L Infiammazione - Omero

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Marco Cei/Alberto Genovesi EbertSpedali Riuniti, Livorno

L’Infiammazione

Corso di Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche

Infiammazione: una lunga storia

InfiammazioneInfiammazione: Segni cardinali

•Rubor•Tumor

•Calor•Dolor

•Functio laesa

Infiammazione

Sequenza di eventi biologici specifici che si verificano

in risposta ad uno stimolo lesivo non specifico che

convoglia cellule e molecole di difesa dal circolo alla

sede del danno.

Infiammazione: Cause

• - agenti fisici ( ad es. radiazioni, traumi, calore,

• - agenti chimici (ad es. acidi, basi, composti tossici)

• - agenti biologici (ad es. batteri, virus, parassiti)

• Praticamente tutte le cause di malattia/danno

• La risposta infiammatoria è strettamente connessa al processo riparativo

•Diluisce, confina e distrugge l'agente lesivo

• Innesca gli eventi che producono la guarigione e la sostituzione del tessuto danneggiato

Azione protettiva volta all’eliminazione del danno

Infiammazione

Infiammazione• L’agente dannoso è riconosciuto dalle cellule e dalle molecole dell’ospite

• I GB e le proteine sono richiamate dal circolo

• I GB e le proteine sono attivate e distruggono ed eliminano l’agente lesivo

• La reazione è controllata

• Il tessuto danneggiato viene riparato

Fasi dell’infiammazione acuta

1) Alterazione del calibro dei vasi con aumento del flusso ematico

2) Aumento della permeabilità capillare

3) Migrazione, attivazione leucocitaria e fagocitosi

Equilibrio dei fluidi tra il comparto intravascolare ed extravascolare

•Legge di Starling: il flusso attraverso la parete capillare dipende da:

– 1) Pressione idrostatica– 2) Pressione osmotica– 3) Permeabilità capillare

P. Idrost 32 mmHgP. Oncoti.28

P Oncot tissutale 8 mmHgP. Idrost 50mmHgP. Oncoti.28

P. Idrost 30mmHgP. Oncoti.28

P. Oncot tissutale 8mmHg

∆P + 12 ∆P - 8 ∆P + 20 ∆P + 10

2) Aumento della permeabilità capillare– Accumulo di liquido ricco di proteine nel comparto

extravascolare

Trasudato vs Essudato

P Oncot tissutale 8 mmHgP. Idrost 50mmHgP. Oncoti.28

P. Idrost 30mmHgP. Oncoti.28

P. Oncot tissutale 20 mmHg

∆P + 12 ∆P - 8 ∆P + 25 ∆P + 22

Iperemia attiva: Vasodilatazione arteriolare: rilasciamento fibrocellule muscolari lisce

Iperemia passiva o Fase della stasi: compressione delle venule da parte dell’essudato

(Vascular endothelial growth factor A)

Significato dell’EssudatoLa presenza di fluido e di sali può diluire o tamponare tossine prodotte localmente nell’area del danno tissutale, diffondere nell’area glucosio ed ossigeno, diffondere i mediatori del processo infiammatorio.

La fibrina forma una rete in grado di delimitare i microrganismi impedendone la diffusione.

Le immunoglobuline ed alcuni componenti del complemento attivato determinano l’opsonizzazione dei microrganismi.

L’essudato viene riassorbito dai vasi linfatici agevolando il trasporto degli antigeni ai linfonodi (risposta immunitaria specifica).

•Rubor•Tumor

•Calor•Dolor

•Functio laesa

Infiammazione: Effetti Locali

Versamenti Nelle Cavità Sierose

Componenti dell’Infiammazione Acuta

EVENTI VASCOLARI EVENTI CELLULARI

1 ) Vasodilatazione

2) Aumento della permebilita’ vascolare

3) Migrazione ed attivazione Leucocitaria

(neutrofili, monociti, linfociti)

– Marginazione, “rolling” e adesione all’endotelio

– Attraversamento di endotelio e parete capillare (diapedesi)

– Migrazione nella sede di infiammazione (chemiotassi)

– Fagocitosi

Chemiotassi•Definizione: movimento dei leucociti verso il sito del danno

Attraenti Chimici, esogeni: prodotti batterici proteine, lipidi)

Attraenti Chimici, endogeni:– Componenti del sist. del Complemento

(LTB4)– Citochine , spec. chemokines like IL-8

Granulocita in fase dimovimento chemiotattico

Pseudopodi di proteinecontrattili

Fagocitosi da parte di Neutrofili e Macrofagi: 3 steps

•Riconoscimento ed adesione

•Ingestione e formazione dei vacuoli fago-lisosomi

•Uccisione e degradazione

Fagocitosi

• O2 dependenti– NADPH ossidasi>

ioni superossido >perossido di idrogeno

– Mieloperossidasi> HOCl.

Fasi dell’infiammazione acuta- Marginazione, “rolling” e adesione all’endotelio- Attraversamento di endotelio e parete capillare (Diapedesi)– Migrazione nella sede di infiammazione (Chemiotassi)– Fagocitosi

2) Aumento della permeabilità capillare– Accumulo di liquido ricco di proteine nel comparto

extravascolare

3) Migrazione leucocitaria (neutrofili, monociti, linfociti)– Adesione– Attraversamento della parete del capillare– Migrazione nella sede di infiammazione (chemiotassi)– Fagocitosi– Attivazione leucocitaria

Time-related cellular response to MI

Early response (12-48 hrs.)

Later response: (48 hrs-2 weeks)

Le Proteine Plasmatiche

•Sistema del Complemento

•Sistema delle Chinine

•Sistema della Coagulazione

LPS endotossine

Carboidratipresenti sui microbi

IgG o IgM

1) Complemento• Permeabilità, chemiotassi, opsonizzazione

3) La cascata della coagulazione

Mediatori chimici dell’infiammazione

Mediatori chimici dell’infiammazioneAmine vasoattive (mast cells, basofili)– Istamina, serotonina

Vasodilatazione, permeabilità

FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1 (VARIE CLASSI)

FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, ECC.)

FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H3 (TIOPERAMIDE)

FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H4 (?)

FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1: CLASSIFICAZIONE

PRIMA GENERAZIONE

ALCHILAMINECLORFENIRAMINA

ETANOLAMINEDIFENIDRAMINA

ETILENDIAMINETRIPELENNAMINA

FENOTIAZINEPROMETAZINA

PIPERAZINEIDROSSIZINACICLIZINAMECLIZINA

PIPERIDINECIPROEPTADINA

TERZA GENERAZIONE

DESLORATADINA

CETIRIZINA

LEVOCETIRIZINA

FEXOFENADINA

LORATADINA

SECONDA GENERAZIONE

TERFENADINA (RITIRATO)

ASTEMIZOLO (RITIRATO)

EBASTINA

FARMACI ANTIISTAMINICI

Mediatori chimici dell’infiammazione

Metaboliti dell’acido arachidonico• Prostaglandine e trombossano (cicloossigenasi)• Leucotrieni (lipossigenasi) Vasodilatazione, permeabilità, chemiotassi, dolore

Vie Metaboliche Principali di Produzione dei Mediatori

Glucocorticoidi

-Inibiscono la Fosfolipasi a2. -Inibiscono la sintesi di PG, LT, IL-1, TNF -Inibiscono il riconoscimento antigenico dei macrofagi-Stabilizzano le membrane lisosomiali

-Inibiscono la fagocitosi-Inibiscono l’accumulo di neutrofili e monociti nella sede di infiammazione

Meccanismi di Azione deiNSAID (FANS)

•Inibiscono COX necessaria per la conversione dell’Ac. Arachidonico a endoperossidi intermedi (PGG2 & PGH2).

•Inibiscono la sintesi di PG e Trombossano

•NB PG e Tx: ruolo cruciale in Infiammazione, Dolore, Febbre, Iperaggregabilità PLT

ANTAGONISTI RECETTORIALI DEI LEUCOTRIENI

• ICI 204,219 (Zafirlukast)antagonista competitivo dei leucotrieni sulfidopeptidici

• MK571 e serie correlatafamiglia di antagonisti competitivi dei leucotrieni sulfidopeptidici

• SKF104353 (Pobilukast)antagonisti competitivi dei leucotrieni sulfidopeptidici

• ONO1078 (Pranlukast)• RG15525

Mediatori sintetizzati de novoNO

Contribuisce all’uccisione dei microbi fagocitati

Potente vasodilatatore arteriolare

•Febbre– ‘Pirogeno Endogeno’: IL1, TNFα, prostaglandine

•Leucocitosi– IL1 e TNFα > aumentano la produzione di GB dal midollo

– Macrofagi , T linfopociti > fattori stimolanti

Effetti Sistemici dell’Infiammazione

Cronologia e Genesi della Febbre

•Fase acuta – Riduzione dell’appetito, sopore, e

modificazione della concentrazione palsmatica delle:

•Proteine della Infiammazione Acuta:– C-reactive protein (CRP)– α1 antitrypsin– Aptoglobina– Fibrinogeno– Serum amyloid A protein– VES

Effetti Sistemici dell’Infiammazione

Proteine della Fase Acuta: tempistica

V.E.S.(Velocità di Eritro-Sedimentazione)

– Diffusione di microorganismi e/o tossine– Produzione di Citochine

–SEPSI SHOCK

Conseguenze Sistemiche dell’Infiammazione

Risoluzione dell’Infiammazione Acuta

– Essudato drenato dai linfatici– Fibrina degradata dalla plasmina e altre

proteasi– Scomparsa dei Neutrofili – Rigenerazione del tessuto (se possibile).

– Se l’archiettura tissutale è danneggiata la risoluzione completa d’organo non è possibile

Evoluzione dell’infiammazione

Infiammazione di durata prolungata in

cui procedono contemporaneamente

infiammazione attiva, distruzione dei

tessuti e tentativi di riparazione

Infiammazione Cronica

Cause:

1)Irritazione prolungata chimica o fisica prodotta daparticelle di materiale inerte reazione da corpoestraneo.

2)Infezione da microrganismi (parassiti endocellulari;bassa tossicità): TBC, lebbra, sifilide, brucellosi.

3)Reazioni autoimmunitarie (artrite reumatoide;tiroidite cronica; epatite cronica).

4)Casi ad eziologia sconosciuta (es. sarcoidosi).

Caratteristica comune PERSISTENZA DELLOSTIMOLO LESIVO

Infiammazione Cronica

1) Persistenza dello stimolo irritante

2)Presenza contemporanea di processi di infiammazione, demolizione e guarigione

3)Importanza predominante della componente cellulare rispetto a quella vascolare istoflogosi

Non specificita’ agenti molto diversi possono provocare tipi di infiammazione molto simili

Infiammazione Cronica: Caratteristiche Generali

Infiammazione Acuta e Cronicaa) Infiammazione acuta b) Infiammazione cronica

LESIONEACUTA

INFIAMMAZIONE

DEMOLIZIONE

RISOLUZIONE RIGENERAZIONE RIPARAZIONE

STIMOLO LESIVOPERSISTENTE

INFIAMMAZIONE

DEMOLIZIONE

RIGENERAZIONEE

RIPARAZIONE

MACROFAGI derivano dai monociti ematici. Nel focolaio infiammatorio vengono attivatI dalle linfochine, proliferano, diventano più grandi e la loro attività

fagocitaria diventa più efficace.

Cellule dell’Infiammazione Cronica

CELLULE IMMUNOCOMPETENTI LINFOCITI

- Linfociti T secrezione linfochine: amplificanola risposta infiammatoria

- Linfociti B trasformazione in plasmacellule:produzione di anticorpi

fibroblasti

CELLULE DEL CONNETTIVO

cellule endoteliali

Abbondante produzione di collageno

Formazione di tessuto connettivo fibroso

Sviluppo di cicatrici permanenti

L Infiammazione - Omero

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