Lupus Eritematoso Sistemico

Mal autoimmune sistemica, caratterizzata dalla produzione di numerosi autoanticorpi, in

particolare verso costituenti del nucleo (anticorpi anti-nucleo)

Lupus Eritematoso Sistemico

• Età 15-40 anni (90 % donne)• In infanzia e > 65 anni F:M 2:1• Incidenza 2-8 x 100.000• Prevalenza 15-50 x 100.000• La diagnosi si basa sulla presenza di almeno 4

criteri (cumulativi), tra gli 11 proposti dalla ACR (vedi)

Criteri per la classificazione del LES

• Rash malare

• Rash discoide

• Fotosensibilità

• Ulcere orali

• Artrite (non erosiva, di 2 o più articolazioni)

• Sierosite

• Mal renale (proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria

• Mal neurologica (convulsioni, psicosi)

• Mal ematologica (anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine <100.000)

• Disordine immunologico (LAC, ACA, anti-DNA, anti-Sm, VDRL)

• ANA pos

LES: eritema malare

LES: eritema malare

LES acuto sul dorso delle mani (caratteristicamente inter-articolare e non sulle nocche come nella

dermatomiosite)

LES subacuto con fotosensibilità

LES discoide

LES discoide (alopecia permanente cicatriziale)

Classificazione istologica della nefrite lupica (ClassiWHO)

• I Normale• II Nefrite mesangiale (deposito mesangiale Ig)• III GNF proliferativa focale ( cellularità < 50 %

dei glomeruli , in pattern segmentario; depositi di IC mesangio e anse capillari)

• IV GNF proliferativa diffusa • V Ispessimento generalizzato delle anse

capillari (IC intramembranosi e subepiteliali)

LES: GNF diffusa proliferativa con trombi intracapillari

Deposito glomerulare di Ig (colorate in immunofluorescenza)

Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica

• Si legano ad antigeni di superficie:

– globuli rossi: anemia emolitica

– piastrine: trombocitopenia autoimmune

– neutrofili e linfociti: leucopenia

• Formano immunocomplessi:– DNA-antiDNA nefrite lupica

– vasculite

– artrite

Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica

• Autoanticorpi con meccanismo patogenetico non chiarito:

– anticorpi anti-fosfolipidi (LAC, ACA): trombosi

– anti-SSA: fotosensibilità, rash, LES neonatale

Autoanticorpi nel LES e correlazioni cliniche

• dsDNA: specifico, correla con attività di malattia

• istoni: LES e LES da farmaci

• Sm (specifico, poco sensibile)

• SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren

• LAC e ACA (2-GPI): trombosi, aborti ricorrenti, deficit neurologici focali, livedo reticularis, piastrinopenia)

Livedo reticularis

Livedo reticularis

Anticorpi Anti Nucleo(positivi nel 98 % dei LES, ma NON specifici !)

• 1/3 di normali positività a basso titolo (1:40)

• Presenti in altre patologie:– Sjögren

– Sclerosi sistemica

– Dermatomiosite

• Presenti in altre patologie:– Artrite reumatoide

– Epatite autoimmune

– Linfomi

– Infezioni croniche

LES e Complementemia

• E’ consumato attraverso la via classica (deposito di immunocomplessi): C3 e C4

• Bassi livelli di C3 e C4 sono associati ad attività di malattia (specie nefrite)

• Nel deficit ereditario di Complemento C3 è normale, mentre è inesistente l’attività emolitica del complemento (CH50 )

Mortalità e morbidità nel LES

• Attualmente la sopravvivenza a 10 anni > 85 %• L’infezione è tra le cause più frequenti di morte

(concausa l’uso eccessivo di corticosteroidi)• La mortalità “tardiva” è legata alla coronaropatia.

Fattori di rischio: ipertensione, iperlipemia, obesità, LAC, ACA.

• Frequente il danno d’organo: osteoporosi, necrosi asettica della testa del femore, coronaropatia, ischemia cerebrale, insufficienza renale)

LES: principi di terapia

• La terapia deve essere individualizzata e dipende dall’organo interessato e dalla gravità dell’interessamento.

• Scopo della terapia: sopprimere le manifestazioni di malattia, evitando i danni tossici cumulativi della terapia stessa.

• Escludere sempre le infezioni prima di impiegare una terapia immunosoppressiva aggressiva.

Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio)

• Criteri clinici:– Trombosi vascolare: uno o più episodi di trombosi

(documentata con immagini) venosa, arteriosa o dei piccoli vasi (in assenza di segni di infiammazione della parete vasale)

– Morbidità in gravidanza: a) una o più morti di feto > 10a settimana , senza evidenza di malformazioni b) una o più morti neonatali < 34 a sett. per grave eclampsia o insuff placentare c) 3 o più aborti spontanei < 10a sett , in assenza di anomalie cromosomiche

Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio)

• Criteri di laboratorio:

– Anticorpi anticardiolipina IgG e/o IgM a medio o alto titolo, riscontrati in 2 occasioni a 6 settimane di intervallo (meglio se in ELISA per 2-GPI

– LAC (lupus anticoaugulant) presente in 2 occasioni a 6 settimane di intervallo

Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi

• PRIMARIA (PAPS)• SECONDARIA:

– Mal autoimmuni (LES, Sjogren, Reumatoide)

– Vasculiti sistemiche

– Tumori

– Infezioni (Sifilide, Lyme, HIV, HCV, CMV, Mycoplasma)

– Farmaci (clorpromazina, chinina, chinidina, fenitoina, procainamide, idralazina)

Sindrome di Sjögren

• Mal autoimmune sistemica caratterizzata da segni obiettivi di secchezza di occhi (xeroftalmia) e bocca (xerostomia ) (sindrome sicca)

• Presenza di autoanticorpi anti SS-A (proteine 60 e 52 kDa) , anti SS-B, Fattore reumatoide e ,spesso, ANA

Sindrome di Sjögrenimmunopatogenesi

• Infiltrato linfocitario CD4+ (Th1: IL2, IFN-, TNF-) a stretto contatto con cell epiteliali (esprimenti molecole MHC Class II e secrenenti loro stesse citochine) e venule

• Attivazione locale di B linfociti che producono autoanticorpi

• Espressione da parte delle cellule epiteliali di Fas L (interazione apoptotica con i linfociti) e secrezione di citochine

Sindrome di Sjögrenmeccanismo del danno epiteliale

• Tossicità T-cell mediata (perforina/granzyme)

• Induzione di apoptosi attraverso interazione Fas-Fas ligando o TNF-

• Anticorpi anti recettore muscarinico

• Minor produzione di citochine protettive ? (es TGF-)

Sindrome di Sjögren

• Prevalenza 0.5-2 % (dipende dai criteri diagnostici)

• Primitiva• Secondaria:

– artrite reumatoide

– LES

– SSc

– Dermatomiosite

– Cirrosi biliare primitiva

Sindrome di Sjögrencriteri diagnostici

• Xeroftalmia confermata da – a- test di Schirmer ( < 8 mm in 5 min)– b- colorazione rosso Bengale della cornea o della

congiuntiva (cheratocongiuntivite secca)

• Xerostomia confermata da: flusso salivare (< 1.5 ml in 15 min)– coinvolgimento delle ghiandole salivari (scintigrafia

salivare , ecografia)

Autoanticorpi: SS-A SS-B ANA RF

Sindrome di Sjögrencriteri diagnostici

• Biopsia delle ghiandole salivari: infiltrato linfocitario

• ESCLUDERE:– HIV

– Sarcoidosi

– HCV

– Linfoma

Diagnosi differenziale della xerostomia

• Infezioni virali• Farmaci (parasimpaticolitici: antispastici,

neurolettici, antistaminici, anti-tremore)• Psicogena• Diabete• Radioterapia

Manifestazioni extra-ghiandolari nella SS

• Artralgie / artriti (non erosive) (60 %)• Fenomeno di Raynaud (37 %)• Polmonari (14 %): tosse / bronchite cronica,

polmonite linfocitaria interstiziale• Renali: nefrite interstiziale (9%)• Tiroidite (10 %)• Vasculite dei piccoli vasi (5-7 %) (porpora,

orticaria)

Sindrome di SjögrenPrincipi di terapia

• Terapia sostitutiva di lacrime e saliva (metilcellulosa)

• Anti-infiammatori topici• Per le manifestazioni extraghiandolari:

– steroidi a cicli brevi

– FANS

– HCQ MTX nell’ artrite

– citotossici (ciclofosfamide) nella (rara) vasculite pericolosa per la vita

Biopsia di una ghiandola salivare minore in SS.Infiltrazione linfocitaria della parte centrale della

ghiandola, attorno alle venule in A vs controllo (B).Infiltrazione dell’epitelio ghiandolare (C) e duttale

(D).Microscopia elettronica in E e F.

Anomalie congiuntivali e della cornea in SS.

Lingua secca in un caso di SS

Anomalie dello smalto e carie in SS

Diagnosi differenziale dell’ingrandimento delle parotidi

• Infezioni virali: parotite, EBV, CMV, HIV, Coxsachiae

• Sarcoidosi• Amiloidosi• Cirrosi epatica• Linfomi

Malattie infiammatorie dei muscoli

• Polimiosite, dermatomiosite e malattie infiammatorie muscolari correlate sono raggruppate nel capitolo “malattie infiammatorie muscolari”.

• Una malattia infiammatoria muscolare può essere associata a qualunque malattia del connettivo.

• L’incidenza è 5-10 casi x 106

Criteri per la diagnosi di miosite

• 1- Astenia muscolare prossimale e simmetrica• 2- enzimi muscolari: CK, aldolasi, AST, LDH• 3- EMG patologico per sofferenza muscolare• 4- Biopsia : infilatrato infiammatorio, atrofia

perifascicolare, degenerazione/rigenerazione• 5- Autoanticorpi miosite specifici: anti-SRP (signal

recognition particle), anti-Mi2 (antigene nucleare), anti Jo-1 (t-RNA)

• 6-Tipico rash cutaneo : eliotropico, Gottron

Dermatomiosite: l’eritema non risparmia il solco naso-labiale

Rash di Gottron sulle interfalangee e metacarpofalangee

Biopsia muscolare in miosite: notevole variazione del diam delle fibre e numerosi miociti

atrofici alla periferia dei fascicoli

Biopsia muscolare in miosite: infilatrato infiammatorio peri-vasale.

RMN di cosce e gambe in miosite (il tessuto infiammato appare intenso,il muscolo

normale grigio, ossa e cute nero)

Caratteristiche della miosite infiammatoria

• Astenia prossimale degli arti e del collo, talora con dolenzia.

• Laboratorio: aumento degli enzimi muscolari, EMG patologico, autoanticorpi caratteristici

• Biopsia muscolare. Necrosi focale con infiltrato infiammatorio e aspetti di atrofia e rigenerazione.

Classificazione delle miopatie infiammatorie

• I Polimiosite idiopatica primaria• II Dermatomiosite idiopatica primaria• III Dermatomiosite o Polimiosite associata a

neoplasia• IV Polimiosite o Dermatomiosite del bambino• V Miosite associata a collagenopatia• VI Miosite a corpi inclusi• VII Miscellanea: miosite eosinofila, nodulare

localizzata ...

Caratteristiche cliniche associate alla presenza di particolari autoanticorpi nella miosite

• Anti Jo-1: esordio acuto, mal interstiziale polmonare, Raynaud, artrite, moderata risposta alla terapia (frequenti recidive)

• Anti SRP: esordio iperacuto, grave astenia, non rash, sesso femminile, scarsa risposta alla terapia

• Anti Mi2:dermatomiosite classica, con tipico rash e alterazioni del perionichio

Caratteristiche immunologiche delle miositi

• Nella dermatomiosite le alterazioni iniziali riguardano i vasi e l’infilatrato infiammatorio è sostenuto soprattutto da linfociti CD4+ e B.

• Nella polimiosite le cellule muscolari sono attaccate e infiltrate da linfociti CD8+ citotossici.

Diagnosi differenziale delle miopatie infiamatorie

• Malattie neuromuscolari (genetiche, metaboliche): anamnesi familiare, segni neurologici, fascicolazioni, crampi, atrofia muscolare ab initio)

• Mal endocrine: ipo- ipertiroidismo, Addison, Cushing

• Disordini elettrolitici: ipokaliemia, ipo- e ipercalcemia, ipomagnesiemia

• Miopatie tossiche: alcool, clorochina, cocaina, colchicina, cortisonici, statine, zidovudina (AZT)

Diagnosi differenziale delle miopatie infiammatorie

• Infezioni: – virali: HIV, influenza

– batteriche: stafilococco, streptococco, clostridio

– parassitarie: toxoplasma, trichina, cicticercosi, schistosoma

Miscellanea:

Polimialgia reumatica

Vasculiti

Sindrome mialgia eosinofilia

Sindromi paraneoplastiche

Miositi infiammatorie: principi di terapia

• Corticosteroidi : es prednisone 1 mg/Kg/die per 2-3 mesi

• Immunosoppressori di seconda linea (utili per ridurre la dose e la durata della terapia sterodiea e in caso di incompleto controllo):– azatioprina

– methotrexate

Sclerosi sistemica

• Malattia multisistemica di origine sconosciuta, caratterizzata da fibrosi della cute, dei vasi, e di vari organi e apparati (gastro-enterico, polmone, rene, cuore), di gravità molto diversa.

• Classificazione:– diffusa (tronco e arti prossimali)

– limitata (viso, collo e arti distalmente )

– overlap

– MCTD: LES+ SSc + Polimiosite + AR e anticorpi anti-RNP

Sclerosi sistemica

• Incidenza 19 x 106

• Prevalenza 67-200 x 105

• I sintomi e i segni sono sono il risultato della fibrosi e dell’ischemia.

• La morbidità e la mortalità sono correlate all’estensione alla gravità del coinvolgimento degli organi interni.

Patogenesi della sclerosi sistemica

• Inizialmente: – a) attivazione e danno endoteliale

– b) attivazione dei fibroblasti

– c) attivazione del sistema immunitario con infiltrato T cellulare perivasale

Successivamente:

- Vasculopatia di arteriole e capillari con perdita delle cell endoteliali, proliferazione dell’intima, restringimento del lume e trombosi.

- Fibrosi tessutale

Patogenesi della sclerosi sistemica

Segni e sintomi della SSc (e relativa frequenza nella forma diffusa e in quella

limitata)• Astenia, anoressia,

calo peso (D>L)• Cute (diverso pattern)• Progressione della mal

cutanea (D >>L)• Raynaud

(concomitante nella D, precede nella L)

• Artralgie (D >L• Sfregamenti tendinei

( D >L)• Insuff d’organo (in 3-4

anni nella D, tardivo nella L)

• Sopravvivenza a 2 anni: 60-80 % nella D, 95-98 % nella L

Coinvolgimento viscerale nella SSc varietà diffusa e anticorpi associati

• Polmone: fibrosi interstiziale• Cuore: ipertrofia - dilatazione• Rene: crisi ipertensive• GI: alterazioni della motilità - assorbimento• Anticorpi: anti-topoisomerasi I (Scl70)

Coinvolgimento viscerale nella SSc varietà limitata e anticorpi associati

• Ipertensione polmonare• Cirrosi biliare• Sindrome sicca• Anticorpi: anti-centromero

Disstribuzione della sclerosi sistemica nelle varietà diffusa e limitata

Fenomeno di Raynaud

Fenomeno di Raynaud

Fenomeno di Raynaud

Ulcera digitale in SS varietà limitata con sclerodattilia

Classificazione del fenomeno di Raynaud

• Primario o idiopatico• Collagenopatie (SSc,

LES, Polimiosite)• Occlusione arteriosa

(aterosclerosi, TAO)• Mal neurologiche

( siringomielia, compressioni midollo)

• Emopatie (agglutinine a freddo,crioglobuline)

• Traumi (martello pneumatico, vibrazioni etc)

• Farmaci (-bloccanti, ergotamina, cisplatino, vinblastina)

Tumefazione della mano in donna con SS diffusa (da 6 mesi)

Rx mani: calcinosi

Rx mani in CREST: calcinosi

Esofagografia in CREST

Telengectasie in SSc varietà limitata

Cute ispessita , aderente ai piani sottostanti, in una forma diffusa di sclerosi sistemica

presente da 12 mesi.

Ispessimento della trama basale bilaterale (fibrosi) in un caso di sclerosi sistemica

Aspetto a vetro smerigliato del polmone , indicativo di infiammazione alveolare

Interstiziopatia periferica dei lobi inferiori in SSc

HRCT del torace: reticolazione periferica e ground glass in SSc

HRCT del torace con aspetti a nido d’ape in un caso di SSc

Biopsia polmonare in sclerosi sistemica: fibrosi interstiziale, con aspetto a nido d’ape

Arteria polmonare di una donna con ipertensione polmonare associata a SSc

limitata: ispessimento dell’intima, duplicazione della lamina basale, restringimento del lume.

Ipertensione polmonare

Ipertensione polmonare

Ipertensione polmonare

Ipertensione polmonare

Ipertensione polmonare

Principi di terapia della SSc (è basata sul coinvolgimento d’organo)

• Raynaud: nitroderivati, calcio-antagonisti• Ulcere digitali: nitroderivati, calcio-antagonisti,

infusione di PG, anti-endotelina (?)• Reflusso esofageo: inibitori pompa protonica• Pseudo-ostruzione: procinetici, eritromicina• Malassorbimento: procinetici,

antibiotici,supplementi vitaminici• Rene: anti-ipertensivi (ACE inibitori)