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La terapia del cancro del pancreas
m.falconi@univpm.itUniversità Politecnica delle Marche
Ancona, Italy
Da Ancona, lì 12 maggio 2014
Gastrolearning 2014
Tra evidenza, ricerca, arte e fantasia (I)
Chemioterapia1, 2, 3, 4 farmaci adiuvante, neoadiuvante, palliativa sistemica\locoregionale\ipertermia
Radioterapia± chemioterapiaadiuvante, neoadiuvante, palliativaconformazionale, stereotassica, True® beam
Chirurgiaradicale con resezioni venose, arteriose, M1palliativa sempre o solo in caso di distrurbi TAlaparoscopia si\no; robotica si\noup-front\dopo neoadiuvante
Altro nuovi farmaci RFTA\elettroporazione targeted therapies\vaccini “veleni” e sieri vari\Di Bella
Tra evidenza, ricerca, arte e fantasia (II)
In era di EBM un mondo che sembra ancora troppo influenzato dalle mode
e nonostante tutto questo ri-cercare …
“il cancro del pancreas è la 4a-5a causa di morte nel mondo e la sua prognosi è sconfortante dal momento che incidenza e prevalenza sono quasi sovrapponibili”
Ragioni biologiche
Ragioni non biologiche
Le ragioni biologiche
Diagnosi tardiva
Difficile accessibilità alla ghiandola
La reazione desmoplasica
12 pathways coinvolte
Assenza di popolazione a rischio screenabile in
modo utile
Ricerca
Le ragioni non biologiche
Non lavoriamo insieme
Siamo talvolta autoreferenziali
Assenza di veri MDTs (chi prima arriva
prima alloggia!)
Non sfruttiamo la 2nd opinion
Volontà
Le ragioni non biologiche
Assenza di controlli su:
Adesione alle linee guida
Outcome clinici
Assenza di Authorities societarie/nazionali
Assenza di associazioni pazienti
Scarsa propensione all’ approccio scientifico
Istituzionale
Tuttavia qualcosa è cambiato e qualcosa sta cambiando
Non è vero che non abbiamo migliorato la prognosi!
Survival rate at year Median (months) 1 3 5
1990-1999 16 65% 17% 11%
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
Survival rate at year Median (months) 1 3 5
1990-1999 16 65% 17% 11%
2000-2009 29 85% 43% 24%
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
Non è vero che non abbiamo migliorato la prognosi!
Dobbiamo senz’altro ringraziare i colleghi oncologi!
1990-1999 2000-2009 Total P value
Patients 114 430 544 -
No therapy 103 (64%) 52 (12%) 155 (28%)> 0.0001
Adjuvant 41 (36%) 336 (78%) 377 (69%)
Variable Hazard Ratio CI 95% P
No adjuvant therapy 1.602 1.264 2.030 <0.0001
Multivariable analisys
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
Ma c’è anche qualcos’altro …….Variable Hazard Ratio CI 95% P
No adjuvant therapy 1.602 1.264 2.030 <0.0001
Grading
G1 1 - - -
G2 2.153 1.171 3.956 <0.0001
G3 3.170 1.705 5.894 <0.0001
N+ 1.959 1.500 2.559 <0.0001
R0 1 - - -
R1 1.730 1.374 2.179 <0.0001
R2 3.285 2.377 4.540 <0.0001
Date of operation
2000-2009 1 - - -
1990-1999 2.184 1.688 2.825 <0.0001
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
Il vero risultato è una migliore selezione
Una cosa brutta a dirsi
Valutazione della malattia
Valutazione dei criteri di resecabilità
Un moderno approccio per la valutazione della malttia
Massa pancreatica in un paziente all’eco
Imaging
(MDCT/MRI ev CEUS)
e EUS±FNA/B
Ed un primo warning!
Pawlik TM, at al. Ann Surg Oncol. 2008
Inquadramento all’imaging:stadio vs morfologia
Stadio Morfologia
Stadio 4 metastatico
Stadio 3 localmente avanzato
Stadio 2B borderline resectable
Stadio 1-2A resecabile
Lo standard: il gioco delle tre carte
Chirurgia
Chemioterapia
chemioradioterapia
Stadio vs terapia (I)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 4 metastatico chemioterapia
Stadio vs terapia (I)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 4 metastatico chemioterapia
sempre necessaria tipizzazione
se buon PFS regimi polichemio meglio di Gem
mai chirurgia se non per disturbi del transito alto
Risultati scoraggianti di una chirurgia inappropriata
Hartwig W, et al. Ann Surg 2011;254:311–319
E fuori dai centri di riferimento ancora peggio!
Mc Kenzie S, JOP 2010, 11(4): 341-7
30-days m
ortality
: 18%!
Una pietra tombale sulla chirurgia in questo stadio
Dati che non si possono ignorare (1)!
Median survival months
Gem 6.8
FOLFIRINOX 11.1
Conroy, T, et al. N Engl J Med 2011: 364: 1817-25
Dati che non si possono ignorare (2)!
Median survival months
Gem 6.7
Gem + Nab Pachitaxel
8.5
Von Hof, D et al. N Engl J Med 2013: 369: 1691-703
Ma forse quello che rende più l’idea
Von Hof, D et al. N Engl J Med 2013: 369: 1691-703
Stadio vs terapia (II) Stadio Morfologia Terapia
Stadio 3 Localmente avanzato CHT → CRT
La definizione di localmente avanzato
Stadio vs terapia (II) Stadio Morfologia Terapia
Stadio 3 Localmente avanzato CHT → CRT
sempre necessaria tipizzazione
se buon PFS regimi polichemio meglio di Gem
Ristadiazione dopo 2-3 mesi di CHT
Se non progressione CRT
Ristadiazione dopo 4-6 sett. dalla fine della RCT
Chirurgia solo se disturbi di transito alto o a risposta
I risultati
Heinemann V et al, Ann Oncol 2013, 24, 2484-92
E cosa fanno gli inquieti chirurghi italiani?Dati AISP ongoing
FOLFIRINOX
Italia anni 2010-2012
Casi operati per palliazione ~ 35%
Morbilità ~ 40%
Mortalità ~ 15%
Balzano GP. Congresso AISP Bologna 2013
Le paure da sfatare
Una protesi metallica non impedisce la chirurgia
La CRT non impedisce la chirurgia purchè
quest’ultima sia pianificata nel range terapeutico
tra la 6a e le 8-10a sett. dalla fine della CHT
Stadio vs terapia (III) Stadio Morfologia Terapia
Stadio 1-2A Resecabile Chirurgia res → CHT
Stadio vs terapia (III) Stadio Morfologia Terapia
Stadio 1-2A Resecabile Chirurgia res → CHT
Sempre linfadenectomia standard
in caso di PD la res. della lamina deve esporre l’AMS
In caso di LP deve essere asportata la milza
L’R della resezione deve essere riportato dal chirurgo
Tutti i fattori prognostici devono essere riportati dal patologo [TN(numero\LNR)G]
Sempre terapia adiuvante a base di Gem x 6 mesi
Stadio vs terapia (IV)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 2B Borderline resectableChirurgia res → CHTNeoadj → Chirurgia
Un campo di battaglia tra due comportamenti chirurgici
Il chirurgo “brave heart”
ChirurgiaIl chirurgo «pavido»
Aprroccio neoadiuvante
Stessa tecnica ma drivers diversi
Morfologia
Imaging
Tecniche
resezioni vascolari
La definizione anatomica di borderline resectable
Situazioni anatomiche sulla arteria
Al-Hawary MM. el al. Radiology. 2014 Jan;270(1):248-60.
La definizione anatomica di borderline resectable
Situazioni anatomiche sulla vena
Al-Hawary MM. el al. Radiology. 2014 Jan;270(1):248-60.
Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP
Example T size # +ve Nodes
Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
Example T size # +ve Nodes
Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP
Example T size # +ve Nodes
Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP
Example T size # +ve Nodes
Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP
Dimenticando il benedetto FOLFIRINOX!
Median survival months
Gem 6.8
FOLFIRINOX 11.1
Conroy, T, et al. N Engl J Med 2011: 364: 1817-25
Un campo di battaglia tra due comportamenti chirurgici
Il chirurgo “brave heart”
ChirurgiaIl chirurgo «pensante»
Aprroccio neoadiuvante
Un moderno approccio per la valutazione pre-operatoria una volta stabilita
l’operabilità
Massa pancreatica in un paziente all’eco
Segni e sintomi clinici
Laboratorio
(CA19.9 & CEA)
Imaging
(MDCT/MRI ev CEUS)
e EUS±FNA/B
Stessa tecnica ma cambia il driver
Biologia:
Sintomi
Markers
Imaging
Un salto concettuale sulla definizione di borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)
Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.
Un salto concettuale sulla definizione di borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)
Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.
Un salto concettuale sulla definizione di borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)
Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.
Razionale per pensare neoadiuvante
Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
Le ragioni …..Verona, 1996 - 2006
Definition of early death: pts who died for the disease within 12 months
224 patients %survival (months)
ED (# 43) 19.2 9
LS (# 181) 80.8 28.1
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Fattori associati a “early death”
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Probabilità di una “early death”
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Probabilità di una “early death”
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Probabilità di una “early death”
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Probabilità di una “early death”
La nascita di una love story non ortodossa
Ecoendoscopista ClinicoPatologo
Con l’aiuto di “una mano artificiale”
Studia
Stadia
Tipizza
«Grada»
Razionale per pensare neoadiuvante
Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale
Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante per interferenza delle complicanze
Una chirurgia difficile
25% dei pazienti non faranno mai una terapia adiuvante o
avranno una pessima tollerabilità
Il capitolo dei G3 (I) (n= 502)
Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9
Survival rate at year Median (months) 1 2 5G1 77 100% 82.6% 56%G2 26 86% 54% 19%G3 20 67% 40% 18%
Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9
Il capitolo dei G3 (I) (n= 502)
G3 & no aduvante: perdiamo un braccio(n= 502)
HR 95% CI P
G1
Adjuvant
No 1
Yes 2.115 0.588 7.601 0.251
G2
Adjuvant
No 1
Yes 1.334 1.014 1.754 0.039
G3
Adjuvant
No 1
Yes 2.116 1.456 3.077 <0.0001
Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9
Razionale per pensare neoadiuvante
Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale
Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante per interferenza delle complicanze
Linfonodi spesso positivi
Effetto della terapia neoadiuvante sul fattore N
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
Razionale per pensare neoadiuvante
Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale
Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante per interferenza delle complicanze
Linfonodi spesso positivi
T↑ e margini di resezione spesso positivi
Effetto della terapia neoadiuvante sul fattore T
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
Margini di resezione spesso positivi
Multivariable analysis
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
Borderline resectable PC
BorderlineTumor
Positive surgical margin
SMA
SMV
CHRT
Margin well vascularized and
hypoxic core
After preoperative chemo & chemoradiotherapy
Vital tumor
Negative surgical margin!
Non-vital tumor
SMA
SMV
Una frase spesso riportata monca
Margin-negative surgical resection is the only potentially curative technique for pancreatic cancer.
Patients with margin-positive resections; with visceral, peritoneal, or pleural metastases; or with metastases to nodes beyond the field of resection derive no benefit from resection.
Una frase spesso riportata monca
Margin-negative surgical resection is the only potentially curative technique for pancreatic cancer.
Patients with margin-positive resections; with visceral, peritoneal, or pleural metastases; or with metastases to nodes beyond the field of resection derive no benefit from resection.
Una frase spesso riportata monca
Margin-negative surgical resection is the only potentially curative technique for pancreatic cancer.
Patients with margin-positive resections; with visceral, peritoneal, or pleural metastases; or with metastases to nodes beyond the field of resection derive no benefit from resection.
Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia BL-R e NR?
% CI
Response
Complete 4.8 3.5 – 6.4
Partial 30.2 24.5 – 36.3
Stable 41.6 34.6 – 48.7
Progression 20.8 14.5 – 27.8
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
% CI
Response
Complete 4.8 3.5 – 6.4
Partial 30.2 24.5 – 36.3
Stable 41.6 34.6 – 48.7
Progression 20.8 14.5 – 27.8
Explored 46.9 36.9 – 57.1
Resected 69.9 61.2 – 77.9
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia BL-R e NR?
% CI
Response
Complete 4.8 3,5 – 6.4
Partial 30.2 24.5 – 36.3
Stable 41.6 34.6 – 48.7
Progression 20.8 14.5 – 27.8
Explored 46.9 36.9 – 57.1
Resected 69.9 61.2 – 77.9
R0 79.2 72.4 – 85.2
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia BL-R e NR?
Sopravvivenza
mesi
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
E la storia potrebbe finire qui!
Tuttavia devo confessare che …
Eterogeneità degli studi
Eterogeneità delle definizioni
Mancanza di trials clinici randomizzati
Eterogeneità delle terapie
Chemio
Chemioradio
Chemio + chemioradio
E alcune verità incontrovertibili….
Overall survival dalla chirurgiaVerona, 2000 - 2008
402 patientsMedian survival
months
Neoadjuvant therapy (# 41) 35
Upfront surgery (# 361) 27
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
Overall survival dalla diagnosiVerona, 2000 - 2008
402 patientsMedian survival
months
Neoadjuvant therapy (# 41) 38
Upfront surgery (# 361) 27
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
Una seconda verità spiacevole
Durante la terapia circa il 20-25% dei pazienti mostra una progressione ed il
feeling è quello di avere perso l’opportunità terapeutica della finestra chirurgica
L’universo del carcinoma pancreatico
Cattiva malattia: cattiva biologia
Non possiamo aiutarli con la chirurgia
L’ingiustificata paura di una chirurgia più difficile dopo terapia neoadiuvante
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
resectable pancreatic adenocarcinoma
Randomization
ARM A
Surgery GEM x 6
ARM B
Surgery PEXG x 6
ARM C
PEXG x3 Surgery
PEXG x3
alla cortesia del dottor M Reni
Carcinoma duttale del pancreas:la password è strategia
Il protagonista rimane il paziente suo malgrado ma…
Radiologo
Gastroenterologo/endoscopista/ecoendoscopista
Chirurgo
Oncologo
Radioterapista
Anstesista/terapia del dolore
Nutrizionista/palliativista
Cosa non è standard per i chirurghi?
Una mortalità > 5% (certificazione dei centri!)
La resezione in presenza di M1
Le resezioni arteriose di tripode, AMS e AHE
una % di pazienti > 20% che non accede a Tx adj
la laparotomia in presenza di invasione vascolare evidente a scopo
diagnostico o palliativo in assenza di disturbi del transito alto
E cosa non è standard per un endoscopista ed ecoendoscopista?
Posizionare una protesi in caso di ittero senza avere eseguito
prima una diagnostica per immagine (MDTC e/oMRI)
Fare una EUS senza possibiltà di fare una citologia
Posizionare una protesi se è pianificata una EUS
Posizionare protesi non metalliche in pazienti con lunga
aspettativa di vita
e come nelle belle favole