Master Roccatello 10 Mag 08

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Patologia clinica delle vasculiti primitive sistemiche

Cattedra di Patologia Clinica, Università di Torino e Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare (CMID)Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Immunologia Clinica Ospedale Torino Nord Emergenza San G. Bosco, Torino

Classificazione delle vasculitiVASI DI GROSSO

CALIBRO

• Arterite a cellule giganti

• Arterite di Takayasu

VASI DI MEDIO CALIBRO

• Panarterite nodosa

• Malattia di Kawasaki

VASI DI PICCOLO CALIBROVASI DI PICCOLO CALIBRO�� Granulomatosi Granulomatosi

di Wegenerdi Wegener�� Sindrome Sindrome

di Churgdi Churg --StraussStrauss�� MicropoliangioiteMicropoliangioite�� Porpora di Porpora di

SchonleinSchonlein HenochHenoch�� Vasculite Vasculite

crioglobulinemicacrioglobulinemica�� AngioiteAngioite cutanea cutanea

leucocitoclasticaleucocitoclastica

Vasculiti dei grossi vasi

• Arterite a cellule giganti (arterite temporale)– Arterite granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami

maggiori, soprattutto dei rami della carotide esterna

– Colpisce spesso l’arteria temporale

– Di norma colpisce pazienti > 50 anni

– Spesso associata a polimialgia reumatica

• Arterite di Takayasu– Infiammazione granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami

maggiori

– Di norma colpisce pazienti < 50 anni

Vasculiti dei vasi di medio calibro

• Panarterite nodosa– Infiammazione necrotizzante delle arterie di medio

calibro– Assenza di glomerulonefrite, capillarite polmonare,

danno di altre arteriole, capillari o venule

• Malattia di Kawasaki– Arterite che interessa arterie di grosso, medio e,

raramente, piccolo calibro– Associata a sindrome muco-cutanea linfonodale– Arterie coronarie di norma colpite– L’aorta e le vene possono essere colpite– Di norma colpisce i bambini

Vasculiti dei piccoli vasi non ANCA associate

• Porpora di Schonlein Henoch– Vasculite con depositi immuni di IgA nei piccoli vasi

– Colpisce la cute, il tratto GI, i glomeruli

– Associata ad artralgie o artriti

• Vasculite crioglobulinemica– Vasculite con depositi immuni di crioglobuline nei piccoli vasi

– Associata a crioglobuline sieriche

– Spesso colpisce la cute ed i glomeruli

• Angioite cutanea leucocitoclastica isolata– Angioite cutanea leucocitoclastica isolata senza vasculite

sistemica o glomerulonefrite

– Può evolvere in vasculiti sistemiche

Vasculiti dei piccoli vasi ANCA associate

• Granulomatosi di Wegener– Infiammazione granulomatosa del tratto respiratorio

– Vasculite necrotizzante interessante i vasi di piccolo e medio calibro

– Comune la glomerulonefrite necrotizzante

• Micropoliangioite– Vasculite necrotizzante con scarsi od assenti depositi immuni nei piccoli vasi

– Può essere presente arterite necrotizzante delle arterie di piccolo e medio calibro

– Molto comune la glomerulonefrite necrotizzante

– Spesso presente capillarite polmonare

• Sindrome di Churg-Strauss– Infiammazione eosinofila e granulomatosa del tratto respiratorio

– Vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro

– Eosinofilia ematica (> 1.5x109/l)

– Normalmente associata ad asma

Incidenza età-specifica delle vasculiti primitive

15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 >75

Età (anni)

Uomini

Totale

Watts, Arthritis Rheum. 2000

Vasculiti sistemiche primitive e secondarie in Piemonte

(Prevalenza / 105 abitanti)

0,07SINDROME DI GOODPASTURE

0,3MALATTIA DI TAKAYASU

0,4SINDROME DI CHURG-STRAUSS

0,7MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE

0,7SINDROME DI KAWASAKI

1,3POLIANGIOITE MICROSCOPICA

1,3MALATTIA DI BEHÇET

1,5POLIARTERITE NODOSA

1,6ARTERITE A CELLULE GIGANTI

2,2GRANULOMATOSI DI WEGENER

7,8CRIOGLOBULINEMIA MISTA

Caratteristiche di ospedalizzazione (1986-1990, Stato di New York)

$ 1,6$ 28,4$ 8,7$ 11,3$ 6,7Spesa tot.

in milioni (5 aa)

23945189781399669N. ospedaliz. (5 aa)

$ 6833$ 6277$ 12023$ 8069$ 10050Costo degenza

3411610Morte

ospedal. (%)

1113171420Degenza

1a ospedalizzazione

15435195711218480N° di pz

Arterite di Takayasu

Arterite gigantocell.

G. di Wegener

Angioiteipersens.

Cotch, Curr. Opin Rheum 2000

Manifestazioni cliniche tipiche

Sintomi costituzionali (febbre, perdita di peso, malessere, artralgia/artriti, astenia) sono comuni in tutti i tipi di vasculite

Sclerite, epislcerite, uveite

Petecchie

Granulomi necrotizzanti extravascolari della cute

Microaneurismi

Emorragie alveolariMonenuriti multipleDilatazione aortica

GlomerulonefritiGancrena delle ditaSoffi

OrticariaLivedo reticularisAssenza di polsi

Lesioni vesciculo-bulloseUlcerePressione arteriosa asimmetrica

PorporaNoduli cutaneiClaudicatio degli arti

Piccoli vasiVasi mediGrossi vasi

Frequenza di interessamento d’organo nelle vasculiti ANCA associate

50%50%50%Intestino

70%30%50%SNC

50%60%60%Muscolo-scheletrico

50%35%90%ORL

70%50%90%Polmoni

45%90%80%Rene

60%40%40%Cute

Sindrome di Churg-Strauss

Poliangitemicroscopica

Granulomatosi di Wegener

Organo

JennetteJennette e e FalkFalk NEJM 1997NEJM 1997

EUVAS Grading of Disease Severity and first-Line treatment options for induction therapy of ANCA-associated vasculitis

Prevalenza della panarterite nodosa

Modificato da Watts Best Practice & Res Clin Rheum, 2005

1 093 515282003Svezia

287 479312002Francia

426 4852.01994Sud Germania

449 4989.01994Nord Germania

PopolazionePrevalenza/106AnniLuogo

Criteri ACR per la diagnosi di PAN

1. Perdita di peso ≥ 4 kg2. Livedo reticularis3. Dolore testicolare 4. Mialgie, debolezza muscolare o dolenzia agli arti inferiori5. Mononeuropatia o polineuropatia6. PAD > 90 mmHg7. ↑ urea o creatinina plasmatiche8. Ag di superficie dell’HBV o Ab in circolo9. Anomalie arteriografiche (aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali)10. Quadro compatibile in biopsie di arterie di piccolo o medio calibro

In presenza di 3 o più criteri � sensibilità 82,2 % specificità 86,6%

ACR, 1990

Criteri EULAR/PReS per la diagnosi di PAN nel bambino

Evidenza anatoma-patologica o per imaging di arterite

Presenza di almeno 2 di:

Coinvolgimento arteritico di cute, muscolo, nervo, rene testicolo o altro organo

Ipertensione

Ozen 2006

1. Perdita di peso ≥ 4 kg2. Livedo reticularis3. Dolore testicolare4. Mialgie, debolezza muscolare o dolenzia agli arti inferiori5. Mononeuropatia o polineuropatia6. PAD > 90 mmHg7. ↑ urea o creatinina plasmatiche8. Ag di superficie dell’HBV o Ab in circolo9. Anomalie arteriografiche (aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali)10. Quadro compatibile in biopsie di arterie di piccolo o medio calibro

Criteri EULAR/Criteri EULAR/PReSPReS per la diagnosi di PAN per la diagnosi di PAN

nel bambino nel bambino ((OzenOzen, 2006) , 2006)

Livedo reticularis

��

Fenomeno di Fenomeno di RaynaudRaynaud

Necrosi fibrinoide ed infiltrato infiammatorio arteriolare

- colpite segmentariamente biforcazioni e ramificazioni- PMN (proliferazione intimale e degenerazione della parete)>mononucleati (cronicizzazione)

- necrosi fibrinoide > trombosi > infarto > talora emorragia

multipli aneurismi intrarenali

Collasso del glomerulo(agobiopsia renale esaminata al microscopio a scansione)

Descritti anche quadri di glomerulosclerosi aspecifica

Microaneurismi nelle PAN

Stanson et al. RadioGraphics, 2001

Aneurismi arteriosi(gastroduodenale e arcata

pancreatico-duodenale)ed ematoma renale

Tarhan et al, AJR 2003

Reperti macroscopici

Infarto splenico

Kabaoglu et al, Turk J Trauma & Emerg Surg 2005

Ectasie arteriose del tripode celiaco

Aneurismi ed infarti emorragici epatici

Tarhan et al, AJR 2003

Aneurismi delle arterie intercostali superiori

Manifestazioni cliniche della PAN

1. MUSCOLOSCHELETRICHE, 64%(mialgie, artralgie, artriti)2. RENALI, 60%(IR, ipertensione, infarto, rottura di rene)3. NERVOSE PERIFERICHE, 51%(mononeurite multipla) 4. GASTROENTERICHE, 44%(dolore addominale, nausea, vomito, infarto intestinale,

perforazione, colecistite, infarto epatico o pancreatico)5. CUTANEE, 43%(rash, porpora, noduli, infarti delle dita, livedo, Raynaud)6. CARDIACHE, 36%(IMA; pericardite, insufficienza cadiaca)7. GENITOURINARIE, 25% (dolore testicolo, epididimo, ovaio)8. SISTEMA NERVOSO CENTRALE, 23% (stroke, comizialità, alterazioni mentali)

CASI DI NUOVA DESCRIZIONE: emorragia subaracnoidea, ulcere peniene, ascite, trombosi retinica

Dati di laboratorio in pz con possibile vasculite sistemica

Cilindri eritrocitari

Proteinuria

Ematuria microscopicaAnalisi orine

> 40 mm/h (spesso > 80 mm/h in vasculite necrotizzante sistemica)

↑ CPK, aldolasi (muscolo)

Ipergammaglobulinemia

↑ Enzimi epatici (fegato, muscolo)

↑ creatinina (coinvolgimento rene)Chimica clinica

Leucocitosi, trombocitosi

Anemia (normocromica)Emocromo

Allen et al Ad Allen et al Ad RheumRheum 19971997

Dati di laboratorio in pz con possibile vasculite sistemica

Abitualmente negativiANA

Diminuito (vasculite orticarioide ipocompl.)Complemento

Elevati (vasculite necrotizzante sistemica)Immunocomplessi

Positive (crioglobulinemia mista, PAN)Crioglobuline

Positivo (PAN, crioglobulinemia mista)HCV

Positivo (PAN 10-30%)HBV

Positivo (Wegener)Anti Pr3

Positivo (Wegener, c-ANCA, vasc. sist.)ANCA

Elevato (Wegener, PAN 30-50%)Fattore reumatoide

Gammopatia monoclonaleElettroforesi proteine

↑ IgG (talora IgA, IgM)Dosaggio Ig

Allen et al Ad Allen et al Ad RheumRheum 19971997

ANCAANCA

Gli ANCA sono autoanticorpi diretti verso costituenti

citoplasmatici dei granulociti neutrofili (e monociti);

sono considerati un utile marker sierologico per la

diagnostica delle vasculiti primitive sistemiche, in

particolare la granulomatosi di Wegener (WG) e la

poliangioite microscopica (PAM), inclusa la sua

variante limitata al rene (la glomerulonefrite

necrotizzante pauci-immune) e, in misura minore, la

sindrome di Churg-Strauss(SCS).

Davis et al. Segnalazione della presenza di Ab anti-neutrofili in pz con GN necrosante e sintomi sistemici

van der Waude et al.Descrizione di auto Ab anticitoplasma dei neutrofili (c-ANCA) in un’ampia casistica di pz con granulomatosi di Wegener

Falk e JennetteDescrizione del pattern perinucleare(p-ANCA) nella micropoliangioite ed identificazione della mieloperossidasi come Ag.

Ludemann et al.Identificazione della proteinasi 3 come Ag bersaglio dei c-ANCA

classica fluorescenza classica fluorescenza granularegranularecitoplasmaticacitoplasmaticacon accentuazione con accentuazione centrale o centrale o interlobulare interlobulare

CC--ANCAANCA

PP--ANCAANCA

fluorescenza fluorescenza perinucleareperinuclearecon o senza con o senza estensione nucleare; estensione nucleare; include gli ANA include gli ANA granulocitagranulocita specificispecifici

ANCA atipico

MEMBRANAMEMBRANAPLASMATICAPLASMATICAFosfatasi alcalinaCitocromo B359FADββββ2-MicroglobulinaFc g RII e IIICR1 e CR3

GRANULI SECRETORIGRANULI SECRETORIFosfatasi alcalinaTetranectina

CITOPLASMACITOPLASMAEnolasiLattato deidrogenasi

NUCLEONUCLEODNA, Istoni,nRNP/SmHMG-1, HMG-2GS-ANA ?

GRANULI SPECIFICIGRANULI SPECIFICILattoferrinaLisozimaCollagenasiGelatinasiProteina legante la Vit. B12Attivatore plasminogeno

GRANULI AZZURROFILIAZZURROFILIMieloperossidasiProteinasi 3Catepsina GElastasiLisozimaBPIββββ-Glicuronidasi

CONTENUTO DEL GRANULOCITA NEUTROFILOCONTENUTO DEL GRANULOCITA NEUTROFILO

METODICHE PER LA METODICHE PER LA DETERMINAZIONE DEGLI ANCADETERMINAZIONE DEGLI ANCA

•• IFI su leucociti fissati in formalina (casi difficili)IFI su leucociti fissati in formalina (casi difficili)

•• PR3PR3--capturecaptureELISA (casi particolari)ELISA (casi particolari)

•• ImmunoblottingImmunoblotting

• Immunofluorescenza indiretta su leucociti fissati in etanolo

• PR3-ELISA

• MPO-ELISA

Nomenclatura pattern IFINomenclatura pattern IFI

•• CC--ANCAANCA : classica fluorescenza granulare citoplasmatica : classica fluorescenza granulare citoplasmatica con accentuazione centrale o con accentuazione centrale o interlobulareinterlobulare

•• CC--ANCA (atipico o omogeneo)ANCA (atipico o omogeneo): fluorescenza diffusa : fluorescenza diffusa omogenea senza accentuazione omogenea senza accentuazione interlobulareinterlobulare

•• PP--ANCAANCA : fluorescenza perinucleare con o senza : fluorescenza perinucleare con o senza estensione nucleare; include gli ANA granulocita specificiestensione nucleare; include gli ANA granulocita specifici

•• ANCA atipicoANCA atipico : include tutte le altre fluorescenze : include tutte le altre fluorescenze granulocita o monocitagranulocita o monocita--specifichespecifiche

Metodo IFI

Principio test IFI

Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI

Metodo ELISA

ELISA: PrincipioELISA: Principio

Raccomandazioni per l’esecuzione del test ELISA

PR3 direct ELISA vs capture ELISA

ANCA nelle patologie reumatiche

Indicazioni cliniche al test ANCA

• Glomerulonefrite (specie se rapidamente progressiva)

• Emorragia polmonare (specie se in sindrome polmone-rene)

• Vasculite cutanea (specie se con caratteristiche sistemiche)

• Noduli polmonari multipli

• Malattia cronica distruttiva delle vie aeree superiori

• Sinusite od otite da lunga data

• Stenosi tracheale subglottica

• Mononeurite multipla o neuropatia periferica

• Massa retroorbitaria

Savige et al KI 2000

International consensus statement on testing of ANCA: REQUISITI MINIMI

• Immunofluorescenza su tutti i campioni (10% falsi negativi ELISA)

• ELISA per PR3 e MPO-ANCA su tutti i sieri con ANCA, qualsiasi fluorescenza citoplasmatica o ANA (periferica o nucleoperiferica)

• Testare solo con l’immunofluorescenza i campioni successivi di pazienti con iniziale positività solo all’immunofluorescenza

• Testare solo con lo specifico ELISA i sieri successivi di pazienti con precedenti specificità PR3 o MPO

International consensus statement on testing of ANCA: RACCOMANDAZIONI OTTIMALI

• Titolazione dei sieri con positività solo all’immunofluorescenza (anche se citoplasmatica o ANA)

• ELISA su tutti i campioni (5% falsi negativi all’immunofluorescenza)

• Includere negli studi con qualsiasi metodo il campione più recente allo scopo di documentare variazioni del livello anticorpale

Relazione fra aumento dell’IIF ANCA e recidiva in micropoliangioiti ANCA associate

Nowack,200137%c-/p-ANCA18

Boomsma, 200052%c-ANCA85

Davenport, 199543%c- / p-ANCA37

Kerr, 199324%c-ANCA68

Chan, 199382%N.R.10

Cohen Tervaert, 199090%c-ANCA58

Egner, 1990100%c-ANCA10

Cohen, 1989100%c-ANCA35

Riferimento bibliografico

Aumento ANCA alla recidiva

Pattern IIFN° di pazienti

StegemanStegeman CA, NDT 2002CA, NDT 2002

Relazione fra aumento degli Ab ANCA (ELISA) e recidiva in micropoliangioiti ANCA associate

Gisslen, 2002100%Pr3 (capture)10

Gisslen, 200279%Pr3 (diretto)10

Nowack,200132%MPO Pr3 (diretto)

Nowack,200143%Pr3 (capture)14

Boomsma, 200075%MPO15

Boomsma, 200081%Pr385

Ara, 1999100%MPO25

Kyndt,199973%MPO19

Kyndt,199933%Pr317

Jayne, 199574%N.R.60

De’Oliviera, 199541%Estratto56

Riferimento bibliografico

Aumento ANCA alla recidiva

Specificità Ag

N° di pazienti

StegemanStegeman CA, NDT 2002CA, NDT 2002

Problemi aperti nell’applicazione clinica degli ANCASTANDARDIZZAZIONE

International Standardization Project (J. Immunol. Methods 1993):

• Applicabilità clinica limitata ai test IIF e SP combinati

• Limiti della preparazione di granulociti puri• Necessità di impiegare fissazioni in etanolo• Impossibilità di standardizzare i titoli sia in IIF

che in SP• CV intercentro del 15-35%• Capture ELISA non ancora standardizzato

VALORE DIAGNOSTICO DIPENDENTE DAL “CLINICAL SETTING”

• Inapplicabilità del teorema di Bayes

ANCA ED ATTIVITÀ DI MALATTIAANCA ED ATTIVITÀ DI MALATTIA

�� Associazione Associazione ↑↑ ANCA ANCA –– RECIDIVA non RECIDIVA non assolutaassoluta

�� NegativitNegativitàà ANCA non può essere acquisito ANCA non può essere acquisito come criterio di come criterio di eclusioneeclusione di attivitdi attivitàà di di malattiamalattia

Algoritmo per la determinazione degli ANCA

POS NEG

PR3-ANCA(e MPO)

C-ANCA

ANAHEp2

FORMALINA

MPO-ANCA(e PR3)

P-ANCA /At-ANCA

NEG POS

(PR3 / MPO-ANCA)

IFI su granulociti fissati con Et-OH

Linee guida FIRMA, 2002Linee guida FIRMA, 2002

9 giorni prima

Immunosoppressione

12 giorni

21 giorni

27 giorni

40 giorni

PCR (mg/l)

VES (mm/h)

Evolution of treatment of Idiopathic Systemic

Vasculitis

< 1960: average survival: 5 months> 90% death within 24

months1973: Cyclophosphamide + CS in

12 pts with WG1983: efficacy in large cohorts of

patients Last decade: Cyclophosphamide-

sparing approaches both for induction and maintenance(AZA, MTX, MMF)

General therapeuticrecommendations in idiopathic systemicvasculitis

INDUCTION (ìn conjunction with prednisone 1 mg/kg/die)Generalized: CYC (oral or pulses)Systemic without kidney involvement: MTX (vasculitis of medium-sized vessels)Severe: PE / methyl-prednisolone pulsesMAINTENANCE (ìn conjunction with tapering prednisone) AZA, MTX, Leflunomide (WG), MMFREFRACTORY FORMIV IgG, ATM and desoxyspergualin (WG), anti-TNF, Rituximab

Definition Details Aim Available tools

Disease activity Clinical evaluation Assist treatment decisions BVAS BVAS/WG BVAS 2003

Disease extent Number of involved organ systems Disease stage DEI

Prognostic tool Factors predicting outcome Appropriate treatment based on prognosis

BVAS Five Factor Score

Outcome assessment

Longitudinal studies on patients with systemic vasculitis

Measure morbidity and mortality BVAS VDI SF-36

Quality of life Patient self-assessment To measure effect of disease and treatment on physical and psychological function

Damage Irre versible damage due to disease activity, drug toxicity or other events

Outcome measure VDI

Socioeconomic costs

High socioeconomic costs due to disability, hospitalisation and treatment

Evidence-based approach to funding decisions

None at present

BVAS, Birmingham Vasculitis Activity Score; BVAS/WG, Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s granulomatosis; DEI, Disease Extent Index; SF-36, Short Form 36; VDI, Vasculitis Damage Index.

Figure 2

Five-factor score (FVSG)

1. Creatinina sierica (> o <1.58 mg/dl)

2. Proteinuria (> o <1 g/die)

3. Coinvolgimento GEL (perforazione, pancreatite, emorragia)

4. Cardiomiopatia5. Coinvolgimento SNC

FFS= 0,1 (un fattore), 2 (due o più fattori)5 yr-survival glob 80% in studio FVSG, ma 90 se FFS =0; 65% se=2

Trial Details Inte rvention Outcome BVAS at entry

Disease assessment scores used

Keogh et al,322006

Prospective, open-label,10 WG

Rituximab for refractory vasculitis

CR at 3 months 100% Median 6 BVAS/WG, SF-36

WGET,33 2005

Double-blind RCT, 180 WG

Standard treatment+etanercept v placebo for remission maintenance

No major diffe rence in sustained remission rates (69.7% v 75.3%)

Mean 6.5 and 7.5

BVAS/WG, VDI, SF-36

De Groot et al,22 2005

RCT, 100 new onset AASV

MTX v CYC for remission induction

Remission 6 months, MTX 89.8%, CYC 93.5%

Median 15 BVAS 1+2, DEI, VDI

Benenson et al,23 2005

Open-label, 4 WG,2 LN

High dose intravenous Aza in refractory WG or LN

2 CR, 2 PR (LN),2 no response

Range 2–14 BVAS, SLEDAI

Joy et al,31 2005

Prospective, open-label,12 AASV

MMF for relapsing or persistent disease

Reduction in BVAS at 24 and 52 weeks

Mean 9.1 BVAS 1+2

Booth et al,272004

Prospective, open-label,32 AASV

Addition of infliximab for remission induction in new and persistent disease

Remission 88% Mean 12.3 BVAS 1+2

Metzler et al,28 2004

Prospective, open-label,20 WG

Leflunomide for remission maintenance

1 major and 8 minor relapses; median follow-up 1.75 years

Median 0 DEI, BVAS, SF-36

Danieli et al,242004

Non-randomised, prospective, historic controls, 18 CSS

Addition of iv Ig+PP v standard treatment alone in new CSS

Remission 12 months, iv Ig 100%, control 44%

Range 13–31 BVAS, FFS, Rankin score, SNVDI

Jayne et al,252003

RCT, 155 new-onset AASV

Aza v CYC for remission maintenance

Relapse 18 months, Aza 15.5%, CYC 13.7%

Mean 18 BVAS 1+2, DEI, VDI, SF-36

Tools Websites

Original BVAS

http://www.ndos.ox.ac.uk

BVAS 1/2 http://www.ndos.ox.ac.uk

BVAS/WG http://www.clevelandclinic.org/arthritis/vasculitis/glossary.htm

BVAS 2003

http://www.ndos.ox.ac.uk

VDI http://www.ndos.ox.ac.uk

DEI http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/vcrc/investigators/omi.htm

Five Factor Score

http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/vcrc/investigators/omi.htm

Take home message• Pr3-ANCA suggestiva di GW

• MPO-ANCA caratteristica di mPA e sua variante rene-limitata

• Massima espressività del potenziale diagnostico con metodiche combinate

• Livelli ANCA tendono a correlare con attività vasculiti

• Incerto significato degli ANCA diretti verso altri Ag

• Ruolo patogenetico ANCa supportato soprattutto da studi in vitro

Master Roccatello 10 Mag 08

Health & Medicine