METABOLISMO METABOLISMO

TESSUTO OSSEOTESSUTO OSSEO

Composizione del tessuto osseo

costituito da cellule non addossate le une alle altre, ma disperse in una abbondante matrice extracellulare costituita da una componente amorfa e da una componente fibrosa.

FibronectinaTrombospondinaOsteopontina

Tessuto connettivo

Cellula

Matrice extracellulare

Formazione dell’osso Demolizione ossea

Metabolismo osseoCon metabolismo osseo si intende l'insieme dei processi biochimici

responsabili della continua demolizione e rigenerezione ossea.

Visto che l'osso è composto da ca. 1/3 di proteine e 2/3 di minerali, si parla di

METABOLISMO PROTEICO

Biosintesi del

COLLAGENE

METABOLISMO MINERALE

Deposizione di

IDROSSIAPATITE

Metabolismo osseo

Metabolismo proteico

COLLAGENE

% COLLAGENE NEI DIVERSI TESSUTIContenuto % di collagene in peso nei diversi tessuti

4% nel fegato

10% nei polmoni

12-24% nella parete dell’aorta

50% nella cartilagine

23% nel tessuto osseo

68% nella cornea

72% nella pelle

Struttura del collageneProteina fibrosa

Tropocollagene

Struttura del collagene

Atomic Force Microscopy (AFM)

COLLAGEN TRIPLE HELIXCOLLAGEN TRIPLE HELIXStruttura del tropocollagene

- 6% del peso corporeo

-Unità strutturale: tropocollagene (285kDa)

-Forma: simil-treccia

-Tripla elica dx: 3 catene lineari (1000 aa

ognuna)

-Unità funzionale: GLY-X-Y-GLY-X-Y

- 33% glicina 21% prolina

- Ciascuna catena polipeptidica è

avvolta in senso sinistrorso

- Tra loro le 3 catene polipetidiche

sono avvolte in senso destrorso

• INSOLUBLE

• STABLE

• LONG BIOLOGICAL HALF-LIFE

• HIGH TENSILE STRENGTH OR CONTRACTIBILITY

Caratteristiche del tropocollagene

Aminoacidi «speciali»

idrossiprolina

idrossilisina

legami H tra le 3 catene

Punti di glicosilazione(glc o gal)

Idrossiprolina e idrossilisina- legami intracatenaModificazioni post-traduzionali

Vitamina C

Vitamina C

LEGAMI H INTRACATENA

MODIFICAZIONI POST-TRADUZIONALI

(glicosilazione)

Vitamina C

La vitamina C è presente in alcuni alimenti, insieme a bioflavonoidi, soprattutto nei vegetali a foglia verde, peperoni, pomodori, kiwi e negli agrumi, particolarmente concentrata nel frutto di ciliegia amazzonica, l'Acerola, e nella rosa canina. La vitamina può perdersi nel caso in cui questi alimenti vengano tenuti all'aria per molto tempo o dentro contenitori di metallo (es: rame). La cottura può comportare perdita di vitamina (in taluni casi fino al 75%); tale fenomeno può essere ridotto adottando una cottura che sia il più possibile rapida ed in poca acqua.Si calcola che la quantità minima giornaliera di vitamina C sia di circa 40-50 mg/die.

Deficit di Vit C:SCORBUTO

Allisina-legami crociatiModificazioni post-traduzionali

I residui di lisina sono ossidati ad allisina (aldeide).

Un residuo di allisina forma una base di Schiff con una lisina

Due molecole di allisina fanno condensazione aldolica

Funi metalliche

Struttura del collagene: altamente resistente

Biosintesi del tropocollageneAll’interno della cellula

DNA → mRNA → Pre-protocollagene

glicosilazione di lisina

procollagene

Estremità avvolgimento

Estremità secrezione

Idrossilazione di prolina e lisina

cofattoriVit C

O2

Nella cellula

Fuori dalla cellula

Processamento del tropocollageneAll’esterno della cellula

Vescicole di secrezione

Procollagenepeptidasi

tropocollagene

Lysyl Oxidase

O2, Cu

ASSEMBLAGGIO

Tropocollagene → Collagene

Tipi di collagene

-Rappresenta il 90% del collagene totale-Costituisce i principali t. connettivi: pelle, tendini, ossa e cornea

Collagene tipo I

Collagene tipo IV

Chirurgia estetica

il collagene è un biomateriale utilizzato nell’ingegneria tissutale per suture, bendaggi, innesti vascolari,valvole cardiache.

Ingegneria tissutale

Collagene → funzione di supporto → invecchiamento → degradazione e diminuzione del numero di fibre collagene

Componente amorfa della matrice extra-cellularePROTEOGLICANI

Le proteine strutturali fibrose della matrice extracellulare sono incorporate in un gel formato da

proteglicani. I proteoglicani sono formati da polisaccaridi detti glicosamminoglicani (GAG) legati ad

una proteina centrale. I GAG sono costitutiti da unità disaccaridiche che si ripetono. Un glucide del

disaccaride è la N-acetilglucosammina o la N-acetilgalattosamina mentre il secondo è di solito un

acido (acido glucuronico o iduronico).

ACIDO IALURONICO

scovolino

METALLOPROTEINASI

La matrice extracellulare contiene una serie di proteasi conosciute come metallo

proteinasi della matrice, o MMP.

Si tratta di proteasi contenenti zinco che utilizzano lo zinco per posizionare in modo

corretto l'acqua affinchè partecipi alla reazione proteolitica. Nell'uomo esistono

almeno 23 diversi tipi di MMP, che tagliano tutte le proteine che si trovano nella

matrice, tra cui il collagene e la laminina.

Poiché le MMP degradano i componenti della matrice extracellulare, la loro

espressione è importante per consentire la migrazione delle cellule e il

rimodellamento del tessuto durante la crescita e il differenziamento.

Formazione dell’osso Demolizione ossea

Metabolismo mineraleDeposizione di fosfato di calcio (calcio+fosfato)

IDROSSIAPATITE

Ca10(PO4)6(OH)2

60% calcio

30% fosforo

10% ossigeno e idrogeno

La quantità di CALCIO, nel corpo umano, è di ca. 1.5% del peso corporeo (a 70 kg ca. 1'000 gr). Gli osteoclasti, al giorno, scompongono ca. 1/2 grammo di calcio. Questo significa che lo scheletro, in un periodo di 5 - 6 anni, viene completamente demolito e ricostruito (1'000gr / 0.5gr/dì).[Ca] nel sangue = 2.25-2.6 mmol/L

Lo scheletro funge, oltre alle sue funzioni di sostenimento, anche come magazzino tampone per calcio e fosforo. Se la calcemia si abbassa, gli osteoclasti intensificano il loro lavoro di scomposizione. Se invece la calcemia aumenta, gli osteoblasti producono più fibrille sulle quali si può depositare l'idrossiapatite. Per il fosforo, le condizioni sono simili.

Infanzia

osteoblasti > osteoclasti

crescita dell’osso

Senescenza

osteoclasti > osteoblasti

diminuzione massa ossea

↓ Ca se ↑ P

↑ Ca se ↓ P

Meccanismo di regolazione

VITAMINA D• aumenta il riassorbimento osseo• necessaria per la normale mineralizzazione ossea, perché mantiene costanti i livelli di calcio e fosforo.•A livello renale aumenta il riassorbimento del calcio• 90% da colesterolo cute, 10% dieta

In parole povere, il ruolo della Vitamina D è quello di aumentare la concentrazione plasmatica degli ioni calcio.

estrogeni riassorbimento

glucocorticoidi riassorbimento

ormoni tiroidei stimolano il rimodellamento

FATTORI CHE INFLUENZANO IL TURNOVER DELL’OSSO

Metabolismo mineraleMeccanismi di regolazione di calcio e fosfato

↓ Ca se ↑ P

↑ Ca se ↓ P

Meccanismo di regolazione

PARATORMONE CALCITONINA CALCITRIOLO

84 AA

Prodotto dalle paratiroidi

Ormone ipercalcemizzante

+ assorbimento Ca nell’intestino

+ assorbimento Ca a livello renale

+ mobilitazione Ca osseo

32 AA

Prodotto dalla tiroide

Ormone ipocalcemizzante

Antagonista del paratormone

+ eliminazione Ca a livello renale

+ attività osteoblasti

Forma attiva della vit D3

Prodotto a livello renale

Ormone ipercalcemizzante

+ assorbimento Ca nell’intestino

+ assorbimento Ca a livello renale

- Rilascio di calcitonina

Stimola sintesi di calmodulina

IN MEDICINA: diagnosi del carcinoma

midollare della tiroide

IN MEDICINA: terapia farmacologica

di ipocalcemia e osteoporosi

Malattie metaboliche ossee

Difetti nella parte minerale Difetti nella parte proteica

deformazioni ma non rotture Alto rischio di rotture

Es. OSTEOMALACIA Es. OSTEOPOROSI

• struttura dell'osso sono normali

• mineralizzazione dell'osso insufficiente

• il rammollimento delle ossa lunghe può

determinare l'arcuarsi delle gambe

• deformità strutturali delle ossa lunghe

(grave inarcamento), delle ossa del

cranio e ingrossamento delle giunture

• perdita dell'equilibrio fra osteoblasti e osteoclasti. • osteoclasti lavorano più velocemente degli osteoblasti• modificazioni della microarchitettura delle ossa.• Nella menopausa si riscontra un maggiore produzione di

osteoclasti, causata dalla perdita di estrogeni • Con l'avanzare dell'età diminuisce l'attività degli

osteoblasti.

Malattie metaboliche osseerachitismo

• tipica dell'età pediatrica; • causato da un difetto di ossificazione della matrice

ossea; • colpisce sia gli uomini che gli animali nei primi mesi

di vita• Eziopatogenesi: alterazioni del metabolismo osseo e

della vitamina D;• Genetico/ non genetico • Quadri clinici diversi a seconda di età insorgenza e

gravità• Terapia: vit D, raggi UVA solari