linfoadenopatie

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LE LINFOADENOPATIE

Circa 600 linfonodi , capaci di incrementare il proprio volume fino a 15 volte

LINFODENOPATIA

• RISPOSTA IMMUNE AD AGENTI INFETTIVI (BATTERICI E VIRALI)

• INFILTRAZIONE DI CELLULE INFIAMMATORIE IN INFEZIONI LOCALIZZATE (linfoadeniti)

• INFILTRAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE (metastasi)

• PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA LOCALE (linfomi e leucemie)

• INFILTRAZIONE DI MACROFAGI INFARCITI DI LIPIDI (tesaurismosi)

LINFODENOPATIACriteri diagnostici

• Dimensioni del linfonodo in relazione all’età del paziente

• Caratteristiche semeiologiche

• Inquadramento epidemiologico e clinico del paziente

• Sede anatomica

Dimensioni del linfonodo in relazione all’età del paziente

Bambino: linfonodi normalmente palpabili fino a 2 cm di diametro , senza significato patologico

Adulto: linfonodi inguinali fino a 2 cm senza significato patologico

Linfoadenopatia < 30 anni = 80% infiammatoria > 50 anni = 60% neoplastica

Caratteristiche semeiologiche

• Linfonodi esiti infiammatori: consistenza aumentata, elastici, mobilissimi, sguscianti, non dolenti, nè dolorabili

• Linfonodi in flogosi acute: molli, tenero elastici, asimmetrici, confluenti, dolenti, dolorabili, con cute arrossata

• Linfonodi linfoproliferativi: duro-elastici, mobilità sui piani profondi abbastanza conservata, agglomerati in pacchetti,non dolenti, nè dolorabili

• Linfonodi metastatici: duri, a superficie irregolare, fissi sui piani profondi, non dolenti, non dolorabili.

Inquadramento epidemiologico e clinico del paziente

Linfoadenopatia < 30 anni = 80% infiammatoria con 17% di iperplasie reattive aspecifiche

> 50 anni = 60% neoplastica con solo 2% di ipeplasia reattiva

Linfoadenopatie generalizzate in

Infanzia: malattie esantematicheAdolescenza: mononucleosiPromiscuità sessuale o tossicodipendente:HIVCacciatori, agricoltori: tularemia, brucellosi, TBC,

nocardiosiEpilettici: assunzione di fenilidantoina o

carbamazepinaArtopatici cronici: assunzione di fenilbutazone o AR

stessa

Sede anatomica

Linfoadenopatie generalizzate

Linfoadenopatie localizzate

Le linfoadenopatie tipiche dei linfomi e leucemie possono essere sia generalizzate che

localizzate, senza sedi preferenziali

(laterocervicale esordio Hdg, epitrocleare non Hdg)

LINFODENOPATIA LOCALIZZATA Sede anatomica

L. sottomentonieri e sottomandibolari = infezioni orali , volto, naso, seno mascellareL. preauricolari = infezioni orbita, orecchio medio, parotide, s. di Sjogren L. laterocervicali = affezioni faringe, laringe, tiroide, esofago. Ogni infezione vie aree superiori (scrofola) e vie digestive, batteriche , virali o fungine.

L. sopraclaveari = sarcoidosi, infezioni e neoplasie gastrointestinali ( l. di Troisier), toraciche, peritoneali

Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari < 2 cm in mononucleosi

Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari < 2 cm in istiocitosi del seno

Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari < 2 cm in lifoadenopatia da sindrome linfoproliferativa autoimmune

Linfonodi laterocervicali < 2 cm in linfoma di HDG

Linfonodi laterocervicali e sottomentonieri < 2 cm in LLC

Linfonodi laterocervicali alti e sottomentonieri < 2 cm in LLC

Linfonodi laterocervicali alti , sottomentonieri e sopraclaveari in linfoma non HDG

Pacchetto di linfonodi sottomentonieri con ulcerazione cutanea in linfoma non HDG

Linfonodi sottomentonieri con ulcerazione cutanea in pregressa infezione stafilococcica

LINFODENOPATIA LOCALIZZATA Sede anatomica

L. ascellari = TBC, sarcoidosi, infezioni locali (depilazione, deodoranti non traspiranti), infezioni mammarie, neoplasie mammarie e melanomi

Linfoadenomegalia ascellare in corso di LLC

Linfoadenomegalia ascellare in corso di linfoma non Hdg

LINFODENOPATIA LOCALIZZATA

Sede anatomica

L. occipitali = infezioni cuoio capelluto, orecchio esterno, malattie esantematiche e toxoplasmosi

L. epitrocleari = infezioni mano e avambraccio, m. del graffio di gatto, brucellosi; se bilaterale = sarcoidosi, tularemia, sifilide

Sede anatomica

L. ilo-mediastinici = con sindromi compressive, sarcoidosi e TBC, patologie infettive e neoplastiche toraciche

L. retroperitoneali o mesenterici = dolori dorsali, sindrome da compressione midollare, steatorrea, spesso associati a splenomegalia in infezioni e neoplasie.

Immagine TAC di numerosi linfonodi ingranditi in sede addominale in corso di linfoma non HDG

Immagine TAC di splenomegalia e adenomegalia in sede addominale in corso di mononucleosi

Immagine TAC di adenomegalia in sede addominale in corso di TBC

Immagine TAC di imponente adenomegalia mediastinica in corso di linfoma linfoblastico T

Immagine TAC di adenomegalia mediastinica in corso di linfoma non Hdg follicolare

Effetti della ostruzione della cava superiore in linfoma non Hdg

Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg

Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg T

Sede anatomica

L.inguinali = m. veneree, come sifilide, linfogranuloma venereo, herpes genitalis, ma anche infezioni retto e vagina e neoplasie di queste sedi .

Sono i linfonodi meno indicati per la biopsia diagnostica

Sede anatomica

L.poplitei = infezioni del piede e della gamba, raramente neoplasie

L. femorali = infezioni piede , gamba, inf. da Pasteurella pestis

Quando sospettare un linfoma ed avviare il paziente alla biopsia linfonodale?

• presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili

• linfoadenopatia persistente (oltre 4 settimane) di dimensioni > 1.5 cm, in assenza di cause locali o infettivologiche sistemiche

• incremento volumetrico di una o più linfoadenopatie nello spazio di poche settimane

• comparsa di nuove linfoadenopatie

• alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH) non altrimenti spiegabile

• impegno mediastinico a Rx standard del torace

Quando sospettare un linfoma in assenza di linfoadenopatie superficiali?

• presenza di sintomi sistemici (febbricola, sudorazioni notturne, calo ponderale, prurito) non altrimenti spiegabili

• alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH, eosinofilia) non altrimenti spiegabile

• impegno mediastinico a Rx standard del torace

• Linfoadenopatie addominali visualizzate ad ecografia

AGOASPIRATOLINFONODALE

• insufficiente per iniziare una chemioterapia antiblastica

• può alterare la architettura strutturale del linfonodo e rendere quindi problematica la diagnosi sulla successiva biopsia

• elevata percentuale di falsi negativi

• inadeguato ai fini della precisazione classificativa del linfoma

NO!!!!NO!!!!

ACCERTAMENTI DI LABORATORIO

• esame emocromocitometrico completo, con formula ed osservazione dello striscio al microscopio

• tests sierologici (HIV, EBV, CMV, toxoplasmosi)

non specificinon specifici

• VES

• LDH

• ß2-microglobulinemia

• Elettroforesi proteine -> IF se picco monoclonale

• Dosaggio Ig

““specifici”specifici”

Esame obiettivo Ricerca dei sintomi B

Rx toracestandard

TC total body

Biopsia osteomidollare

STADIAZIONE dei LINFOMI (i)

Febbre

Calo ponderale> 10 %

Sudorazioni notturne

STADIAZIONE dei LINFOMI (ii)

A: assenza di sintomi sistemiciB: presenza di sintomi sistemici

iEPIDEMIOLOGIA dei LINFOMI

Negli anni ’60-2000, l’incidenza dei linfomi è più che raddoppiata

LinfomaLinfoadenopatie,splenomegalia

Sintomi/Segnid’organo

Organi linfoidi periferici

Organi non linfoidi

Sintomi sistemici(sintomi B)

Febbre, calo ponderale, sudorazioni notturne

Insufficienzamidollare

Rilascio dicitochine

Midollo osseo

MANIFESTAZIONI CLINICHE dei LINFOMI

ETEROGENEITA’ dei LINFOMI

• Morfologia

• Sito anatomico

• Comportamento clinico

• Risposta alla terapia

ETEROGENEITA’ dei LINFOMI

• Morfologia follicolari/diffusia cellule piccole/grandi

• Sito anatomico nodali/extra-nodali

• Comportamento clinico indolenti/aggressivi

• Risposta alla terapia eradicabili/non eradicabili

LINFOMI INDOLENTI

•Predominante inibizione dell’apoptosi

•Bassa frazione proliferativa e lenta crescita

•Decorso indolente anche in assenza di terapia

•Difficilmente eradicabili con terapia convenzionale

Linfoma follicolare

Linfomi MALT/marginali

Linfoma linfocitico/B-LLC

Linfoma linfoplasmocitoide

LINFOMI AGGRESSIVI

•Predominante aumento della proliferazione cellulare

•Alta frazione proliferativa e rapida crescita

•Decorso tumultuoso in assenza di terapia

•Potenzialmente eradicabili con terapia convenzionale

Linfoma diffuso a grandi cellule

Linfoma di Burkitt

Linfoma mantellare

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE dei LINFOMI NON-HODGKIN

Fisiopatologiamolecolare

Patogenesi

PrognosiIdentificazione dinuove entita’ nosologiche

Monitoraggio

Diagnosi

Precursori B B maturi plasmacellule

Leucemie acute

linfoblastiche

LINFOMIL. LINFATICA CRONICA Mieloma

multiplo

Midollo osseo Midollo osseoOrgani linfoidi periferici

TRASLOCAZIONE di PROTO-ONCOGENI nei LINFOMI NON-HODGKIN

geni Igproto-oncogene

Deregolazione trascrizionale del proto-oncogene

traslocazione cromosomica

MECCANISMI di LINFOMAGENESI

EZIOLOGIA PATOGENESI FENOTIPO

Attivazione diproto-oncogeni

Inattivazione di geni

onco-soppressori

proliferazione

apoptosi

differenziazione

?(90 %)

virus(5-10 %)

immunodeficit(1-5 %)

pesticidi(0.5-1 %)

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE dei LINFOMI NON-HODGKIN

Fisiopatologiamolecolare

Patogenesi

PrognosiIdentificazione dinuove entita’ nosologiche

Monitoraggio

Diagnosi

CLASSIFICAZIONI dei LINFOMI

Classificazione Anni Criteri

Rappaport

Lukes & Collins

Working Formulation

REAL & WHO

morfologia

morfologia fenotipo

morfologia fenotipo clinica

morfologia fenotipo clinica genotipo

MORFOLOGIA dei LINFOMI (i)

(A) (B)

MORFOLOGIA dei LINFOMI (ii)

(C)Fenotipo: CD19+/CD5+

(D)Fenotipo: CD19+/CD5+

MORFOLOGIA dei LINFOMI (iii)

Ciclina D1 positivo(C): Linfoma mantellare

Ciclina D1 negativo(D): linfoma linfocitico / leucemia linfatica cronica

Analisi molecola

Biologiamolecolare

Analisiimmunoistochimica

Esame clinico

Diagnosiintegrata

dei linfomiEsame microscopicomorfologico

STORIA MOLECOLARE DEI LINFOMI

RESISTENZA

REMISSIONEPARZIALE

DIAGNOSI REMISSIONECLINICA

COMPLETA

terapia

REMISSIONEMOLECOLARE

MONITORAGGIO MOLECOLARE della MALATTIA MINIMA RESIDUA nei LINFOMI FOLLICOLARI

BCL-2 Ig

0.30.2

0.90.80.70.6

0.40.5

0 12963

BCL-2/Ig positivi

p = 0.00001

BCL-2/Ig negativi34

8N Pos H 2

linfoadenopatie

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