194:1147
MCI-nc 619,34(±275,98) 557,52-681,16 153:1279 p= 0,001
MCI-ncL 569,50(±259,34) 484,26-654,74 153:1237 p= 0,009
t-tau MCI-c 400,85(±189,57) 334,71-467,00 193:899
MCI-nc 293,78(±180,36) 253,39-334,18 62:886 p= 0,002
MCI-ncL 287,68(±186,11) 226,51-348,86 62:818 p= 0,004
p-tau MCI-c 82,94(±27,55) 73,33-92,56 43:152
MCI-nc 59,29(±29,04) 52,94-65,95 5:163 p= 0,000
MCI-ncL 58,76(±31,28) 48,48-69,04 5:163 p= 0,000
Concentrazioni dei biomarcatori
19
p<0,05
p<0,05
p<0,05
p<0,05
p<0,05
p<0,05
Media
(±DS)
I.C. 95% Range p-value
t-tau/Aβ42 MCI-c 1,15(±0,84) 0,85-1,44 0,17:3,96
MCI-nc 0,62(±0,57) 0,49-0,75 0,09:2,87 p= 0,000
MCI-ncL 0,62(±0,52) 0,45-0,79 0,09:2,34 p= 0,000
p-tau/Aβ42 MCI-c 0,23(±0,14) 0,19-0,28 0,05:0,69
MCI-nc 0,12(±0,09) 0,10-0,15 0,01:0,44 p= 0,000
MCI-ncL 0,12(±0,96) 0,09-0,15 0,01:0,37 p= 0,000
p-tau/t-tau MCI-c 0,22(±0,06) 0,20-0,24 0,11:0,37
MCI-nc 0,22(±0,06) 0,21-0,24 0,33:0,41 p= 0,713
MCI-ncL 0,22(±0,07) 0,20-0,25 0,08:0,41 p= 0,565
Indici calcolati
20
p<0,05
p<0,05
p>0,05
p<0,05
p<0,05
p>0,05
Aβ42 +
Aβ42 -
p=0,000098
p-tau -
p=0,000334
p-tau/Aβ42 +
p-tau/Aβ42 -
p=0,000098
p=0,009
t-tau/Aβ42 +
t-tau/Aβ42 -
p=0,000001
t-tau +
t-tau -
Profilo AD+
Profilo AD -
p=0,000001
p-tau +
21
Analisi di sopravvivenza
22
AUC Soglia Sensibilità Specificità
t-tau
Aβ42
p-tau
t-tau/Aβ42
p-tau/Aβ42
0,702
0,726
0,749
0,774
0,794
278,5
504,5
59,50
0,50
0,12
65,7%
82,9%
85,6%
88,6%
86,1%
67,5%
74,9%
61,5%
67,5%
72,4%
Accuratezza diagnostica
23
f.u. sens.± I.C. spec.± I.C. VPP± I.C. VPN± I.C. OR
Profilo AD totale 74,29±14,48 78,21±9,16 60,47±14,61 87,14±7,84 10,37
24 mesi 74,29±14,48 82,05±12,04 81,25±17,05 78,05±12,67 13,21
Ab42 totale 82,86±12,49 63,29±10,63 50,00±12,86 89,29±8,10 8,33
24 mesi 82,86±12,49 55,00±15,42 63,04±16,95 78,57±15,82 6,00
p-tau totale 74,29±14,48 62,03±10,70 46,43±13,05 84,48±9,32 4,72
24 mesi 74,29±14,48 64,50±15,36 54,55±15,70 73,53±14,83 4,81
t-tau totale 51,43±16,56 77,22±9,25 50,00±16,33 78,21±9,16 3,59
24 mesi 51,43±16,56 76,92±13,22 66,67±17,78 63,04±11,70 3,53
t-tau/Ab42 totale 88,57±10,54 67,09±10,36 54,39±12,93 92,98±6,63 15,08
24 mesi 88,57±10,54 64,10±15,06 68,89±13,53 86,21±12,55 13,84
p-tau/Ab42 totale 80,00±13,25 73,42±9,74 57,14±13,86 89,23±7,54 11,05
24 mesi 80,00±13,25 74,50±13,84 73,59±15,56 80,56±12,93 11,60
Accuratezza diagnostica
Test Media (±DS) I.C. 95% Range p-value
Memoria
16pR-IMCI-c -1,30 (±0,99) -1,82;-0,78 -2,63:1,03
0,006MCI-nc -0,73 (±1,15) -1,16;-0,30 -2,36:1,97
16pR-DMCI-c -1,64 (±1,39) -1,04;.0,00 -2,52:1,13
0,013MCI-nc -0,52 (±1,39) -1,04;-0,03 -2,36:2,58
16pR-RMCI-c -1,35 (±1,28) -2,05;-0,67 -5,25:0,65
0,053MCI-nc -0,88 (±1,08) -1,31;-0,45 -4,07:1,04
BRMCI-c -2,03 (±0,67) -2,42;-1,70 -3,20:-0,78
0,056MCI-nc -1,59 (±1,01) -1,97;-1,42 -3,09:0,20
Funzioni esecutive
TMT-bMCI-c 0,75 (±0,90) 0,13;1,37 -1,95:3,22
0,003MCI-nc -0,21 (±0,90) -0,55;0,12 -2,57;1,56
TMTb-aMCI-c 0,81± (1,43) 0,07;1,55 -0,97:4,00
0,005MCI-nc -0,16± (1,07) -0,59;0,25 -3,99:2,26
Linguaggio
FVSMCI-c -0,88± (0,07) -0,59;0,09 -2,46:1,66
0,023MCI-nc -0,25± (0,91) -0,59;0,09 -2,46:1,66 -3,00-2,00-1,000,001,002,00
FVS
TMT b-a
TMT-b
BR
16pR-R
16pR-D
16pR-I
z-score
Profilo neuropsicologico basale
24
p<0,05*
p>0,05
p<0,05*
p<0,05*
p<0,05*
p>0,05
p<0,05*
MCIMCI-nc MCI-c
AUC Soglia Sensibilità Specificità
16pR-I
FVS
TMTb-a
TMT-b
16pR-D
0,633
0,688
0,690
0,727
0,765
-0,88 z-score
-0,87 z-score
0,10 z-score
0,2 z-score
-1,86 z-score
62,5%
68,8%
81,3%
87,5%
62,5%
63,3%
76,7%
57,7%
53,3%
86,6%
GCS 0,789 -1,99 z-score 87,5% 76,8%
25
sensibilità specificità VPP VPN OR
totale 82,35±18,1
2
75,00±15,0
0
63,64±20,1
0
88,89±11,8
5
14,00
24 mesi 82,35±18,1
2
77,78±19,2
1
73,68±2,16 82,35±19,1
2
16,33
Accuratezza diagnostica
26
• Liquor: p-tau/Aβ42
• Test NPS: 16pRd+FVS+TMTb
Modelli combinati
• 44 soggetti: 17 MCI-c, 27 MCI-nc
• Modelli a più marcatori
27
Modello sensibilità ±I.C.
specificità
±I.C. VPP ±I.C. VPN ±I.C. OR
NPS 82,35±18,12 77,78±19,21 73,68±2,16 82,35±19,12 16,33
Liquor 80,00±13,25 74,50±13,84 73,59±15,56 80,56±12,93 11,60
NPS & Liquor 76,47%±20,16 93,75%±11,8692,86%±13,4
9
78,95%±18,3
348,75
NPS o Liquor 88,24%±4,45 51,85%±3,41 53,57%±2,70 87,50%±4,58 8,08
Modelli combinati
28
Modello sensibilità ±I.C.
specificità
±I.C. VPP ±I.C. VPN ±I.C. OR
NPS 82,35±18,12 77,78±19,21 73,68±2,16 82,35±19,12 16,33
Liquor 80,00±13,25 74,50±13,84 73,59±15,56 80,56±12,93 11,60
NPS & Liquor 76,47%±20,16 93,75%±11,8692,86%±13,4
9
78,95%±18,3
348,75
NPS o Liquor 88,24%±4,45 51,85%±3,41 53,57%±2,70 87,50%±4,58 8,08
Modelli combinati
29
• i marcatori liquorali offrono una buona accuratezza diagnostica• la diagnosi con l’ausilio dei biomarker correla bene con la
conferma diagnostica dopo il follow-up• l’associazione dell’analisi del liquor e test NPS può essere
proposta come esame di primo livello• le metodiche di neuroimaging possono avvalorare il risultato
dell’esame di primo livello o dirimere i casi dubbi • rapporto p-tau/Abeta 1-42 e il Profilo AD (Abeta 1-42
patologica con t-Tau e/o p-Tau patologica) sono i parametri liquorali con migliore sensibilità (80% e 74,2%) e specificità (74,5% e 82%) rispettivamente
Conclusioni