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La contraccezione ormonale nella terapia dell’endometriosi
Prof. R. MarciFacoltà di Medicina e Chirurgia
Dpt. Scienze Biomediche e Terapie AvanzateUniversità di Ferrara
Endometriosi
Condizione patologica progressiva, spesso debilitante, caratterizzata dall’impianto in sede ectopica di tessuto
endometriale
Epidemiologia Prevalenza nelle donne in età riproduttiva:
3-15%; Età media alla diagnosi: 25-30 anni; 5-20% nelle pazienti con dolore pelvico
cronico; 20-40% nelle pazienti infertili; Si manifesta raramente prima del menarca e
tende progressivamente a regredire con la menopausa
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Interessa le donne in età riproduttiva, con un picco di incidenza tra i 30 ed i 40 anni.
Fattori di rischio: - nulliparità- prima gravidanza dopo i 30 anni- classi sociali più elevate (queste donne si
sottopongono più facilmente ad esami che consentono la diagnosi di endometriosi)
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Dismenorrea tardiva Dispareunia profonda Algie pelviche intermestruali Dischezia Sterilità
SINTOMATOLOGIASINTOMATOLOGIA
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Altri sintomi
A causa di localizzazioni endometriosiche in sedi particolari:
Spotting premestruale endometriosi cervico-vaginale
Ematuria, disuria, tenesmo vescicale endometriosi vescicale
Rettorragie ricorrenti endometriosi intestinale
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AnamnesiEsame obiettivo generale e ginecologico
(presenza di tumefazioni, dolorabilità,..)
DIAGNOSIDIAGNOSI
Ecografia pelvica (cisti di ecogenicità variabile con setti e spessa capsula iperriflettente e a margini sfumati,..)
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Laparoscopia
Consente la diagnosi definitiva, permettendo l’esecuzione di biopsie mirate sulle lesioni sospette.
Consente la stadiazione, eseguita valutando le lesioni in sede ovarica, tubarica e peritoneale.
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Dosaggio plasmatico del CA 125
Il CA 125 è una proteina antigenica presente sulla superficie degli epiteli di origine celomatica e mülleriana (peritoneo, pleura, pericardio,..)ma prodotto anche dalle cellule endometriosiche.
Il suo dosaggio nel plasma è utile per il monitoraggio della terapia nelle forme gravi.
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Altre indagini
RMN
CistoscopiaRettocolonscopia
Quando si sospettano
localizzazioni vescicali o intestinali
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La scelta tra le varie opzioni si basa su:
- Grado di severità della malattia- Età della paziente- Presenza o meno di sterilità- Eventuale esistenza di altre cause di
sterilità- Gravità soggettiva dei sintomi
TERAPIATERAPIA
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Terapia medica
Utile per il controllo della sintomatologia, ma non per raggiungere la guarigione definitiva o per migliorare la prognosi riproduttiva.
• Danazolo• Analoghi del GnRH• Gestrinone• Estroprogestinici• Progestinici• FANS• Farmaci inibitori dell’aromatasi
Pain-Medical therapy(Comparative Trials)
• GnRHa vs. Danazol• 15 Trials No difference
• GnRHa vs. Progestins• 2 Trials, No difference
• GnRHa vs. OCP• 1 Trial, No difference for pelvic pain,
GnRH more effective for dysmenorrhea and dyspareunia
Established Medical Therapy for Total Pain
• These drugs are equally effective in reducing the endometriotic implant mass/severity of the disease as well as reducing pelvic pain associated with endometriosis
• Initial treatment the choice should be based on cost and side effect profile of the drug
• NSAID’s appropriate and successful in many cases
• GnRH agonists have been proved effective after the failure of a prior medical hormonal therapy
OC: razionale
L’endometriosi è una patologia ormone-dipendente che risponde alle terapie che inducono uno stato di ipoestrogenismo
DysmenorrheaOCP vs. Placebo
Proctor et al 2002
50 mcg monophasicGPRG 1968
Nakano 1971Cullberg 1972
Subtotal
80 mcg biphasicButtram 1968
Common OR
OR for reduction in dysmenorrhea N = 320
Placebo OCP
OC razionale
• Soppressione dell’ovulazione: minor rischio di formazione di endometriomi
• Amenorrea: blocco sanguinamento impianti endometriosici
• Azione anti-infiammatoria
Terapia sintomatica, non curativa
OC: razionale
La sintomatologia si ripresenta alla sospensione del farmaco
La terapia medica deve essere concepita con una
durata di anni!!
Terapia medica
Caratteristiche della terapia medica ideale:• Efficacia • Sicurezza• Somministrabile per lunghi periodi• Buona compliance• Economica
Terapia medica
Caratteristiche della terapia medica ideale:• Efficacia • Sicurezza• Somministrabile per lunghi periodi• Buona compliance• EconomicaTutte le terapie mediche utilizzate nel
trattamento dell’endometriosi consentono un buon controllo della sintomatologia algica
Efficacia della terapia medica nel dolore associato ad endometriosi
• La soppressione della funzione ovarica per 6 mesi riduce il dolore associato ad endometriosi
• OC, medrossiprogesterone-acetato, GnRH agonisti, danazolo hanno uguale efficacia nel trattamento del dolore associato ad endometriosi
• La LNG IUS riduce il dolore associato ad endometriosi
The ESHRE Guidelines onENdometriosis 2008
Terapia medica
Caratteristiche della terapia medica ideale:• Efficacia • Sicurezza• Somministrabile per lunghi periodi• Buona compliance• Economica
Gli effetti avversi dei diversi farmaci fanno la differenza!!
The optimal medical treatmentNo menopausal symptoms
No proliferation
Menopausal Symptoms Proliferation of implants
Estradiol levelpg/ml
Therapeutic Window
Terapia medica: effetti avversi
Danazolo:• Acne• Seborrea• Irsutismo• Vampate• Atrofia vaginale• Riduzione della
libido• Abbassamento del
tono della voce
Gestrinone:• Dim. HDL, Aum.
LDL• Aumento di peso• Irsutismo• Seborrea• Acne
GnRH Agonisti:• Vampate• Secchezza
vaginale• Diminuzione della
libido• Riduzione della
densità ossea
ESTROPROGESTINICI
• Utilizzo a lungo termine• Ottima compliance• Attività anti-infiammatoria• Somministrazione in continuo
PROGESTINICI• Atrofia Endometriale• Modulazione Recettori per
Estrogeni• Modulazione citochinica (TNF-b)• Soppressione della produzione di
metalloproteasi della matrice, enzimi coinvolti nella crescita ed impianto di endometrio ectopico
EFFETTI COLLATERALI• Nausea• Incremento ponderale• Ritenzione idrica• Spotting intermestruale• Depressione• Turbe dell’umore
NORETISTERONE ACETATO (NETA)CIPROTERONE ACETATO
MEDROSSIPROGESTERONE ACETATOLEVONORGESTREL
LGN IUSPRO
• Utilizzo a lungo termine• Non necessita di
somministrazioni ripetute• Contraccezione ripetuta• Elevata compliance• Concentrazione elevata a
livello locale• Minor impatto metabolico
CONTRO• Iniziali disordini mestruali• Tasso di espulsione 5%• Rischio di infezione 1.5%• Incidenza di algie pelviche
crampiformi nelle nullipare aumentata
Terapia medicaCaratteristiche della terapia medica ideale:• Efficacia • Sicurezza• Somministrabile per lunghi periodi• Buona compliance• Economica
Danazolo, gestrinone, GnRH-a limitato a 6 mesi!!
OC e progestinici possono essere utilizzati a lungo termine
Terapia medicaCaratteristiche della terapia medica ideale:• Efficacia • Sicurezza• Somministrabile per lunghi periodi• Buona compliance• Economica
I OC ed i progestinici sono considerati grazie a sicurezza ed affidabilità
FIRST LINE THERAPY
• CO, Danazol, Gestrinone, MPA, An.GnRH. sono risultati ugualmente efficaci nel trattamento del dolore.• Alla sospensione della terapia, i sintomi tendono a recidivare. • La terapia deve essere somministrata a lungo termine.
•In considerazione degli effetti collaterali che limitano la somministrazione prolungata (> 6 mesi) per alcune di queste terapie ormonali, i CO risultano preferibili per la buona compliance, il basso costo e la possibilità di prolungare la terapia senza limiti.
•Le donne affette da dismenorrea che utilizzano il CO ciclico possono trarre giovamento dalla assunzione continua.(The Royal College of Obst and Gynec. 2000; Cochrane review 2004; ESHRE guidelines 2005;
1.Trattamento empirico di pazienti con dolore pelvico cronico con diagnosi sospetta ma non accertata di endometriosi
2. Trattamento del dolore pelvico cronico in pazienti con diagnosi di endometriosi senza indicazione al trattamento chirurgico
CO ED ENDOMETRIOSI