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Malattie della mielina
Sclerosi Multipla
Patologia demielinizzante infiammatoria multifocale del SNC a verosimile patogenesi autoimmune
1. Malattie demielinizzanti (SM)Distruzione della mielina normalmente costituita
2. Malattie dismielinizzanti Errore di sintesi o di metabolismo
La mielina
75% lipidi: 20-25% proteine PLP (proteina proteolipidica) 50% MBP (proteina basica della mielina) 30-35% MAG (Glicoproteina associata alla mielina) 0.5% MOG (glicoproteina mielinica oligodendrocitaria.)
0.05% B-cristallina CNPasi (2’3’nucleotide ciclica-fosfodiesterasi)
Epidemiologia
Prevalenza Nord America >200/100,000 Nord Europa 100/100,000 Regioni tropicali 5/100,000 Italia 50/100,000
(incidenza 2-4 casi 100,000 abitanti per anno) F/M = 2-3/1 Picco massimo di incidenza 30 anni
5-25 casi
< 5 casi
>30 casi
Europa centro-settentrionale (>46° latitudine)
Prevalenza Incidenza Casi/100,000 Casi/100,000
Norvegia: 31 1.9-5.5 Islanda 60 2.7 Finlandia 92 2.3-3.3 Svezzia 52 2.5 UK 96-144 4.7-7.2 Olanda 54 3.3 Germania 43-108 1.9-3.9 Polonia 43-62 2.2 Cecoslovaccha 51-89 / Ungheria 32-79 0.8-3.2 Svizzera 110 /
Europa Meridionale (36°-46° latitudine)
Prevalenza Incidenza
Casi/100,000 Casi/100,000 Bulgaria 30 / Croazia 28-122 5.9 Francia 58-58 / Grecia 29 1.8 Romania 26 / Slovenia 83 2.9 Spagna 33-57 2.1-3 Italia continentale 21.5-69.4 1.4-2.1 Sardegna 60-143 3.4-6.4 Sicilia 52.3-120.2 2.3-5.7
Da G. Rosati: The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update
Neurol Sci (2001) 22:117-139
SM in SiciliaSM in Sicilia Prevalenza (PD)
Incidenza
Enna (Dean G. 1975) 53.2 (1975) /
Enna (Grimaldi L.2001) 120 (1995) 5.7 (86-95)
Caltanissetta (Savettieri G. 1981) 51.0 (1981) /
Agrigento (Dean G. 1975) 32.0 (1975) /
Monreale (Savettieri G. 1980) 43.3 (1980) /
Monreale (Savettieri G .1991) 72.4 (1991) 3.3 (81-91)
Catania (Nicoletti A. 2001) 58.5 (1995) 2.3 (75-95)
Catania (Nicoletti A. ****) 90.0 (2000) 5.5 (90-00)
Bagheria (Savettieri G .2000) / 4.4 (85-94)
Eziopatogenesi
Fattori genetici HLA-A3, B7, -DR2, -DQW1 Fattori ambientali (migrazione) Ipotesi virale (morbillo, parotite, Herpes,
retrovirus, JC etc)
Anatomia patologica
Placca acuta attiva = edema e flogosi Placca cronica attiva = demielinizzazione Placca cronica silente = gliosi astrocitaria
E caratteristica la presenza di un infiltrato infiammatorio con cellule di tipi istiocitico-macrofagico, linfociti T e plasmacellule in sede perivascolare ed alla periferia della placca attiva, acuta o cronica.
Placche di demielinizzazione
Sede = corpo calloso e sb peiventricolare e cervelletto
Sede perivasale Da meno di un millimetro a qualche
centimetro
Eziopatogenesi
Attivazione dei linfociti T (CD8+) al livello periferico
Migrazione attraverso la BEE Formazione di infiltrato infiammatorio Danno alla mileina
MS Pathogenesis
CNS
Autoreactive T Cells
T
Periphery
Demyelination and Axon Loss
BBB
Transmigration
T
Danger Signal or Trigger
Activation, Differentiation,Clonal Expansion T
T
T
T
Local ReactivationT
T
APC
APC
Adhesion/Attraction
T
Release of Cytokines;Recruitment of M
Antibodies
B
MNO
IFN-
TNF-
TNF-
Adapted with kind permission from Prof. R. Hohlfeld.
Patogenesi della SM Attivazione cellule T periferiche specifiche per PBM Linfociti T attivati aumentano l‘espressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali
della BEE (integrine, V-CAM), che consentono al linfocita di aderire alle cellule endoteliali. Processo mediato da citochine pro-infiammatorie TNF INF etc.)
Legame delle integrine con le controparti presenti sui linfo-monociti (I-CAM) Liberazione di enzimi litici (metallo-proteasi, gelatinasi) Scissione delle giunzioni endoteliali Alterazione della BEE Diapedesi delle cellule immunitarie Cellule T attivate rilasciano citochine pro-infiammatorie (INFTNF etc.) Macrofagi perivascolari e microglia agiscono come cellule presentanti l’antigene ai linfociti T
(componenti mieliniche legate al complesso maggiore di istocompatibilità II) portando alla proliferazione dei Linfociti T.
T citotossici, macrofagi, microglia producono citochine pro-infiammatorie che attaccano gli oligodendrociti. (Demielinizzazione)
Cellule T stimolano le cellule B a produrre anticorpi contro i componenti della mielina Interazione antigene anticorpo, rilascio di complemento, stimolazione dei fagociti e lisi degli
oligodendrociti Ulteriore alterazione della BEE
Mielina ed autoimmunità
75% lipidi: PLP (proteina proteolipidica) 50%
Nel caso della Sm la risposta immunitaria nei confronti della PLP non sembra essere l’evento primario nella patogenesi della malattia
MBP (proteina basica della mielina) 30-35%La risposta T linfocitaria alla MBP comporta una produzione citochinica di tipo Th1 (INF gamma, TNF alfa IL2)
MAG (Glicoproteina associata alla mielina) 0.5% Non è implicata nella SM
MOG (glicoproteina mielinica oligodendrocitaria.) 0.05% Da molti ritenuta il principale target primario dell’autoimmunità
B-cristallina CNPasi (2’3’nucleotide ciclica-fosfodiesterasi)
Citochine e SM
I linfociti T CD4+ e CD8+ T helper 1 (Th1)
secernono:IL-2 INF TNF Stimolano la produzione di altre citochine Th1 Bloccano le Th2 Favoriscono l’espansione clonale di linfociti T Citotossici Mediano le reazione di ipersensibilità ritardata.
T helper 2 (Th2) Producono: IL-4 IL-5 IL-10 e IL-13 Inducono la sintesi di IgE Mediano le reazioni allergiche
DANNO TESSUTALE PROTEZIONE TESSUTALE
Pro-infiammatoria e fattori neurotossici Th1 cytokines TNF- IL-1 Nitric oxide Reactive oxygen species Glutamate Antibodies and complement Cell-mediated neurotoxicity
Anti-infiammatoria e fattori neuroprotrttivi Th2 cytokines TGF- IL-1 Neurotrophic factors
– BDNF– NGF– NT-3– CNTF– GDNF
L
La doppia natura dell’infiammazione nella SM
Adapted with kind permission from Dr. W. Brück.
MS: A Disease of Severe Myelin, Axonal, and Neuronal Losses
Normal White Matter Plaque
Myelin
Axons
Astrocytes
NeuronsLymphocytes
Macrophages
Terminal axonal ovoids
Adapted with permission from Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338:278-285.
Nonphosphorylated neurofilaments
Axonal Damage in MS
64 m 45 m
Eziopatogenesi
• Fattori genetici
• HLA-A3, B7, -DR2, -DQW1
• Fattori ambientali (migrazione)• Ipotesi virale (morbillo, parotite, Herpes,
retrovirus, JC etc)
SuscettibilitàGenetica
GeniMultipli
Etàcritica
A
Etàcritica
B
Etàcritica
C
Infanzia Adolescenza Età adulta
Fattori A Fattori B Fattori C Trigger
Fattori dell’ambiente fisico, biologico, sociale
SMConclamata
Fattori in grado di modulare il decorso
INTERAZIONE MULTIFATTORIALE TRA INFLUENZE INTERAZIONE MULTIFATTORIALE TRA INFLUENZE AMBIENTALI E GENETICO-RAZZIALI NELLA EZIOLOGIA AMBIENTALI E GENETICO-RAZZIALI NELLA EZIOLOGIA DELLA SCLEROSI MULTIPLA: PRINCIPALI FATTORI DI DELLA SCLEROSI MULTIPLA: PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIORISCHIO
Fattori intrinseci all’individuo Fattori dell’ambiente biologicoRazza Agenti infettivi e virus in particolarePredisposizione genetica Dieta e nutrizioneEtà TraumiSesso Interventi chirurgiciFamiliarità Contatti con animaliGenitura Vaccinazioni-immunizzazioni
Gravidanze
Fattori dell’ambiente fisico Fattori dell’ambiente sociale
Latitudine Classe sociale e scolaritàAltitudine Condizioni igienico-sanitarieClima OccupazioneAgenti ambientali Esposizione ad agenti tossiciComposizione delle acque e del suolo nell’ambiente di lavoro
Ipotesi infettiva: ruolo del EBV
US Cohort (US Army) Prospective nested case-control study
(83 casi e 166 controlli) RR19.7 (95%CI2.2-174) (VCA) RR 33.9 (95% 4.1-283) (EBNA) Nessuna associazione per CMV Nessuna associazione per Chlamydia pneumoniae*
Levin LI et al., JAMA 2003*Munger KL Neurology 2004
Ipotesi infettiva: ruolo del EBV
Northern Sweeden Health and Disease (NSHDS) Prospective nested case-control study
(73* prospective cases; 161 retrospective cases)
*OR 4.2 (95%CI 1.9-11) (EBV-EBNA) *OR 2.3 (95%CI 1.0–5.1) (HH6) *OR 11 (95%CI 1.5--75) (EBV-EBNA) (< 5 anni) *OR 12 (95%CI 1.8–76) (HH6) (< 5 anni) Nessuna associazione per HSV, VZV Morbillo,
*Sundstrom Neurology 2004
Quadro clinico
Interessamento dei nervi cranici Disturbi motori Disturbi sensitivi Disturbi della coordinazione e dei movimenti Disturbi sfinterici e sessuali Altri
Sintomi d’esordio
Ipostenia 30% Neurite Ottica 22% Parestesie disestesie 18% Sintomi cerebellari 15% Diplopia vertigini, disturbi della minzione 10% Manifestazioni parossistiche o psichiche 5%
Esordio della malattia• Disturbi motori
Più frequente negli esordi tardivi (46% >40 anni)
• Disturbi sensitiviMeno frequente negli esordi precoci
• Disturbi cerebellari 15%• Neurite ottica
20-25% <20 anni16-18% 20-40 anniSi riduce dopo i 40 anni
• Diplopiapiù frequente negli esordi precoci
Altri sintomi d’esordio (<10%)
• Nevralgia del trigemino• Disturbi parossistici di altra natura• Lesioni dei nervi cranici oltre n.ottici ed
oculomotori• Manifestazioni epilettiche• Disturbi urogenitali• Disturbi delle funzioni cognitive e della sfera
affettiva
Modalità d’esordio
Monosintomatico (2/3 casi);
più frequente negli esordi tardivi (paraparesi spastica progressiva)
Acuto-Subacuto
(70% dei casi ad esordio giovanile)
Progressivo (frequente negli esordi tardivi)
Evoluzione
Fatica Disturbi urogenitali Disturbi intestinali e della funzione sfinterica
anale Dolori Epilessia Disturbi parossistici Disartria e disfagia
Che cos’è una esacerbazione o ricaduta Comparsa di nuovi sintomi o ricomparsa di
sintomi pregressi Aggravamento di sintomi preesistenti Durata superiore alle 24 ore Le ricadute devono essere separate da almeno
1 mese Esclusione di pseudoattacchi Frequenza delle ricadute 0.6 annue (0.9 RR e
0.6 RP)
Decorso
Ricadute e remissioni (RR) 30% Progressiva e a ricadute (PR) 10% Secondariamente progressiva (SP) 25% Primariamente –progressiva (PP)<20%
Varianti benigne 15%
(EDSS 3.5 dopo 10 15 anni)
Varianti maligne 5%
0
10
20
30
40
50
60
70
%
<20 20-40 >40
Età all'esordio
RRRPPP
Passaggio a forme secondariamente progressiva
Età media 38 anni 1-5 anni dall’esordio: 12.1% SP 6-10 anni dall’esordio: 41.3% 11-15 anni dall’esordio: 57.6%
Expanded Disability Status Scale (EDSS)
Sistemi Funzionali Punteggi
FP (piramidale) 0-6 FC (cerebellare) 0-5 FT (Trocoencefalico) 0-5 FS (Sensitivo) 0-6 FSf (Sfinterico) 0-6 FV (Visivo) 0-6 FM (Mentale) 0-5 Altro* 0-1 Spasticità 0-3
EDSS 0-10
Disabilità
E’ variabile ma in relazione alla durata di malattia. EDSS = 3 (segni di disfunzione neurologica senza
effetti sull’autonomia) 1/3 casi tra 2-7 anni1/3 casi entro i 2 anni1/3 casi oltre i 7 anni(Mediamente entro i 7 anni )
EDSS = 6 (severa limitazione dell’autonomia) 9-15 anni.
Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231.
Repairing-Remitting Secondary Progression
Clinical Disability
Clinical Threshold
Brain Volume
Inflammation
Axonal Loss
Frequent inflammation,demyelination, axonaltransection, plasticity,and remyelination
Continuing inflammation,persistent demyelination
Infrequent inflammation,chronic axonal degeneration, gliosis
Inflammation and Axonal Loss in MS
Aspettative di vita
Sopravvivenza media > 25 anni Morte per cause correlate alla disabilità
ma indipendenti dalle lesioni neurologiche(broncopolminiti, polminiti ab ingestissepsi etc)
Prognosi
Fattori prognostici positivi Esordio giovanile Sintomi monofocali Interessamento troncale e n.ottico Sintomi sensitivi Recupero totale >tempo intercorrente tra i primi due attacchi Fattori negativi Esordio tardivo Precoce interessamento cerebellare o piramidale Esordio multifocale
Indagini paracliniche
TC encefalo RMN Potenziali evocati (PEV, BAEP, SEP) Liquor (IgG index; Bande oligoclonali)
Risonanza Magnetica Nucleare Percentuale di positività 90% dei casi definiti Più bassi i valori di specificità. I focolai di demielinizzazione appaiono iperintensi
in T2 e DP prevalentemente disposti attorno i ventricoli laterali, possono confluire. Evidenziabili lesioni anche a livello del tronco e del midollo
L’impiego di gadolinio (contrasto paramagnetico) fornisce elementi utili sulla dimostrazione di placche con rottura di barriera permettendo un giudizio sul grado di attività
Potenziali evocati PEV Permette lo studio delle vie ottiche ed il riscontro di
lesioni silenti dimostrando la disseminazione spaziale Alterati 60-80% casi (Aumento di latenza dell’onda
P100) BAEP Utili nell’evidenziare lesioni tronco-encefaliche Alterati nel 40-60% di casi 40% casi asintomatici per lesioni del tronco encefalo Anomalie polimorfe ad eccezione dell’onda I PESS Esplorano l’integrità del midollo e del troncoencefalo Alterati solo nel 60% dei casi
Alterazione del CSF
Presenza di bande oligoclonali IgG 95% Aumento dell’indice di Link 90% Aumento delle IgG/albumina 80% Aumento delle IgG/proteine tot 70% Aumento delle IgG 60% Modesta pleiocitosi 50% Modesta proteinorrachia 30%
Criteri di Poser (1983)
SM clinicamente definita SM clinicamente probabile SM definita con supporto di laboratorio SM probabile con supporto di laboratorio
Criteri di Mc Donald (2000)
Obbiettivo primario: dimostrazione della disseminazione nel tempo e nello spazio delle lesioni.
Criteri di Mc Donald (2000)
PRESENTAZIONE CLINICA
2 o + attacchi; evidenza clinica obbiettiva di due o + lesioni
2 o + attacchi; evidenza clinica obbiettiva di 1 lesioni
DATI AGGIUNTIVI NECESSARI
Nessuno
Disseminazione spaziale dimostrata alla RMN
o2 o più lesioni alla RM suggestive per SM e positività al LCR
oattendere un nuovo attacco coinvolgente una sede diversa
Criteri di Mc Donald (2000)
PRESENTAZIONE CLINICA
1 attacco; evidenza clinica di 2 o più lesioni
1 attacco; evidenza clinica obiettiva di 1 lesione presentazione monosintomaticasindrome clinicamente isolata
DATI AGGIUNTIVI NECESSARI
Disseminazione temporale dimostrata con RM
osecondo attacco clinico
Disseminazione spaziale dimostrata alla RMN o2 o più lesioni alla RM suggestive per SM e positività al LCR con disseminazione temporale dimostrata con RM o
secondo attacco clinico
Criteri di Mc Donald (2000)
PRESENTAZIONE CLINICA
Progressione neurologica insidiosa suggestiva per SM
DATI AGGIUNTIVI NECESSARI
Liquor positivo e disseminazione dimostrata ad: a) 9 o + leioni in T2 b) 2 o + llesioni midollari o c) 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare d) ???
o
PEV alterati associati a 4-8 lesioni cerebrali, o con meno di 4 lesioni più una lesione midollare alla RM e disseminazione temporale dimostrata alla RM
o
Progressione continua per 1 anno
Reprinted with permission from Noseworthy JH et al. N Engl J Med. 2000;343:938-952.
Reprinted with permission from van Waesberghe JH et al. Ann Neurol. 1999;46:747-754.
Bodian axonal density
1. Strongly hypointense
2. Mildly hypointense
3. NAWM
60%
100%
20%
Histopathologic Correlates of Black HolesT1 Hypointensity Directly Correlates to Degree of Axonal Loss
Control MS PatientAtrophy
Adapted with permission from van Walderveen MA et al. Ann Neurol. 1999;46:79-87.
Neuronal Dysfunction Viewed by MRI
Demyelination Axonal DamageInflammation
Anti-inflammation Axon Protection
Adapted with permission from Rieckmann P, Maürer M. Curr Opin Neurol. 2002;15:361-370.
Pathogenic Pathways Potential Treatment Strategies
Intact CNS
Terapie patogenetiche(Immunosoppressori ed immunomodulatori)
Interferone beta umano ricombinante Copolimero-1 Azatioprina Methotrexate Ciclofosfamide Mitoxantrone
Terapie immunomodulanti
Interferone beta Immunoglobuline Copolimero-1 Terapie combinate
Interferone beta Avonex (IFN-1a): 6MU (30g) i.m. sett. Rebif (IFN-1a): 6MU (22g) o 12 MU (44g) s.c 3
volte sett. Betaferon (IFN-1b): 8 MU s.c.a giorni alterni.
Effetti collaterali: sindromepseud-influenzale, aumento degli enzimi epatici, depressione leucopenia, anticoerpi anti tiroide
Efficacia: Riduzione del relapse rate (0.4 - 0.6) lieve progressione di malattia all’EDSS
Copolimero-1 o Glatiramer acetato
Sale acetato di una mistura di polipeptidi sintetici Somministrazione 20mg/die s.c.
Efficacia: sovrapponibile all’IFN Effetti collaterali: Reazioni locali; crisi pseudo-anginose dopo la somministrazione che si risolvono spontaneamemte dopo circa 15 min.
Immunosoppressori
Azatioprina: 2.5 mg/kg/die Ciclofosfamoide: 1-2g/m2 di superficie
corporea mese Mitoxantrone: 20mg al mese associato ad 1 g
ev di metilprednisolone Methotrexate: 7.5-10 mg settimana Irradiazione
Trattamento delle ricadute
Bolo steroideo MP 1 gr diluito in 500 ml di fisiologica in 1-
2 ore per 5 gg consecutivi associato ad un gastroprotettore
Progressiva riduzione nei successivi 10 gg
Terapie sintomatiche
Bolo steroideo Terapia per la spasticità Terapia della fatica Terapia del tremore Fenomeni parossistici Disturbi sfinterici
Terapie sintomatiche
Terapia per la spasticità (Baclofene, Dantrolene, Tizanidina, Gabapentim, Benzodiazepine)
Terapia della fatica (4-aminopiridina, amantadina, Pemolina)
Terapia del tremore(Benzodiazepine, Valproato di sodio, primidone, propanololo)
Fenomeni parossistici Baclofene, CBZ, Difenilidantoina Gabapentim)
Terapie sintomatiche
Disturbi della minzione:- Alterazione del riempimento
- Alterazione dello svuotamento
- Combinazione dei due tipi
Disturbi sessuali Disturbi intestinali
Malattie demielinizzanti
Malattia di SchilderDiffusa demielinizzazione e gliosi dei centrisemiovali. Forme infantili co disturbi visivi,psichici, convulsività e s.i.e. Neuromielite ottica acuta di Devic Sclerosi concentrica di von BalòAree concentriche di demielinizzazione Sclerosi Multipla fulminante tipo Marburg
Sclerosi Multipla
Patologia infiammatoria demielinizzante, multifocale sia temporalmente sia
spazialmente del sistema nervoso centrale a verosimile patogenesi autoimmune
Malattie dismielinizzantiLeucodistrofie
Geneticamente determinate Alterazione della sintesi o del metabolismo della mielina Alterazioni simmetriche e diffuse della SB Decorso progressivo e multifocale deterioramento mentale progressivo ritardo o arresto sviluppo psicomotorio
Classificazione LD a difetto metabolico noto
Malattia Ereditarietà Deficit metabolico
M. Di Krabbe AR Galattosilceramide--galattosidasi
LD metacromatica AR Arilsulfatasi AAdrenoleucodistrofia R X-Link. Enz. perossisomialiM. Di Zellweger AR Enz. perossisomialiM. Di Canavan AR Aspartato ciclasi M. Di Pelizaeus- X-Link Prot. proteolipidicaMerzbacher