ELEMENTI DI

EZIOPATOGENESI

DELLE

MALATTIE UMANE

Corso di Laurea Magistrale

in Farmacia

INFIAMMAZIONE

O

FLOGOSI

FLOGOSI

La flogosi è un processo morboso che si

manifesta, negli organismi forniti di un sistema

circolatorio, come meccanismo di difesa contro

l’aggressione di qualunque agente dannoso.

Rappresenta quindi, la risposta di qualunque

distretto dell’organismo all’azione lesiva di

molteplici agenti patogeni.

L’ infiammazione consiste in una serie di eventi

biochimici e morfologici costanti e stereotipati

nel periodo iniziale, ma che successivamente si

modificano come intensità e qualità in rapporto al

tipo di causa, al tessuto interessato e alla

reattività dell’organismo, assumendo

caratteristiche di specificità.

FLOGOSI

FLOGOSI

• Meccanismo omeostatico

• Ubiquitario

• Risposta stereotipata

• Eziologia eterogenea

EZIOLOGIA

della risposta infiammatoria

• Microrganismi: batteri, virus, parassiti, micoplasmi, etc.

• Traumi: meccanici (ferite, contusioni), fisici (corrente elettrica, radiazioni), chimici (acidi, basi, sostanze denaturanti)

• Necrosi tissutale: infarto, embolia, emorragia, ipossia

• Complessi immuni o reazioni autoimmunitarie

• Tumori maligni e loro metastasi

Noxa lesiva

Danno tissutale (necrosi cellulare)

Formazione di MEDIATORI

(molecole biologicamente attive)

Modificazioni vascolari e cellulari

PATOGENESI

FLOGOSI

- Processo utile per l’organismo per circoscrivere,

neutralizzare ed eliminare gli agenti eziologici.

- Quando l’azione dell’agente nocivo è di

particolare intensità e di lunga durata, si

verificano eventi che amplificano e rendono

duraturi i meccanismi preposti alla reazione

flogistica locale

• CALOR ( temperatura locale)

• RUBOR (arrossamento)

• TUMOR (gonfiore)

• DOLOR (sensazione di dolore)

A.C. Celso (30 a.C.-38 d.C.)

• FUNCTIO LESA (compromissione funzionale)

Galeno (130-200 d.C.)

I ‘segni cardinali’ della flogosi

Fine del XIX secolo: Cohnheim dimostrò con esperimenti che nel processo infiammatorio si ha una serie di eventi vasculo-ematici, in cui sono coinvolti capillari e leucociti che fuoriescono da essi (diapedesi), per localizzarsi nei tessuti.

Calor e rubor: dilatazione iniziale dei capillari per aumento del flusso sanguigno, rallentamento fino alla stasi.

Tumor: fuoriuscita attraverso la parete di liquido e leucociti (granulociti neutrofili)

FLOGOSI

FLOGOSI ACUTA

E

FLOGOSI CRONICA

Infiammazione

acuta

brusco inizio, rapida successione

di eventi, prevalenza di fenomeni

vascolo-ematici (angioflogosi)

responsabili della comparsa dei

sintomi cardinali

Infiammazione

cronica

maggiore durata, va incontro ad

oscillazioni della sua gravità ed a

fenomeni di acutizzazione.

Definita anche istoflogosi per la

prevalenza dei fenomeni tissutali,

causati dall’infiltrazione di cellule

mononucleate del sangue

(monociti e linfociti)

Risposta immediata, aspecifica e precoce allo stimolo lesivo.

Rapida (minuti-giorni) e caratterizzata da fenomeni vascolo-ematici

1) Fase dell'innesco: riconoscimento molecolare degli agenti flogogeni

2) Fase dell'evoluzione: rilascio e azione delle citochine

3) Fase della risoluzione o della cronicizzazione: risposta tissutale e

cellulare alle citochine rilasciate

riconoscimento molecolare degli agenti patogeni

cellule dell’immunità innata (monociti/macrofagi, polimorfonucleati)

tramite diversi recettori espressi sulla loro membrana

molecole plasmatiche che riconoscono strutture molecolari esibite dagli agenti infiammatori e dai tessuti danneggiati

(proteine del complemento)

stress infiammazione

fagocitosi

citochine

L’interazione tra recettori di suddette cellule e i loro ligandi

trasduce un segnale in cui è coinvolto il fattore di trascrizione

NF-kB

Le citochine infiammatorie

possono essere distinte in

primarie e secondarie

Le citochine infiammatorie primarie costituiscono un trio di mediatori

fondamentali, o meglio di molecole che costituiscono il prototipo di

intere famiglie: IL-1 (Interleuchina-1), TNF (Tumor necrosis factor) e IL-

6.

Le citochine infiammatorie primarie sono estremamente pleiotropiche,

nel senso che il loro spettro di azione comprende una grande varietà

di cellule e di tessuti. Infatti molecole come IL-1 e TNF agiscono

praticamente su tutte le cellule e su tutti i tessuti dell'organismo.

Nonostante queste tre molecole interagiscano con recettori

strutturalmente diversi, le loro attività si sovrappongono in modo

importante.

IL-1 e TNF sono inequivocabilmente citochine infiammatorie primarie,

nel senso che hanno la capacità di mettere in movimento l'intera

cascata di mediatori caratteristici di una risposta infiammatoria.

IL-6 tende a essere in una certa misura un mediatore secondario, in

quanto costituisce la molecola responsabile per risposte quali la

produzione di proteine di fase acuta.

Le citochine infiammatorie primarie IL-1 e TNF, a livello locale,

inducono la produzione di molecole adesive, chemochine, fattori di

crescita e mediatori lipidici quali prostaglandine. Questi mediatori

essenzialmente locali amplificano il reclutamento leucocitario e la

sopravvivenza dei leucociti reclutati nel tessuto.

Le citochine infiammatorie secondarie, rappresentate da IL-10 e

TGF-b, sono così definite perché rilasciate tardivamente

rispetto alle primarie e deputate al controllo della sintesi delle

stesse, comportandosi così da citochine antinfiammatorie, in

quanto modulano l’intensità del processo infiammatorio

contribuendo alla sua risoluzione.

Ad es. IL-10 trasduce un segnale che smorza la sintesi delle

citochine primarie

Altri meccanismi che modulano la produzione di citochine primarie

sono innescati dall’IL-1 stessa.

appartengono al gruppo dei corticosteroidi, ormoni steroidei rilasciati

dalla ghiandola surrenale. Derivano da trasformazione del colesterolo.

Molti di questi inibiscono il sistema immunitario, riducono

l'infiammazione e per questo vengono usati come farmaci in caso di

reazioni allergiche, reumatiche, autoimmuni, per il controllo

dell'infiammazione. Il cortisone è un esempio di questa categoria di

farmaci.

IL-1 agisce sulle cellule dell'ipotalamo stimolando il

rilascio di CRH (Corticotropic Releasing Hormone)

Il CRH stimola l'adenoipofisi a

rilasciare ACTH (ormone adrenocorticotropo).

ACTH stimola la sintesi ed il

rilascio degli ormoni glucocorticoidi dalle cellule del

corticosurrene.

Blocco della sintesi e rilascio di IL-1 e TNF-a

Stimolazione delle cellule alla produzione di recettori che

bloccano IL-1

IL-1

caratterizzata dalla risposta delle cellule che esprimono

recettori per le citochine proinfiammatorie, rilasciate nel sito

in cui sono presenti gli agenti patogeni o nelle immediate

vicinanze di esso.

È in questa fase che avvengono le modificazioni vascolari

Le modificazioni

vascolari

dell’angioflogosi

ANGIOFLOGOSI

• Modificazioni vascolari a livello del microcircolo:

variazioni del calibro vascolare e del flusso ematico

• Modificazione degli scambi sangue-interstizio

ESSUDAZIONE

• Migrazione dei leucociti dai vasi verso l’interstizio

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Maggiori manifestazioni locali dell'infiammazione acuta in

confronto alla situazione normale

(1) dilatazione vascolare e aumento del flusso sanguigno (causa di eritema e calore), (2) extravasazione del fluido plasmatico e delle proteine (edema), (3) migrazione dei leucociti (diapedesi) e accumulo nel sito infiammato.

Eventi che coinvolgono il microcircolo

VASODILATAZIONE

IPEREMIA ATTIVA

IPEREMIA PASSIVA

Le modificazioni vascolari dell’angioflogosi

RUBOR CALOR

dilatazione

arteriolare e venulare

cedimento sfinteri

precapillari

flusso sanguigno

nel microcircolo

Iperemia attiva

Vasodilatazione

Le modificazioni vascolari dell’angioflogosi

Iperemia passiva

• della superficie del letto circolatorio

• della viscosità del sangue: essudazione emoconcentrazione

aggregazione dei globuli rossi (sludging)

• della pressione dello spazio interstiziale a causa della presenza

dell’essudato

Modificazione degli scambi

sangue-interstizio

essudazione

FORMAZIONE DELL’ESSUDATO

del flusso

P idrostatica

sanguigna

della permeabilità

vascolare fuoriuscita di

proteine plasmatiche

P colloidosmotica

del sangue

Alterazione della parete dei capillari

EDEMA INFIAMMATORIO

TUMOR DOLOR

essudato parte liquida derivata dal plasma,

(proteine plasmatiche, 3-4%, e sostanze

liberate dalle cellule lesionate)

parte cellulare del sangue

EDEMA

TRASUDATO

parte liquida del sangue per variazione della

P idrostatica e colloidosmotica

contenuto molto basso di proteine plasmatiche, assenza di

molecole derivate dalla distruzione tissutale

Fenomeni cellulari

dell’angioflogosi

cellule che intervengono

nel processo

infiammatorio

Numerose cellule si accumulano nel focolaio

flogistico, dove svolgono numerose funzioni, tra le

quali le principali sono:

-produzione di citochine e mediatori chimici che

contribuiscono alla genesi, modulazione e

risoluzione del processo infiammatorio;

-connessione con le cellule dell’immunità specifica;

-eliminazione di agenti flogogeni mediante fagocitosi.

Fenomeni cellulari dell’angioflogosi

MARGINAZIONE dei leucociti (g. neutrofili)

PAVIMENTAZIONE = ADESIONE dei leucociti

all’endotelio attraverso specifiche molecole di

adesione (citoadesine)

DIAPEDESI = MIGRAZIONE dei leucociti

nell’interstizioATTIVAZIONE FAGOCITOSI

Marginazione

Pavimentazione

Diapedesi

Fagocitosi

FAGOCITOSI I

Capacità posseduta da

cellule ‘attivate’ di inglobare

e distruggere particelle o

macromolecole presenti nel

mezzo esterno.

FAGOCITOSI II

Fagociti ‘professionali’ (neutrofili, eosinofili,

monociti/macrofagi): cellule per le quali

l’attività fagocitaria costituisce una funzione

preminente

Fagociti ‘facoltativi’ (fibroblasti, mastociti ,

endoteliociti): cellule per le quali la fagocitosi

è una funzione solo marginale

FAGOCITOSI III ‘Attivazione’ del fagocita

• del patrimonio lisosomiale

• dell’attività degli enzimi lisosomiali

• sintesi di citochine (IL-1) e dei metaboliti

dell’acido arachidonico

• metabolismo ossidativo ( ‘esplosione

respiratoria’ ) con formazione di radicali

reattivi dell’ossigeno: anione superossido,

perossido d’idrogeno (meccanismi battericidi)

FAGOCITOSI III

• Riconoscimento ed adesione del fagocita

all’agente estraneo

• Formazione del fagosoma

• Acidificazione del fagosoma

• Fusione della membrana lisosomiale con quella

del fagosoma ed attivazione degli enzimi

lisosomiali a pH acido (idrolasi acide)

• Digestione del materiale inglobato