Le complicanze croniche del diabete: la

neuropatia

Emanuele Bosi

Corso di Endocrinologia e Malattie del RicambioUniversità Vita-Salute San Raffaele

Anno Accademico 2009-2010

Neuropatia Diabetica

Definizione:

Presenza di segni e/o sintomi di disfunzione nervosa periferica in persone con diabete, escluse altre cause

Classificazione delle Neuropatie Diabetiche

• Polineuropatia distale simmetrica(sensitiva, motoria, autonomica, mista)

• Neuropatia prossimale simmetrica

• Neuropatia asimmetrica– craniale– truncale– mononeuropatie (isolate o multiple)– neuropatie da intrappolamento

• Neuropatia asimmetrica e polineuropatia distale simmetrica

Alterazioni Morfologiche del Nervo Surale di Diabetici con Neuropatia

• Fibre mieliniche:– demielinizzazione– degenerazione assonale e diminuzione del

numero– clusters di rigenerazione

• Fibre amieliniche:– degenerazione assonale e diminuzione del

numero– rigenerazione (axonal sprouts)

Nervo Surale di un Soggetto Normale e di un Paziente Diabetico con Neuropatia

Soggetto normale Paziente diabetico

Masse Muscolari della Gamba

Soggetto normaleDiabetico con neuropatia

(Andersen et al., 1997)(Andersen et al., 1997)

Prevalenza della Polineuropatia

Diabetica

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

%

DCCT (1988)

Franklin (1991)

Dyck (1993)

Scionti (1994)

COMIND (1997)

Fattori di Rischio per lo Sviluppo della Polineuropatia Diabetica

• Durata del diabete

• Grado di controllo metabolico

• Età del paziente

• Fattori di rischio cardio-vascolare

– Ipertensione arteriosa sistemica

– Iperlipidemia

– Fumo di sigaretta

• Presenza di altre complicanze microangiopatiche

Quadro Clinico della Polineuropatia Distale Simmetrica (sensitiva e motoria)

Sintomi:– parestesie, iper-disestesie, dolore (urente,

profondo, lancinante, trafittivo)– astenia muscolare

Segni:– ipo- anestesia tattile, termica, dolorifica,

vibratoria, di posizione– atassia– riduzione-assenza dei riflessi osteo-tendinei– ipostenia ed atrofia muscolare

Sensibilità Cutanee e Tipologia delle Fibre Nervose Afferenti

Sensibilità Recettore Fibre afferenti

Vibratoria Aa (mieliniche)

Tattile -pressoria

Terminazioni di Ruffini

Aa (mieliniche)

Termica (caldo) C (amieliniche)

Termica (freddo) Ad (mieliniche)

Dolorifica C (amieliniche)

Ad (mieliniche)

Corpuscoli di Pacini

Corpuscoli di Meissner

Complessi di Merkel

Complessi neuritici

Distribuzione del Deficit Sensitivo nella Polineuropatia Distale Simmetrica

Diagnosi

• Anamnesi• Esame obiettivo• Rilievo quantitativo della sensibilità (monofilamento, biotesiometro)

• Studio della funzione autonomica• Studio elettrofisiologico (elettroneurografia: valutazione delle velocità di conduzione sensitiva e motoria)

San Antonio Consensus Conference

Miniquestionario per i sintomi di neuropatia

Disturbi della sensibilità e motricità:Ha mai notato la presenza di formicolio, intorpidamento,

addormentamento alle mani o ai piedi?Ha mai avuto bruciori, trafitture, dolori o crampi alle gambe o alle

braccia?Ha la sensazione di camminare su uno stato di gommapiuma o di

ovatta, o di non avvertire l’irregolarità del terreno su cui sta camminando?

Le succede di non avvertire dolore quando si taglia o si scotta?Ha mai avvertito debolezza alle gambe nel salire o scendere le scale? A ciascuna domanda rispondere con:0=mai, 1=qualche volta, 2=spesso

la sensibilita tattile

può essere testata

OMOGENEAMENTE

col monofilamento

di Semmes-Weinstein

di 10 grammi.

Quando il filamento

si piega, si è applicata

una forza di 10 gr

Monofilament Testing

Se si applica su 9 (6) zone del piede e il paziente non avverte

la pressione del monofilamento in più di 5 (3) zone

il paziente non ha sensibilità tattile

La sensibilità vibratoriapuò essere misurata con

un diapason o un biotesiometro,applicati a livello malleolare

o sul 1° dito

Parametri velocità di conduzione (NCV)latenza distale (NDL)ampiezza sensitiva e motoria (SAP, MAP)F wave latency, H reflex

Significato ampiezza perdita degli assoni velocità perdita di mielinavalutazione delle grosse fibre mileiniche

Sedi di valutazione nervi peroneo, surale, mediano

Vantaggi elevata sensibilità e riproducibilitàcorrelazione con il grado di danno nervoso “the most reliable and accurate

measure of peripheral nerve function”

Limiti mancata valutazione delle piccole fibrediscomfort del paziente

Elettroneurografia: studio della conduzione nervosa

Recommendations for screening for chronic sensorimotor distal simmetric polyneuropathy

How1. Neuropathic symptoms

2. Careful examination of the feet and lower limbs

3. Neurological examination- Temperature perception- Pinprick perception- Pressure perception (10 g monofilament) - Vibration perception (128 hz tuning fork)- Ankle reflexes

WhoAt diagnosis in type 2 patients5 years after the diagnosis in type 1 patients

When Annually

ADA Statement on diabetic neuropathies

Boulton AJ, et al. Diabetes Care 2005;28:956-62

Prevalenza del Sintomo Dolore nella Neuropatia Diabetica

0 10 20 30 40 50

Prevalenza (%)

Chan (1990)

Zeigler (1992)

Zeigler (1992)

Veves (1993)

Partanen (1995)

Definizioni di dolore

• Dolore nocicettivo: dolore prodotto dalla stimolazione dei recettori e trasmesso lungo vie nervose normali

• Dolore neuropatico: dolore che può essere anche indipendente dalla stimolazione dei recettori e che viene trasmesso lungo vie nervose anormali

• Iperalgesia: sensazione accentuata di dolore prodotta da uno stimolo doloroso

• Allodinia: percezione dolorosa di una stimolazione di per sé non dolorosa

Prevalenza della Neuropatia Autonomica

0 10 20 30 40

Prevalenza (%)

Dyberg

Neil

Ziegler

Ziegler

T2DMT1DM

O'Brien

Maser

Stephenson

Neil

Neuropatia Autonomica Diabetica e Apparato

Cardiovascolare

• ipotensione ortostatica• perdita del ritmo circadiano della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca

• anomala risposta cardiovascolare all’esercizio fisico

• alterazioni del flusso coronarico

• ischemia miocardica silente• allungamento dell’intervallo QT• sclerosi di Monckeberg• alterazioni del flusso periferico

Ipotensione Ortostatica

• E’ definita dalla caduta della pressione arteriosa sistolica pari o superiore a 30 mmHg nel passaggio dal clino- all’ortostatismo

• Nei pazienti diabetici l’ipotensione ortostatica è rara (3-5%) e nella maggior parte dei casi non è sintomatica

• Può essere più marcata al mattino, dopo il risveglio, e può essere accentuata dalla assunzione di cibo e/o dalla somministrazione di insulina; può inoltre avere un andamento variabile nel tempo

• I dati sperimentali disponibili indicano che il principale meccanismo patogenetico è una diminuita vasocostrizione periferica

Alterazioni Funzionali Indotte dalla Neuropatia Autonomica

• Apparato gastro-intestinale:– alterazioni della motilità gastrica– diarrea– diminuita motilità colecistica

• Apparato genito-urinario:– vescica diabetica– disfunzione erettile– eiaculazione retrograda

Gastroparesi Diabetica

Paziente con diabete di tipo 1 di lunga durata e ritenzione pressoché completa di bario nello stomaco dopo 1 ora dalla somministrazione del mezzo di contrasto.

Cistopatia Diabetica

Diabetico con N. A.

Soggetto normaleAspetto ecografico della vescica di un paziente diabetico con Neuropatia Autonomica e Cistopatia

(Yang e Bradley, 1999)(Yang e Bradley, 1999)

Uroflussimetria di un Soggetto Normale e di un Paziente con Cistopatia Diabetica

Soggetto normale Diabetico con Neuropatia Autonomica

(Yang e Bradley, 1999)(Yang e Bradley, 1999)

Prevalenza di Disfunzione Erettile in Diabetici con e senza Neuropatia Autonomica

0

20

40

60

80

100

% d

i paz

ient

i con

DE

20-34 35-49 50-59

Assente

Presente

Età (anni)(McCulloch et al., 1980)(McCulloch et al., 1980)

Perché è Necessario Diagnosticare la Neuropatia Diabetica

• Prevenzione delle complicanze tardive a livello degli arti inferiori:

–ulcere plantari

–osteoartropatia di Charcot

–amputazioni non traumatiche degli arti inferiori

• Individuazione dei soggetti a rischio operatorio

• Indicazione della prognosi quoad vitam

Foot deformities resulting from neuropathy

CONTROLLO DEL DOLORE,

QUALITA‘ DELLA VITA

Controlloglicemico

Analgesici

Terapiapatognetica

DM TIPO 2?

DURATA DELLA MALATTIA?

PREVENZIONE?

TERAPIA DELLANEUROPATIADIABETICA

Farmaci Usati per la Terapia della Neuropatia Diabetica in Trials Clinici Controllati

• Inibitori aldoso reduttasi– Sorbinil, Tolrestat, Ponalrestat,

Epalrestat, Zopolrestat, Zenarestat

• Inibitori glicazione proteica– Aminoguanidina

• Acidi grassi essenziali– Acido -linolenico

• Attivatori metabolismo lipidico– Acetil-carnitina

• Antiossidanti– Acido α-lipoico

• Fattori di crescita– Nerve Growth Factor

• ACE-inibitori– Trandolapril

• Inibitori della PKC– LY333531

Farmaci Utilizzabili per la Terapia del Dolore da Neuropatia Diabetica

• Antidepressivi

– Amitriptilina

– Desipramina

– Imipramina

– Duloxetina

• Analgesici centrali

– Tramadolo

• Anestetici locali

– Lidocaina

• Antiaritmici

– Mexiletina

• Oppiacei

– Ossicodone CR

• Anticonvulsivanti

– Gabapentin

– Pregabalina

• Nitrati

– ISDN spray

• Antiossidanti

– Ac. Lipoico

• Alcaloidi vegetali

– Capsaicina 0.075%