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CENTRO DI MICROANGIOLOGIA E STUDIO DELLE MICROANGIOPATIE NELLE AFFEZIONI SISTEMICHEDIVISIONE DI MEDICINA INTERNA – CATANZARO
DOTT. SALVATORE MAZZUCA
LA CAPILLAROSCOPIA PUO’ FARE LA DIFFERENZANELLA DIAGNOSI PRECOCE ?
La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia del tessuto connettivo caratterizzata da indurimento e ispessimento della cute (scleroderma), fenomeno di Raynaud ed altre manifestazioni micro e macrovascolari, manifestazioni muscolo-scheletriche e coinvolgimento viscerale, specialmente del tratto gastro-enterico, del polmone, cuore e rene. RODNAN 1979
F / M 5 : 1
4° - 5° Decade
44
Criteri classificativi e parametri diagnostici della SSc
Criteri maggiori Sclerodermia
prossimale Criteri minori
Sclerodattilia Digital pitting scars Fibrosi polmonare
bibasilarebibasilare
Sclerosi cutanea prossimale Sclerodattilia Fenomeno di Raynaud Digital pitting scars Fibrosi polmonare bibasilare Disfunzione esofagea Teleangectasie Calcinosi Autoanticorpi Scleroderma pattern alla
capillaroscopiaARA 1980
55
Subsets di MalattiaSSc- Limitata
60% dei pazienti. Vasculopatia prevalente
Ipertensione polmonare isolata, severa
malattia gastroenterica. Floride
teleangectasie. Calcinosi.
SSc - Diffusa
30% dei pazienti. Prevalenti segni infiammatori.
Raynaud più tardivo. Crisi Renale.
Coinvolgimento cutaneo prossimale.
Fibrosi polmonare. Ipertensione polmonare secondaria.
Convolgimento cardiaco
Criteri Classificativi per la Sclerosi Sistemica
Masi AT et al. Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90
Criterio maggiore Sclerodermia prossimale alle dita
Criteri minori Sclerodattilia Ulcere necrotiche perdita di sostanza alle dita Fibrosi bilaterale alle basi polmonari alla Rx
torace
Devono essere soddisfatti il criterio maggiore o almeno due criteri minori
Criteri ACR per la diagnosi di sclerodermia
Se si riscontra la positività di un criterio maggiore o di due o più criteri minori, si pone diagnosi con il 67% di sensibilità ed il 68 % di specificità che sia realmente sclerosi sistemica
Questi criteri derivano da uno studio, in cui i paz erano inclusi con SSc ben definita ed una durata di malattia inferiore ai due anni.
88
I paz con SSc Limitata usualmente vengono diagnosticati
dopo più di due anni dalla prima comparsa dei sintomi e / o segni
e pertanto erano per la maggiorparte esclusi dallo
studio
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FENOMENO DI RAYNAUD
Rappresenta il primo segno clinico di un’alterata reattività microvascolare e, in particolare, precede la diagnosi di SSc in almeno il 95% dei casi
1010
1111
Si deve sospettare un fenomeno di Raynaud secondario quando il disturbo compare per la prima volta in età adulta, se si accompagna ad ulcere cutanee o ad alterazioni alla capillaroscopia o a positività degli anticorpi antinucleo.
Fenomeno di Raynaud
Pattern nucleolarePattern omogeneo
VASCULOPATIA
FIBROSI
SSc
INFIAMMAZIONE
1313
Confrontando i paz con SSRP, quelli che successivamente sono diventati SRP,avevano un numero più alto di parametri alterati ed un esordio più precoce dei parametri patologici.
Nessuno dei paz con SSRP aveva un titolo ANA > 1:320.I paz con SRP il titolo ANA medio era > 1:450
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La capillaroscopia deve essere effettuata ogni sei mesi nei paz con Raynaud Primitivo che presentano in fase iniziale un quadro capillaroscopico normale o caratterizzato da anomalie aspecifiche del microcircolo, allo scopo di individuare precocemente la progressione verso un Raynaud Secondario
TAKE HOME MESSAGE
1515
Martial Koenig
1616Martial Koenig
E’ stata identificata una sequenza del tutto caratteristica del danno microvascolare: si inizia con la progressiva dilatazione dei capillari, a cui segue la riduzione della densità fino alla desertificazione.Una diagnosi definita di SSc viene posta in correlazione allariduzione dei capillari.Nel fenomeno di Raynaud che evolve verso una SSc definita,il danno microvascolare è dinamico e sequenziale,Mentre SSc- specifici autoanticorpi sono associati con l’evoluzione ed il tipo di anomalie capillaroscopiche
1717
Nel Fenomeno di Raynaud Secondario,la presenza di anomalie capillaroscopicheche rientrano nello scleroderma patternsuggerisce un’alta specificitàed un valore predittivo positivoper la diagnosi di SSc,ancor più di un’ ANA positivo
Cutolo M, Arthritis Rheum: 48,3023-30; 2003
Disposizione regolare a pettineAnse a forcina rettilinee
Densità dei capillari: 10 - 15 anse/mmLunghezza dell’ansa: 200 - 500
Branca afferente: 8 - 10 di diametroBranca efferente: 10 - 14 di diametro
Flusso ematico continuoFondo trasparente
Capillaroscopia nel soggetto adulto normale
1919
La capillaroscopia rappresenta una tecnica strumentale non invasiva, innocua e facilmente ripetibile per lo studio delle alterazioni morfo-logiche e funzionali del micro-circolo e per il monitoraggio delle stesse.
2020
La sede di elezione della capillaroscopia è il vallo periungueale poiché facilmente accessibile per l’esecuzione dell’esame; in tale sede l’asse maggiore dei capillari è parallelo alla superficie cutanea e le dita sono frequentemente coinvolte nei processi patologici di molte connettiviti.
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Disposizione regolare a pettineAnse a forcina rettilinee
Densità dei capillari: 10 - 15 anse/mmLunghezza dell’ansa: 200 - 500
Branca afferente: 8 - 10 di diametroBranca efferente: 10 - 14 di diametro
Flusso ematico continuoFondo trasparente
Donna di anni 100
Microangiopatia ipertensiva
2222
RiproducibilitàRiproducibilità
2000 2000 2010 2010
2323PINTAUDI C FADOI XI - TORINO 2006
Tradizionalmente è riportato che è il microcircolo che è primitivamente colpito, come è ben dimostrato con l’uso della tecnica di Capillaroscopia Periungueale
(Maricq HR 1986).
SCLERODERMA PATTERN:Dilatazione dei capillari associata ad aree avascolari e perdita
della normale architettura capillareMaricq HR, LeRoy EC 1980
2525
SCLERODERMA PATTERN:Dilatazione dei capillari associata ad aree avascolari e perdita
della normale architettura capillare
Maricq HR, 1925- 2009 LeRoy EC, 1933- 2002
2626
In corso di sclerosi sistemica i capillari presentano alterazioni strutturali e vanno incontro ad una progressiva rarefazione.
ATLAS PRATIQUE DECAPILLAROSCOPIEVayssairat - Priollet
2828
Gli autoanticorpi sono importanti fattori associati alle anomalie capillaroscopiche quali e quantitative.L’Anticentromero è associato ad un quadro capillaroscopico con un più alto numero di megacapillari e modeste alterazioni del letto capillare. Questi megacapillari hanno un più lungo tempo di vita prima dell’ostruzione e dell’obliterazione
2929
Gennaio 2006 Giugno 2006
Dicembre 2006Giugno 2007
3030
Novembre 2007
Gennaio 2008
Gennaio 2010
TERAPIA CON ILOPROSTTERAPIA CON ILOPROST
3131
GIUGNO 2010
3232
L’Antitopoisomerasi 1 è associato ad aree avascolari che derivano dall’ostruzione, rottura e obliterazione di capillari che hanno precedentemente presentato una progressiva dilatazione
3333
ANNI 13Gennaio 2005
Dicembre 2005
3434
Controllo Settembre 2007
3535
MARZO 2010
Microvascular Implications In Scleroderma : To model the effects of ischaemia/reperfusion in scleroderma on expression of fibrogenic Agents by Endothelial cells
Howat S, Buisson A, Denton CP, Abraham DJ , Pearson DJ
Clin Exp Rheumatol SP01.30 abstract 1 st Systemic sclerosis World Congress February 2010
Hypoxia may affect cytokine and chemokine expression by endothelial cells causing vascular dysfunction and contributing to fibrosis in patients with scleroderma
Pathogenesis
43 SSc & 9 pre-SSc Ptsprognostic factors:
•pre-SSc and short disease duration showed significant higher levels of VEGF than
healthy controls, indicating that elevated serum levels of VEGF are a feature of the
earliest disease stages.
•Patients without fingertip ulcers were found to have higher levels of VEGF than
patients with.
•VEGF appears to be protective against ischemic manifestations when concentrations
of VEGF exceed a certain threshold level.
PREDICTIVE/PROGNOSTIC FACTORS
Angiogenic and angiostatic factors in systemic sclerosis:increased levels of vascular endothelial growth factor are a
feature of the earliest disease stages and are associated withthe absence of fingertip ulcers
Oliver Distler1, Angela del Rosso2, Roberto Giacomelli3, Paola Cipriani3, Maria L Conforti2,Serena Guiducci2, Renate E Gay1, Beat A Michel1, Pius Bruhlmann1, Ulf Muller-Ladner4,
Steffen Gay1 and Marco Matucci-Cerinic
Arthritis Res 2002
Sono stati identificati patterns microangiopatici che identificano parametri morfologici diagnostici (megacapillari, microemorragie)
parametri morfologici progressivi della malattia (riduzione della numerosità capillare, disorganizzazione strutturale, neoangiogenesi).
3939
Pattern Early:
Pochi capillari ectasici, rari megacapillari, poche emorragie capillari, architettura capillare relativamente ben conservata, non evidente perdita di capillari.
CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000
4040
16 anniACA +
32 anniACA +
52 anniACA +
82 anniACA +
4141
Pattern Active:
Frequenti megacapillari, frequenti emorragie capillari, moderata perdita di capillari, modesto sovvertimento dell’architettura vascolare, assenti o rari capillari ramificati.
CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000
4242
4343
Pattern Late:
Irregolare dilatazione dei capillari, assenti o rari i megacapillari, rare o assenti microemorragie, severa perdita di capillari con estese aree avascolari, sovvertimento della normale architettura capillare, frequenti capillari ramificati.
CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000
4444
Anni 37ACA e Scl70 +
Anni 68Scl70 +
Anni 32Scl70 +
Anni 58Scl70 +
La Capillaroscopia è un esame ad elevato valore diagnostico e prognostico in particolare dopo la pubblicazione del lavoro sottostante:
Indice prognostico per lo sviluppo delle ulcere digitali in relazione al quadro capillaroscopico (CSURI)
NN: numero totale di capillari nell’immagine dell’area periungueale
MM: numero dei megacapillari
DD: diametro del megacapillare piu grande espresso in micron
DxM/DxM/NN2 2
Se il risultato è un valore superiore a Se il risultato è un valore superiore a 2,94 2,94 c’è un’elevatissima c’è un’elevatissima probabilità che si sviluppino DU. Il test ha una sensibilità del probabilità che si sviluppino DU. Il test ha una sensibilità del 94,3% 94,3%
N: 8
M: 5
D: 208
CSURI: 16,25
CSURI multicenter study (12 participants)
Aim
- Validation (reliability & feasibility)
- Confirmation of its predictive value
- Usefulness in the clinico-therapeutical monitoring
CSURICSURI
EFFETTO DEL TRAPIANTO CON CELLULE STAMINALI
5050
5151
TERAPIA COMBINATAILO + BOSENTAN
5252
CONFRONTO HOLTER CARDIACO E CAPILLAROSCOPIA
CIMINO ROSELLA CONGRESSO NAZIONALE SIC 2002
PAH
LV Systolic or DiastolicDysfunction↑LAP
ILDPVOD
IPERTENSIONE POLMONARE
Dr Salvatore Mazzuca
5656
5757
E’ generalmente accettato che in corso di SSc
le anomalie strutturali nel microcircolo cutaneoanticipano
le anomalie nella circolazione polmonare, come le anomalie strutturali
nel microcircolo cutaneosono presenti molti anni prima
dello sviluppo della SSc
H.M.A. Hofstee-Ann.Rheum.Dis; 68: 191-195. 2009
5858
La densità dei capillari,ma non la dimensione dei capillari, è diversa nei paz SSc- con APAH e nei paz SSc-senza APAH.
La riduzione della densità dei capillari È MARKERDella presenza di ipertensione polmonare eDella severità dell’ipertensione polmonare
H.M.A. Hofstee-Ann.Rheum.Dis; 68: 191-195. 2009
6060
Criteria for classification of early systemic sclerosis.Criteria for classification of early systemic sclerosis.Le Roy EC, Medsger TA. J Rheumatol 2001; 28: 1573-6Le Roy EC, Medsger TA. J Rheumatol 2001; 28: 1573-6
Raynaud’s phenomenonobjectively documented,
plus
1. Abnormal nailfold capillaroscopy (dilation and/or avascular areas)
or2. SSc selective autoantibodies (ACA, anti-Scl70, etc.)
If Raynaud’s phenomenon is subjective only, both SSc capillary pattern and selective autoantibodies are required
6363
Lilian Lonzetti
Indagini da eseguire in fase precoce
6464VALENTINI G.
VEDOSSVEDOSS
6565
DEFINING PRELIMINARY CRITERIAFOR THE DIAGNOSIS OF VERY EARLY SYSTEMIC SCLEROSIS:RESULTS OF A DELPHI CONSENSUS STUDY FROM EUSTAR( 171 centri)
1° Systemic Sclerosis World Congress – Firenze 2010
CRITERI DIAGNOSTICI VEDOSS EULAR/EUSTAR 2010(In corso di validazione)
Criteri maggiori•Fenomeno di Raynaud e Scleroderma Pattern capillaroscopico•Fenomeno di Raynaud e autoanticorpi per SSc (ACA, Scl 70, Anti RNA polimerasi III)•Fenomeno di Raynaud, Scleroderma Pattern capillaroscopico e autoanticorpi (ANA, ACA, Scl70, Anti RNA Polimerasi III)
Criteri minori •Puffy finger•Sclerodattilia•Pitting scars •DU•Fibrosi polmonare basale bilaterale
Un criterio maggiore più un criterio minore, portano alla diagnosi di sclerodermia.
1° Systemic Sclerosis World Congress Florence 2010
VEDOSSVEDOSS
Scleroderma pattern: 8.7±1.8 / 10Scleroderma pattern: 8.7±1.8 / 10 Antitopoisomerasi 1: 8.4±1.7 / 10Antitopoisomerasi 1: 8.4±1.7 / 10 Puffy swellon digit: 8.3±2.0 / 10Puffy swellon digit: 8.3±2.0 / 10 Anticentromero: 8.1± 1,7 / 10Anticentromero: 8.1± 1,7 / 10 Raynaud phenomenon: 8.0±2.1 / 10Raynaud phenomenon: 8.0±2.1 / 10
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1° Systemic Sclerosis World Congress – Firenze 2010
I videocapillaroscopi di ultima generazione sono in grado di valutare la velocità dei globuli rossi all’interno dei vasi del microcircolo.
La velocità media è significativamente diminuita nei pazienti affetti da sclerosi sistemica rispetto ai controlli sani con una diminuzione media del 63% (sani 0,911 mm/sec SSc 0,231 mm/sec)
Pazienti affetti da LES, dermatomiosite e polimiosite con manifestazione del Fenomeno di Raynaud, hanno modeste riduzioni della velocità non significativamente differenti dai controlli sani. Pazienti con artrite reumatoide e pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi hanno velocità sovrapponibili ai controlli sani.
La velocità dei globuli rossi si dimostra ridotta in maniera specifica nei pazienti affetti da sclerosi sistemica
I soggetti affetti da sclerosi sistemica con quadri capillaroscopici NON-specifici o Early, presentano sempre una significativa riduzione della velocità di scorrimento dei globuli rossi rispetto ai controlli sani.
Pazienti con quadri Active manifestano imponenti riduzioni della velocità (75%) che raggiungono i massimi livelli in corso di ulcere digitali
Conclusioni
Considerando l’epidemiologia della sclerosi sistemica, che si attesta intorno a 35 casi ogni 100.000 abitanti, in Italia il numero dei pazienti dovrebbe aggirarsi intorno alle 21000 unità.
Oggi, le sclerodermie diagnosticate in Italia sono circa 11300.
Un’adeguata conoscenza della patologia e la capacità diagnostica, sono strumenti indispensabili per riuscire a individuare i pazienti sconosciuti quanto più precocemente possibile, prima che i danni causati dalla sclerodermia diventino irreversibili.
EARLY SCLERODERMA PATTERN
LA CAPILLAROSCOPIA
PUO’ FARE LA DIFFERENZA NELLA DIAGNOSI PRECOCE !