La contraccezione ormonale come terapia nella donna giovane Stefano Venturoli Fisiopatologia della...

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La contraccezione ormonale come terapia nella donna giovane

Stefano Venturoli

Fisiopatologia della Riproduzione UmanaClinica Ostetrica e GinecologicaUniversità degli Studi di Bologna

Policlinico S.Orsola-MalpighiBologna

Endometriosi e dolore pelvico cronicoIperandrogenismoDismenorrea primaria Irregolarità mestruali

menometrorragiaamenorrea

Sindrome premestrualeOsteoporosi

Uso Terapeutico dei CO(nella donna giovane)

ENDOMETRIOSI

• CO, Danazol, Gestrinone, MPA, An.GnRH. sono risultati ugualmente efficaci nel trattamento del dolore.• Alla sospensione della terapia, i sintomi tendono a recidivare. • La terapia deve essere somministrata a lungo termine.

•In considerazione degli effetti collaterali che limitano la somministrazione prolungata (> 6 mesi) per alcune di queste terapie ormonali, i CO risultano preferibili per la buona compliance, il basso costo e la possibilità di prolungare la terapia senza limiti.

•Le donne affette da dismenorrea che utilizzano il CO ciclico possono trarre giovamento dalla assunzione continua.• (The Royal College of Obst and Gynec. 2000; Cochrane review 2004; ESHRE guidelines 2005;

1.Trattamento empirico di pazienti con dolore pelvico cronico con diagnosi sospetta ma non accertata di endometriosi

2. Trattamento del dolore pelvico cronico in pazienti con diagnosi di endometriosi senza indicazione al trattamento chirurgico

CO ED ENDOMETRIOSI

CO ed endometriosi: somministrazione continuativa CO ed endometriosi: somministrazione continuativa dopo fallimento della somministrazione ciclicadopo fallimento della somministrazione ciclica

Vercellini 2003: etinilestradiolo 0.02mg, desogestrel 0.15mg

CO ed endometriosi: somministrazione continuativa CO ed endometriosi: somministrazione continuativa dopo fallimento della somministrazione ciclicadopo fallimento della somministrazione ciclica

7575±13±137575±13±13

31±1731±1731±1731±17

CO ED ENDOMETRIOSI5. Trattamento ormonale

post chirurgico

Sintomatologia• Diversi studi hanno dimostrato l’efficacia dei CO nel prevenire o ritardare la recidiva del dolore recidiva del dolore pelvicopelvico

Vercellini 2002: etinilestradiolo 0.02mg desogestrel 0.15mg Sesti 2007: etinilestradiolo 0.03mg, gestodene 0.75mg

Seracchioli (in press): etinilestradiolo 0.02mg, gestodene 0.75mg

• La somministrazione continua di CO sembra più efficace nel controllo del dolore nelle pazienti che non rispondono alla terapia ciclica

• L’effetto protettivo dei CO tende a svanire dopo sospensione della terapia

Muzii 2000: etinilestradiolo 0.03mg, gestodene 0.75mg

Gruppo ANessuna terapia

(87 pz)

Gruppo BTerapia ciclica

(92 pz)

Gruppo CTerapia continua(95 pz)

Chirurgia conservativa laparoscopica

FOLLOW-UP: 24 MESI

Controllo clinico ed ecografico ogni 6 mesi :• recidiva del dolore (VAS score ≥4)

Dismenorrea Dispareunia Dolore pelvico cronico

COC ED ENDOMETRIOSI

LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC

etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg

CO ED ENDOMETRIOSI

RISULTATI: tasso di recidiva

Il tasso di recidiva della dismenorrea è significativamente minore per il gruppo sottoposto a CO: ciclici dai 18 mesi, per il gruppo sottoposto a COC continui dai 24 mesi (unica rilevazione)

Dismenorrea

6 12 18 24

controlcycliccontinuous

p < 0,01 COC vs no terapia

COC ED ENDOMETRIOSI

Dispareunia

6 12 18 24

Il tasso di recidiva della dispareunia non è significativamente differente nei 3 gruppi di studio

COC ED ENDOMETRIOSI

Dolore pelvico cronico

6 12 18 24

p = 0,07 COC vs no terapia

Il tasso di recidiva del dolore pelvico cronico è tendenzialmente minore nei gruppi sottoposti a COC, ciclico o continuo, tuttavia la differenza non è significativa

CO ED ENDOMETRIOSI

5. Trattamento ormonale post chirurgicoRecidive

• I CO si sono rivelati utili anche nel prevenire la recidivarecidiva delle lesioni delle lesioni endometriosiche

Vercellini 2008: etinilestradiolo 0.02mg desogestrel 0.15mg; Seracchioli 2008 in press: etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg

•Il loro effetto protettivo sembra strettamente correlato con la durata della terapia

(Muzii 2000: etinilestradiolo 0.030mg, gestodene 0.075mg; Koga 2006)

• In caso di recidiva, i CO paiono in grado di ridurne la severità di presentazione e contenerne la progressione

(Seracchioli 2008 in press: etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg

• La somministrazione ciclica e continua sembrano essere ugualmente efficaci ??

Seracchioli 2008 in press: etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg

DISEGNO DELLO STUDIO

Gruppo ANessuna terapia

(69 pz)

Gruppo BTerapia ciclica

(75 pz)

Gruppo CTerapia continua(73 pz)

Cistectomia laparoscopica

FOLLOW-UP: 24 MESI

Controllo clinico ed ecografico ogni 6 mesi :• presenza di recidiva• tempo di recidiva• diametro della cisti

COC ED ENDOMETRIOSI

etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg

RISULTATI Tasso di recidiva

37 (17%) pazienti hanno presentato una recidiva. Il tasso di recidiva nei tre gruppi è stato:

* p <0,01 vs gruppo A

CO ED ENDOMETRIOSI

(2008 in press)

6 12 18 24

No terapia Terapia ciclica Terapia continua

Percentuale di pazienti libere dalla recidiva nel tempo

Gruppo A: 29% (20/69)

Gruppo B: 14,7% (11/75) Gruppo C: 8, 2% (6/73)

RISULTATIDiametro medio delle cisti recidivanti

p < 0,01 vs no terapia

COC ED ENDOMETRIOSI

Crescita delle cisti in 6 mesi

p < 0,01 vs no terapia

Limitano il dolore pre e post chirurgicoPrevengono le recidiveRitardano l’epoca di comparsa delle recidiveLimitano l’entità delle recidiveRallentano l’evoluzione delle recidive

*E’ verosimile che gli effetti scompaiono alla sospensione del trattamento

Vantaggi terapeutici dei CO nella Endometriosi

CO con 2/3 CO con 2/3 g EEEE CO con 2/3 CO con 2/3 g EEEE

IPERANDROGENISMO

TRATTAMENTO DELLE PAZIENTI IPERANDROGENICHE

OBIETTIVI

Immediati A Breve Termine A Termine

Risoluzione Correzione Prevenzione

• sintomi acne seborrea irsutismo alopecia

• squilibri endocrini

• squilibri metabolici

• irregolarità del ciclo

• anovulatorietà

• complicanze cardiache

• complicanze vascolari

• complicanze diabetiche

• complicanze ginecol.

CO ED IPERANDROGENISMO

Tutti i CO attualmente disponibili possono migliorare l’iperandrogenismo Sopprimono la secrezione delle gonadotropineSopprimono la secrezione delle gonadotropine

Riducono la secrezione androgenica ovaricaRiducono la secrezione androgenica ovarica

Aumentano la sintesi di SHBG e diminuiscono il T Aumentano la sintesi di SHBG e diminuiscono il T liberolibero

I Progestinici Antiandrogenici, quando presenti, I Progestinici Antiandrogenici, quando presenti, inibiscono il legame Recettore /T-DHTinibiscono il legame Recettore /T-DHT

Non tutti gli EP sono metabolicamente neutri in Non tutti gli EP sono metabolicamente neutri in particolare nei confronti della Sensibilità Insulinicaparticolare nei confronti della Sensibilità Insulinica

Tutti i CO attualmente disponibili possono migliorare l’iperandrogenismo Sopprimono la secrezione delle gonadotropineSopprimono la secrezione delle gonadotropine

Riducono la secrezione androgenica ovaricaRiducono la secrezione androgenica ovarica

Aumentano la sintesi di SHBG e diminuiscono il T Aumentano la sintesi di SHBG e diminuiscono il T liberolibero

I Progestinici Antiandrogenici, quando presenti, I Progestinici Antiandrogenici, quando presenti, inibiscono il legame Recettore /T-DHTinibiscono il legame Recettore /T-DHT

Non tutti gli EP sono metabolicamente neutri in Non tutti gli EP sono metabolicamente neutri in particolare nei confronti della Sensibilità Insulinicaparticolare nei confronti della Sensibilità Insulinica

I Progestinici ad azione

±± antiandrogenica

I Progestinici privi di azione androgenica

I Progestinici con residua attività androgenica ( dose dipendente )

Le associazioni E P: Quale progestinico?

Ciproterone AcetatoDrospirenoneClormadinone acetato

GestodeneDesogestrel

Levonorgestrel

CO ED IPERANDROGENISMO

±± Metabolicamente neutriMetabolicamente neutri±± Metabolicamente neutriMetabolicamente neutri

CPA DNG DRSP CMA Progesterone

POTENZA ANTIANDROGENICA

Hershberger test

Efficacia Relativa

EE (G) FORMULAZION

E PROGESTINICO

(MG) PREPARATI

35 Monofasica Ciproterone

acetato 2

Diane- Visofid

30 MonofasicaClormadinone 2

Belara

30 MonofasicaDrospirenone 3

Yasmin

20 MonofasicaDrospirenone 3

Yasminelle

CO CON ATTIVITA’ ANTIANDROGENICHECO CON ATTIVITA’ ANTIANDROGENICHECO CON ATTIVITA’ ANTIANDROGENICHECO CON ATTIVITA’ ANTIANDROGENICHE

Non esistono dati comparativi esaustivi verso i trattamenti alternativi

Certamente i CO sono altrettanto attivi dei retinoidi ed antibiotici (Haider e Shaw, 2004)(Haider e Shaw, 2004)

35 g EE + 2 mg CIPROTERONE ACETATO (Diane)

ACNE Moderata

* p<0.001 vs pre-treatment

Fruzzetti F.

% of women

months1 3 6 9 120

IRSUTISMO

CPA combined with EE results in a subjective improvement in hirsutism…….

Clinical differences in outcome between CPA and other medical therapies (ketoconazole, spironolactone, flutamide, finasteride, GnRH analogues) were not demonstred in the studies included…..

Van der Spuy ZM, le Roux PAVan der Spuy ZM, le Roux PACyproterone acetate for hirsutism Cyproterone acetate for hirsutism

(Review) 2003(Review) 2003

Van der Spuy ZM, le Roux PAVan der Spuy ZM, le Roux PACyproterone acetate for hirsutism Cyproterone acetate for hirsutism

(Review) 2003(Review) 2003

Modification of the mean Ferriman-Gallwey score during EE 35 mcg+CPA in moderate and severe hirsute women with PCO Falsetti L et al. Hum Reprod, 2001

Baseline 24 cycles 60cycles after

6months

Severe

Moderate

End of treatment

DECREMENTO MEDIO DELLO SCORE DELL’ IRSUTISMO CON FLUTAMIDE, CLORMADINONE, DROSPIRENONE,

CIPROTERONE

600 90 180 270 360

Flutamide

Clorm. Ac.

Drosp.

Cip.Ac

Venturoli S. and Paradisi Venturoli S. and Paradisi R. 2008 (in press)R. 2008 (in press)

DECREMENTO MEDIO DEL DIAMETRO PILIFERO DURANTE TRATTAMENTO CON FLUTAMIDE,

CLORMADINONE, DROSPIRENONE, CIPROTERONE

300 90 180 270 360

FlutamideClorm.AcDrosp.Cipr. Ac.

Hair diameter

Venturoli S. and Venturoli S. and Paradisi R. 2008Paradisi R. 2008

IPERANDROGENISMO E CO: CONCLUSIONI

I CO con progestinici antiandrogenici sono utili nella terapia dell’Acne e dell’Irsutismo lieve/moderato

Considerare sempre le implicazioni metaboliche della terapia con CO nelle iperandrogeniche/ PCOS

E’ necessario sempre prevedere l’opportunità d altre opzioni terapeutiche più complesse

Alto tasso di inefficacia nelle forme moderate/gravi di Irsutismo e anche di acne

DISMENORREA PRIMARIA

Il 50% delle adolescenti e il 40% delle donne adulte soffre di dismenorrea essenziale.

Più del 10% riferisce importanti limitazioni, per 1 - 3 giorni, derivanti dal dolore.

C’è evidenza pratica ed esistono numerosi studi clinici che dimostrano l’efficacia dei contraccettivi orali , ma gli studi controllati sono pochi.

Davis A J Obstet Gynecol 2005

RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED CLINICAL TRIAL OF 76 HEALTHY ADOLESCENTS AGED 19 YEARS OR YOUNGER REPORTING MODERATE OR SEVERE DYSMENORRHEA

Adolescenti in tp con OC e (E2 20 microg + LNG 100 microg)

DismenorreaDismenorreaMean pain rating OC (3.7) vs placebo (5.4)Mean pain rating OC (3.7) vs placebo (5.4)

uso di antidolorificiuso di antidolorificiMean pain pills OC (1.3) vs placebo (3.7)Mean pain pills OC (1.3) vs placebo (3.7)

Vs Placebo

A low dose of A low dose of oral contraceptiveoral contraceptivewas more effective was more effective

than placebothan placebo for moderate or for moderate or

severe dysmenorrheasevere dysmenorrhea inin

adolescentsadolescents

A low dose of A low dose of oral contraceptiveoral contraceptivewas more effective was more effective

than placebothan placebo for moderate or for moderate or

severe dysmenorrheasevere dysmenorrhea inin

adolescentsadolescents

28 giorni28 giorni28 giorni28 giorni

28 giorni28 giorni

“Nella donna adulta” basse dosi di Etinil Estradiolo (20 g) e di Desogestrel (150 g)(+20 g x 5 di EE) comportano un effettivo miglioramento della dismenorrea.

Hendrix & Alexander 2002

Tra i 17 e 45 anni, (vm 28 a.) la dismenorrea si riduce nel 17% dei casi durante l’assunzione di 20 g di EE e di 150 g di desogestrel o 100 g di levonorgestrel.

Winkler et al 2004

DONNA ADULTA

EFFICACIA DEI CO A BASSO DOSAGGIO

DONNA ADULTA

EFFICACIA DEI CO A BASSO DOSAGGIO

CO NELLA DISMENORREA PRIMARIA: CONCLUSIONI

TRATTAMENTO DI PRIMA SCELTA:NSAIDs (minimo 3 mesi)

(iniziare 1-2 giorni prima o appena compare il flusso)

se fallisce provare con un secondo NSAID, se fallisce provare con un secondo NSAID, altrimenti:altrimenti:

TRATTAMENTO DI SECONDA SCELTA:CO (minimo 3 mesi)

(ogni OC 20-35 mcg EE migliora potenzialmente la dismenorrea: in caso di severa sintomatologia valutare OC con

progestinico potente, es: LNG, NORGESTREL)

Harel Z, J Pediatr Adolesc Gynecol 2006, Mini-Harel Z, J Pediatr Adolesc Gynecol 2006, Mini-ReviewReview

MENORRAGIA

L’assunzione combinata di estrogeni e progestinici rappresenta un mezzo ideale per ottenere una rapida riepitelizzazione ed una

trasformazione secretiva ghiandolare con successiva riepitelizzazione dello stroma e delle ghiandole stesse che incrementano ulteriormente la loro attività secretoria

TERAPIA ESTROPROGESTINICA COMBINATA PER MENORRAGIA

Gold standard Prevenzione e mantenimento

- 50 g di EE/OC diminuiscono la perdita di sangue nella metà dei

casi. Nilsson

et al 1971 - Controllo clinico randomizzato di donne che utilizzavano un OC contenente 30 mcg di etinil estradiolo mostrava una riduzione del flusso del 43 % rispetto al baseline

Fraser 1991

- 30 g di EE/15-mg DSG (monofasica) diminuiscono la perdita di sangue, la durata del flusso ed aumentano le riserve di ferro.

Larson et al 1992

- 35 g di EE /NGM (trifasica) migliorano tutte le forme di irregolarità mestruali e ottimizzano le condizioni fisiche generali. (Studio randomizzato, multicentrico in doppio cieco controllato)

Davis et al 2000

MENORRAGIA DISFUNZIONALE EFFICACIA DEI CO AD ALTO/MEDIO CONTENUTO DI EEEFFICACIA DEI CO AD ALTO/MEDIO CONTENUTO DI EEEFFICACIA DEI CO AD ALTO/MEDIO CONTENUTO DI EEEFFICACIA DEI CO AD ALTO/MEDIO CONTENUTO DI EE

DUB:Efficacia di CO trifasico EE/Norgestimate

Studio multicentrico randomizzato doppio cieco

201 donne (15-50 anni) con DUB

Gruppo di trattamento:

CO Trifasico EE 35 g/

Norgestimate 0.180-0.215-0.250 mg

PLACEBO

3 cicli di trattamento (ognuno di 28 giorni)

IL CO TRIFASICO STUDIATO E’ EFFICACE NEL TRATTAMENTO DI DUB METRORRAGICI, MENOMETRORRAGICI, OLIGOMENORROICI E

POLIMENORROICI

Davis et al 2000

TERAPIA ESTROPROGESTINICA

QUESITO:

I CO a basso dosaggio sono ugualmente efficaci dei CO a dosaggio superiore nel

ridurre il flusso mestruale ???

Dati meno chiari ????

Oehler and Rees 2003, Review

Pur non disponendo di studi esaustivi sembra preferibile optare per un CO che contenga 30-35 g

CO con 20 g EE

CO con 50 g EE

Davis et al 2000

CONCLUSIONI

La somministrazione di estroprogestinici orali è efficace nel ridurre sanguinamenti uterini sia nelle menorragie ovulatorie che anovulatorie

VANTAGGI

• riduzione dismenorrea• contraccezione

• terapia ormonale sostitutiva in perimenopausa

TERAPIA ESTROPROGESTINICA COMBINATA

Singh et al, 2005. Review

CO NELLA MENORRAGIA: CONCLUSIONI

Farmaci non steroidei Terapia iniziale

CO Solitamente più efficaci

per il trattamento di lunga

durata dei flussi mestruali

abbondanti

Showstack et al 2006

Identifica solo un piccolo studio nel quale non si riscontrano differenze

statisticamente significative tra OC, acido mefenamico, basse dosi di danazolo,

naproxene nel trattamento delle menorragie ”ovulatorie” 1997199719971997

SINDROME PREMESTRUALE

Sintomatologia Premestruale

• Presenza, in fase luteale, di cambiamenti fisici, psicologici e comportamentali che tendono a diminuire e poi a scomparire con l’arrivo del ciclo mestruale

• sintomi multipli con impatto importante sullo stile di vita

I dati a nostra disposizione sulla terapia della Sindrome Premestruale complessivamente intesa, non sono incoraggianti.

Possono trovare risoluzione i sintomi fisici (dolore, dismenorrea, tensione mammaria).

Scarsa rilevanza ha il trattamento con CO sui sintomi psichici e comportamentali

CO E SINDROME PREMESTRUALECO E SINDROME PREMESTRUALECO E SINDROME PREMESTRUALECO E SINDROME PREMESTRUALE

EFFETTI POSITIVI SU PMS: IPOTESI ?

CO DRSP 3 mg + EE 30 g

Brown C et al 2002; Rapkin A 2003; Borenstein et al 2003; Apter D et al 2003; Schultz-Zehden B et al 2006

DRSP MOLTO SIMILE AL PROGESTERONE

EFFETTO SEDATIVO

SUL SNC

AZIONE ANTIANDROGENICA:

testosterone quindi irritabilita’/ aggressivita’

AZIONE ANTIMINERALCORTICOID

ritenzione idrica, gonfiore, tensione mammaria

PMS: Vantaggi terapeuticiEtinil Estradiolo (30 g) e Drospirenone (3 mg)

D. Apter et al. 2003 - Riduzione della incidenza e della severità dei sintomi fisici- Miglioramento psicologico generale

J. Borenstein et al. 2003 - Riduzione della ritenzione idrica- Riduzione del negative affect?

C. Brown et al. 2002 - Riduzione della ritenzione idrica

- Riduzione del negative affect?

(Studi aperti, non controllati)

(Studi in doppio cieco, controllati o comparativi)E. Freeman et al. 2001 - Riduzione di appetito, acne e food

cravingsE. Boschitsch et al. 2000 - Riduzione del peso corporeo

(Studi in doppio cieco, controllati o comparativi)E. Freeman et al. 2001 - Riduzione di appetito, acne e food

cravingsE. Boschitsch et al. 2000 - Riduzione del peso corporeo

Drospirenone: effetto sui sintomi della PMSDrospirenone: effetto sui sintomi della PMS

Apter et al 2003Apter et al 2003

Drospirenone: effetto sui sintomi della PMSDrospirenone: effetto sui sintomi della PMS

Apter et al 2003Apter et al 2003

Difficulty Negative Water Increased State of concentrating affect retention appetite moodiness

lue Baseline

Cycle 6

* p < 0.001

EFFETTO DI YASMIN® SUI SINTOMI

PREMESTRUALI (INVESTIGATION BY MDQ)

Parsey & Pong, 2000

DRSP 3/EE 20 vs placebo

DRSP 3/EE 30 vs placebo

DRSP 3/EE 30 s LNG 150/EE 30

DRSP 3/EE 30 vs DSG 150/EE 30

OSTEOPOROSI

Osteoporosi

CONTRIBUTO DELLE DIFFERENTI FASI BIOLOGICHE ALLA MASSA OSSEA

80% pubertà-adolescenzaPicco-100% 30 anniOsteopenia (1%) dai 30 anni

(2%) perimenopausa (8 anni)(5%) menopausa

DETERMINANTI DELLA MASSA OSSEA70 % fattori genetici

fattori legati alla attività fisica30 % fattori alimentari

estrogeni e steroidi

Uso terapeutico dei CO Osteoporosi

L’effetto positivo della terapia estrogenica e L’effetto positivo della terapia estrogenica e con CO è con CO è

dubbio nelle giovani donne affette da dubbio nelle giovani donne affette da amenorrea di lunga durata amenorrea di lunga durata

assente in quelle affette da anoressia.assente in quelle affette da anoressia.

Hergenroeder et al 1997, Castelo-Branco 2001Hergenroeder et al 1997, Castelo-Branco 2001

Klibanski et al 1996, Haeneggi et al1994, Klibanski et al 1996, Haeneggi et al1994,

M T Munoz et al 2002M T Munoz et al 2002

Review: Liu and Lebrun. Br J Sports Med 2006

L’effetto positivo della terapia estrogenica e L’effetto positivo della terapia estrogenica e con CO è con CO è

dubbio nelle giovani donne affette da dubbio nelle giovani donne affette da amenorrea di lunga durata amenorrea di lunga durata

assente in quelle affette da anoressia.assente in quelle affette da anoressia.

Hergenroeder et al 1997, Castelo-Branco 2001Hergenroeder et al 1997, Castelo-Branco 2001

Klibanski et al 1996, Haeneggi et al1994, Klibanski et al 1996, Haeneggi et al1994,

M T Munoz et al 2002M T Munoz et al 2002

Review: Liu and Lebrun. Br J Sports Med 2006

ECE 0.625+P EE 0.35+P

CONTROLLO

BasePost

Densità ossea media ± sd

Adolescenti anoressicheAdolescenti anoressicheAdolescenti anoressicheAdolescenti anoressiche

Klibanski et al 1996Klibanski et al 1996Klibanski et al 1996Klibanski et al 1996

La contraccezione ormonale come terapia nella donna giovane Stefano Venturoli Fisiopatologia della...

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