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Insulina e Cuore: dalla Fisiologia alla Fisiopatologia
FRANCESCO GIORGINO
DIPARTIMENTO DELL’EMERGENZA E DEI TRAPIANTI DI ORGANI
SEZIONE DI MEDICINA INTERNA, ENDOCRINOLOGIA, ANDROLOGIA E MALATTIE METABOLICHEDiapositiva preparata da FRANCESCO GIORGINO e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Disclosures
Advisory Boards: AstraZeneca/BMS; Eli Lilly; Roche Diagnostics, Takeda
Consultant: AstraZeneca/BMS; Boehringer Ingelheim; Lifescan; Merck Sharp & Dohme; Novo Nordisk; Sanofi
Research Support: AstraZeneca/BMS; Eli Lilly; Lifescan; Sanofi; Takeda
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I. Physiology
Diapositiva preparata da FRANCESCO GIORGINO e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Cardiac Actions of Insulin
Iliadis et al., Diabetes Res Clin Pract, 2011
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Heart Metabolism
The heart consumes about 10% of whole body energy expenditure for cardiac contraction via:
(1) the cellular uptake of free fatty acids and glucose(2) the catabolism of these substrates by beta-oxidation and glycolysis(3) the entry of the intermediary metabolites in the Krebs cycle(4) the oxidative phosphorylation by the mitochondrial respiratory chain
(Barsotti et al., 2009, Kolwicz et al., 2013).
The principal mediator of energy transformation is adenosine triphosphate (ATP) and ATP levels are essential for the uninterrupted myocardial contraction/relaxation cycle.
The human heart produces and consumes between 3.5 and 5 kg of ATP everyday to sustain pumping (Opie et al., 2004). The way to generate this energy depends on the cardiac environment including coronary flow, blood substrate supply, hormones and nutritional status (Lopaschuk et al., 2007; Stanley et al., 2005; Kodde et al., 2007; Ventura-Clapier et al., 2004).Diapositiva preparata da FRANCESCO GIORGINO e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Cardiac Metabolism under Physiological ConditionsI. During Fasting
• The heart prefers to consume long chain fatty acids (LCFAs) – fatty acid breackdown gives more energy thanglucose (e.g. oxidation of one moleculeof palmitic acid produces 129 ATP, while one molecule of glucoseproduces only 36 ATP) (Iliadis et al., 2011).
• Glucose uptake and metabolism are reduced by the increased fatty acid oxidation via the Randle cycle (red lines).
• However, free fatty acid catabolismrequires about 10% more oxygen to produce the same amount of ATP deriving from glucose breakdown (Lopaschuk et al., 2002).
Adapted from Bertrand et al., 2008
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Cardiac Metabolism under Physiological ConditionsII. During Postprandial State
Adapted from Bertrand et al., 2008
• Insulin secretion stimulates: GLUT4 translocation, 6-phosphofructo-2-kinase (PFK-2) activation, LCFAs uptake.
• In contrary to glucose, the resultingincrease in intracellular LFCA concentration does not result in the increase in LCFA oxidation, but in the storage of this excess into the intracellular pool of lipids (Dyck et al., 2001).
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Cardiac Actions of Insulin
Iliadis et al., Diabetes Res Clin Pract, 2011
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Regulation of Protein Synthesis by InsulinInsulin
IRS-1
PI3KPDK1PKB/Akt
PIP3
PKB/Akt
TSC2
Rheb
mTOR
4E-BPI
Translation initiation
p70S6KeEF2KeEF2
Translation elongation
Ribosomal biogenesis
S6
GSK3
eIF2B
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Cardiac Actions of Insulin
Iliadis et al., Diabetes Res Clin Pract, 2011
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Insulin and Cardiomyocytes Hypertrophy, Atrophy and Angiogenesis
Insulin
IRS-1
PI3KPDK1PKB/Akt
PIP3
PKB/Akt
Cell growth
GSK3
NFAT
FOXO
Shc
MAPK
Cardiomyocyte hypertrophyalone might have detrimentaleffects. However insulinstimulates VEGF and thereby angiogenesis, restoring the imbalancebetween cardiac hypertrophyand blood perfusion(Walsh et al., 2006; O’Neill et al., 2005).
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Cardiac Actions of Insulin
Iliadis et al., Diabetes Res Clin Pract, 2011
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IRS-1
PI3KPDK1PKB/Akt
PIP3
PKB/Akt
Anti-apoptotic
Bad-BaxCaspase
Insulin and Cardiomyocyte Apoptosis and Survival
NOS
HSP90
Insulin
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Cardiac Actions of Insulin
Iliadis et al., Diabetes Res Clin Pract, 2011
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Insulin and Cardiac Contractility
Insulin augments myocardiac contractility by increasing:
• sarcoplasmic Ca2+ inflow via L channels (Maier et al., 1999) or reverse Na+/Ca2+ exchanger (von Lewinski et al., 2005);
• mRNA expression of both ryanodine receptor (RYR) and Ca2+ pump(SERCa2+-ATPase) of sarcoplasmic reticulum (Teshima et al., 2000);
• cardiomyocyte contraction (Iliadis et al., 2011).
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Cardiac Actions of Insulin
Iliadis et al., Diabetes Res Clin Pract, 2011
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Insulin and Myocardial Blood PressureInsulin has important vascular actions that lead to:• Vasodilation;• Increased blood flow;• Subsequent augmentation of glucose disposal in insulin-target tissues (Bertrand et al., 2008).
Insulin
IRS-1
PI3KPDK1PKB/Akt
PIP3
PKB/Akt
Vasodilation
eNOS
HSP90
Coronary artery endothelium
Produced nitric oxide (NO) isdiffused to vascular smoothmuscle cells (VSMCs), where itactivates soluble guanylylcyclase (sGC) and increasescGMP concentration, whichcauses VSMCs relaxation and vasodilation through Ca2+
decreases (Sundell et al., 2003). Diapositiva preparata da FRANCESCO GIORGINO e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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II. Pathophysiology
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Insulin Action under IschaemiaInsulin signaling and action are greatly altered under myocardial ischaemia (Hue et al., 2002).
Insulin
IRS-1
PI3KPDK1PKB/Akt
PIP3
PKB/Akt
Decrease in phosphorylation of differentdownstream proteins such as p70S6K and GSK-3
IschaemiapH↓
AMPK GLUT4
PFK-2 Glycolysis
FAT/CD36
TSC2/mTOR/p70S6Kand eEF2 pathways
Protein synthesis
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Beneficial Insulin Effects During MyocardialIschaemia and Reperfusion
Reduce fatty acid levels
Increase glucose-derived ATP production
Decrease ROS production
Decrease O2 consumption
Increase the ATP production/O2 consumption ratio
Antagonize the detrimental effects of AMPK during reperfusion
Activate cellular survival
Protect from apoptosis
Exert anti-inflammatory properties (↓NFκ, ↓MCP-1, ↓ICAM-1,↓CRP, ↑IκB)
Exert anti-thrombotic properties (↓TF, ↓PAI-1)
Increase blood flow in ischemic myocardial segments
Iliadis et al., Diabetes Res Clin Pract, 2011
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Insulin Signalling and Cardiac Hypertrophy
PI3K/Akt
Embryonic and postnatal growth
Heineke et al., 2006; McMullen et al., 2007; Proud et al., 2004; Samuelsson et al., 2006.
PI3K/AktMAPK
PKC/calcineurin/NFAT
Compensatoryhypertrophy
Chronic stimulation
Angiotensin IIMAPK
PKC/calcineurin/NFAT
Pathologicalhyperthrophy
Chronic stimulation
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Diabetes-Induced Alterations in Cardiac Glucose and Fatty Acid Metabolism
Bertrand et al., 2008; Barsotti et al., 2009; Iliadis et al., 2011ACC: Acetyl-CoA carboxylaseCPT1-2:carnitine-palmitoyl-transferases
ACC Decreased glucose uptake
and oxidation. Increased LCFA uptake and
oxidation Increase in LCFA oxidation
not sufficient to prevent lipidaccumulation
Myocardial lipidaccumulation (especiallyceramides) insulin resistance
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Proposed Mechanisms of Diabetic Cardiomyopathy
Iliadis et al., Diabetes Res Clin Pract, 2011
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% F
orm
a I
Glic
ogen
o-Si
ntet
asi
30
40
20
50
10
0
Controllo Diabete
*
Basale Insulina Basale Insulina
Attività dellaGlicogeno-Sintetasi
Wang PH et al., Endocrinology, 1999
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Fosforilazione Ser473
0
100
200
300
Uni
tàar
bitra
rie
#
* *
Controllo Diabete+-+-Insulina
Fosforilazione Thr308
0
150
200
50
250
100
* §
*Uni
tàar
bitra
rie
Controllo Diabete+-+-Insulina
Akt
Laviola L. et al., Diabetes, 2001
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ControlloInsulinaInsulina +-
GSK-3αGSK-3β
0
100
200
300
400
500
- + - +
§
*
GSK-3α
*
§
- + - +GSK-3βDiabete
+-
Uni
tàar
bitr
arie
ControlloInsulina +-
Diabete+- 0
200
400
600
800*
*GSK-3α/βPeptide
Immunoblot anti-fosfo-GSK-3
Uni
tàar
bitr
arie
Insulina - + - +
Immunoblot anti-fosfo-GSK-3
Laviola L. et al., Diabetes, 2001
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RecettoreInsulinico
TyrTyr PP
IRS-1Tyr
PI PI 3-P
SubunitàRegolatoria
SubunitàCatalitica
PI 3-Chinasi
Akt
GSK-3
Insulina
Ser473
PDK1
“PDK2”Thr308
GSGSAttiva
PP
Inattiva
Ser P
P P P
Sintesi Glicogeno
GlycogenParticle
Membrana Plasmatica
P
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Bornfeldt KE & Tabas ICell Metab 2011
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Effetti dell’Insulina sul Sistema VascolareProtezione
Insulina
Cellula Endoteliale
eNOS
NO↓ Aggregazione Piastrinica
↓ Proliferazione Cellulare
↓ Attivazione Macrofagi
VasodilatazioneDiapositiva preparata da FRANCESCO GIORGINO e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Effetti dell’Insulina sul Sistema VascolarePotenziale Danno
Insulina
Cellula Muscolare LisciaCellula Endoteliale
↑ Produzione PAI-1↑ Produzione ET-1
↑ Proliferazione CellulareDiapositiva preparata da FRANCESCO GIORGINO e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Insulin Receptor
PYPYPYPYPYPY
Shc
MAP Kinase
Grb-2SOS
PI 3-KinaseIRS Proteinsp85p110
Grb-2SOS
eNOS Expression
NO Production
Insulin
Jiang et al, J Clin Invest, 1999
Impaired Vasodilation Normal MitogenesisDiapositiva preparata da FRANCESCO GIORGINO e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Insulin Receptor
Selective Insulin Resistance
in T2DMPYPYPYPYPYPY
Insulin
Impaired Glucose Utilization
PI 3-K / Akt
IRS
GLUT4
Glucose Transport
Skeletal Muscle
eNOS
NO Release
Endothelial Dysfunction
SHC
MAP Kinase
PAI-1, ET-1 Secretion
EC / VSMC
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Bornfeldt KE & Tabas ICell Metab 2011
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Bornfeldt KE & Tabas ICell Metab 2011
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Endothelial dysfunction predicts CV events• Hypertensive patients: Perticone F et al, Circulation 104: 191-196, 2001
• CHD patients: Heitzer T et al, Circulation 104: 2673-2678, 2001
Insulin therapy improves endothelial function• Vehkavaara S et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol
20: 545-550, 2000• Rask-Madsen C et al, Diabetes 50: 2611, 2001• Gaenzer H et al, Am J Cardiol 15: 431, 2002• Vehkavaara S et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol
24: 325-30, 2004
eNOS
ACh
M
Ca 2+
NADPHNO
cGMPGTP
guanylatecyclase
Endothelialcell
Vascular smooth muscle cellDiapositiva preparata da FRANCESCO GIORGINO e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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‘‘Insulin resistance’’ can mean either defective insulin receptor signaling or overstimulation of insulin receptor pathways caused by hyperinsulinemia.
Relative importance of insulin resistance vs. hyperglycemia.
Systemic risk factors induced by these syndromes vs. direct processes acting at the level of the arterial wall.
Early-to-mid-stage atherogenesis (subendothelial retention of apoB-containing lipoproteins; EC activation; recruitment of monocytes and other inflammatory cells; cholesterol loading of lesional
cells; and VSMC migration to intima) distinct from advanced plaque progression (plaque
necrosis and thinning of a collagenous ‘‘scar’’ overlying the lesion called the fibrous cap).Diapositiva preparata da FRANCESCO GIORGINO e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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EIRAKO mice (EC-specific IR ko, apoE-/- background) reduced levels of eNOS and endothelin-1 mRNA in ECs and aorta
(Vicent et al., JCI 2003). increased atherosclerosis, decreased eNOS activity, increased VCAM-
1 expression and leukocyte adhesion (Rask-Madsen et al., Cell Metab2010).
Akt1-/, apoE-/- mice increase in aortic atherosclerosis; very large coronary arterial lesions;
increased lesional inflammatory cytokines and decreased p-S1176-eNOS (Fernandez-Hernando C et al., Cell Metab 2006).
IGF-I R masks the antiinflammatory capacity of insulin in VSMCs(Engberding N et al., ATVB 2009)
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Macrophage IR ko, apoE-/- background Protection from atherosclerosis (Tabas I et al., Circ Res 2010).
Macrophage IR or IRS-2 ko, apoE-/- background Protection from atherosclerosis (Baumgartl J et al., Cell Metab 2006).
IR KO bone marrow into C57BL6 Ldlr-/- mice fed Western diet Increased apoptosis of macrophages in advanced lesions increased plaque necrosis and potential for rupture (Han S et al., Cell Metab 2006).
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0 3 10 0 7.5 10SNP (µg/min) ACh (µg/min)
Normal subjectsT2 DM before insulin glargine TxT2 DM after insulin glargine Tx
Vehkavaara S et al, ATVB, 2004
Forearm Blood Flow Responsesto Intra-Arterial SNP and ACh
in Type 2 Diabetic Patients
Bloo
d flow
(m
l/dl x
min)
0
5
10
15
After 3.5 yrs
0
5
10
15
Bloo
d flow
(m
l/dl x
min)
After 6 m
Bloo
d flow
(m
l/dl x
min)
0
5
10
15
Baseline
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