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M. MINELLIM. MINELLI U.O.C. ONCOLOGIA MEDICA U.O.C. ONCOLOGIA MEDICA OSPEDALE S. EUGENIO – ROMA OSPEDALE S. EUGENIO – ROMA
Roma, 10 novembre 2009Roma, 10 novembre 2009
OSPEDALE S. EUGENIO
CORSI 2009
I FORUM DEL MARTEDI’
“AGGIORNAMENTI IN ONCOLOGIA”
CarCinoma mammario: un modello in Continua evoluzione
DREAM TEAM DREAM TEAMd. H. onColoGiCod. H. onColoGiCo
CaposalaCaposala ISABELLA SPONZAISABELLA SPONZAI.PI.P. . ANTONIETTA BELLUSCIANTONIETTA BELLUSCII.P.I.P. ANNA DI MARTINO ANNA DI MARTINO I.P.I.P. MARIANNA MARINELLIMARIANNA MARINELLII.PI.P. . CIRA RICCHIUTI CIRA RICCHIUTI I.P.I.P. PATRIZIA TEDESCOPATRIZIA TEDESCOI.P.I.P. FRANCESCA ZUCCAFRANCESCA ZUCCA
AusiliariaAusiliaria ATZENI ANTONIETTAATZENI ANTONIETTA
Dott.ssa Dott.ssa OLIVIA BACCIUOLIVIA BACCIUDott. ssaDott. ssa PAOLA TARANTINI PAOLA TARANTINI
SegretariaSegretaria FRANCESCA QUATTRINIFRANCESCA QUATTRINI
Globalmente, nei paesi occidentali la Globalmente, nei paesi occidentali la mortalità per carcinoma mammario mortalità per carcinoma mammario
rappresenta:rappresenta:
La prima causa di morte per La prima causa di morte per tumore nella donnatumore nella donna
La prima causa di morte in La prima causa di morte in assoluto tra i 40-60 anniassoluto tra i 40-60 anni
SOPRAVVIVENZASOPRAVVIVENZA(DATI RECENTI DEL NATIONAL CANCER INSTITUTE)(DATI RECENTI DEL NATIONAL CANCER INSTITUTE)
PROGNOSIPROGNOSI : 75% a 5 aa anni ‘70 : 75% a 5 aa anni ‘70 88% a 5 aa anni 200088% a 5 aa anni 2000
26%MALATTIA METASTATICA
80%NEOPLASIA A DIFFUSIONEREGIONALE
98%NEOPLASIA LOCALIZZATA
SOPRAVVIVENZA a 5 aaSTADIO ALLA DIAGNOSI
CARCINOMA MAMMARIO CARCINOMA MAMMARIO
UN MODELLO DI UN MODELLO DISVILUPPOSVILUPPO
DELLA RICERCA DELLA RICERCACLINICACLINICA
RIVOLUZIONE DEI CONCETTI RIVOLUZIONE DEI CONCETTI NEGLI ULTIMI 30 ANNINEGLI ULTIMI 30 ANNI
A
TRATTAMENTO
MIN IMO
EFFICACE
CONCEZIONE
BIOLOGICA
NEDICINA BASATA
’SULL EVIDENZA
DA
TRATTAMENTO
MASSIMO
TOLLERABILE
CONCEZIONE
ANATOMICA
MEDICINA
TRADIZIONALE
PROGRAMMA DI TERAPIA PROGRAMMA DI TERAPIA CONSERVATIVACONSERVATIVA
1FASE 1FASE Conservazione del seno Conservazione del seno
2FASE 2FASE Conservazione dei Conservazione dei linfonodi ascellari linfonodi ascellari
3FASE 3FASE Riduzione della Riduzione dellaradioterapiaradioterapia
(Milano 1970-2006)(Milano 1970-2006)
1 T NO1 T NO
701 pazie nt i701 pazie nt i
HALSTED
QUADRANTECTOMIA
+ RT
TRIAL “BIOPSIA del LINFONODO SENTINELLA”TRIAL “BIOPSIA del LINFONODO SENTINELLA”(516 casi)(516 casi) (1998-1999)(1998-1999)
ISTITUTO EUROPEO di ONCOLOGIA ISTITUTO EUROPEO di ONCOLOGIA
1 T NO1 T NO
BIOPSIA LINFONODOSENTINELLA
+ DISSEZIONE ASCELLARE
BIOPSIA LINFONODOSENTINELLA
+ DISSEZIONE ASCELLARE
SOLO SE POSITIVA
E L I O T E L I O T( )ELECTRONIC INTRAOPERATIVE THERAPY( )ELECTRONIC INTRAOPERATIVE THERAPY
1.1. Asportazione del tumore Asportazione del tumore
2.2. Ricostruzione della ghiandola mammaria Ricostruzione della ghiandola mammaria
3.3. Protezione della parete toracica Protezione della parete toracica
4.4. ( Radioterapia intera dose in una sola ( Radioterapia intera dose in una sola)seduta)seduta
– ELIOT – ELIOT Numero totale di pazienti Numero totale di pazienti( 2007 - 2009)Giugno Luglio( 2007 - 2009)Giugno Luglio
+ Boos t RT e s te rna tradiziona le + Boos t RT e s te rna tradiziona le 2 4 2 4
*Trattamento comple to *Trattamento comple to 1 .9 1 61 .9 1 6
+ Boos t RT e s te rna acce le ra ta + Boos t RT e s te rna acce le ra ta 2 1 6 2 1 6 RT sul cape zzo lo RT sul cape zzo lo
7 0 37 0 3
TOTALETOTALE 2 .8 5 92 .8 5 9* 21 – 60 Gy Biologicamente equivalente alla dose frazionata di Gy
’ Vantaggi dell E L I O T ’ Vantaggi dell E L I O T
Il collimatore viene posizionato sotto il diretto Il collimatore viene posizionato sotto il diretto controllo del chirurgo controllo del chirurgo
’ L esposizione alle radiazioni della cute e del’ L esposizione alle radiazioni della cute e del polmone è drasticamente ridotta polmone è drasticamente ridotta
ELIOT risolve il problema delle pazienti che ELIOT risolve il problema delle pazienti che hanno impossibilità ad accedere ad un centro hanno impossibilità ad accedere ad un centro
di Radioterapia di Radioterapia
ORMONOTERAPIAORMONOTERAPIA
RECETTORTI ESTROGENICI E RECETTORTI ESTROGENICI EPROGESTINICIPROGESTINICI
TAMOXIFENE TAMOXIFENE (40 )anni di attività(40 )anni di attività 30% riduzione del rischio di morte per 30% riduzione del rischio di morte per
carcinoma mammario carcinoma mammario
RECETTORTI ESTROGENICI E RECETTORTI ESTROGENICI EPROGESTINICIPROGESTINICI
:INIBITORI DELLE AROMATASI :INIBITORI DELLE AROMATASI Studi di UPFRONT Studi di UPFRONT (ATAC, BIG 1-98)(ATAC, BIG 1-98) Studi di SEQUENZA Studi di SEQUENZA (BIG 1-98, ABCSG8) (BIG 1-98, ABCSG8) Studi di SWITCH Studi di SWITCH (ITA, ARNO IES)(ITA, ARNO IES) Studi di PROLUNGAMENTO Studi di PROLUNGAMENTO (MA-17, (MA-17,
NSABP B33)NSABP B33)
ORMONOTERAPIAORMONOTERAPIA
ORMONOTERAPIAORMONOTERAPIA
0,820,830,530,560,781,130,870,97HR OS
NR0,5697 vs 96% a 3aa
NRNRNRNR0,60HR CBC
0,610,83NR0,49NR1,220,850,84HR TDR
0,570,760,66(EFS)
0,350,851,050,880,85HR DFS
54553064727176100FU mediano (mesi)
MA17
IESARNOITAABCSG8
1-98 BIGSEQUENZA
1-98 BIGUPFRONT
ATAC
RISULTATI DEGLI STUDI CON INIBITORI DELLE AROMATASI IN ADIUVANTE
; ; GLOBALE VANTAGGIO IN DFS E TDR OS MENO SIGNIFICATIVO EMERGE UN 1-98TREND NEL BIG
INIBITORI DELLE AROMATASI INIBITORI DELLE AROMATASI::DUE META-ANALISI INDICANO, DUE META-ANALISI INDICANO, RISPETTO AL TAMOXIFENE RISPETTO AL TAMOXIFENE, UN , UN SIGNIFICATIVO VANTAGGIO IN TERMINI ASSOLUTI:SIGNIFICATIVO VANTAGGIO IN TERMINI ASSOLUTI:
8 :PER GLI STUDI UPFRONT a anni di Fo llow Up 8 :PER GLI STUDI UPFRONT a anni di Fo llow Up RIDUZIONE RISCHIO RECIDIVA DEL 3.9% (dal 19.2% al 15.3%, (dal 19.2% al 15.3%,
p=0.00001)p=0.00001) LIEVE RIDUZIONE MORTALITA’ TUMORE-SPECIFICA del 0.8% LIEVE RIDUZIONE MORTALITA’ TUMORE-SPECIFICA del 0.8%
(p=0,1)(p=0,1)
6 :PER GLI STUDI SWITCH a anni di Follow Up 6 :PER GLI STUDI SWITCH a anni di Follow Up RIDUZIONE RISCHIO RECIDIVA del 3.5% (p=0.00001) (p=0.00001) RIDUZIONE MORTALITA’ TUMORE-SPECIFICA del 1.6%,( p=0,02)RIDUZIONE MORTALITA’ TUMORE-SPECIFICA del 1.6%,( p=0,02)
ORMONOTERAPIAORMONOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
O B I E T T I V O O B I E T T I V O
ERADICAZIONE DI MICROMETASTASI ERADICAZIONE DI MICROMETASTASI OCCULTE, PRESENTI ALLA DIAGNOSI OCCULTE, PRESENTI ALLA DIAGNOSI NEL:NEL:
25-30% DEI PAZIENTI CON 25-30% DEI PAZIENTI CON LINFONODI ASCELLARI NEGATIVILINFONODI ASCELLARI NEGATIVI
75% DEI PAZIENTI CON LINFONODI 75% DEI PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI (principale causa di ripresa POSITIVI (principale causa di ripresa della malattia)della malattia)
EVOLUZIONEEVOLUZIONE ESTREMAMENTE RAPIDA ESTREMAMENTE RAPIDA DELLE NUOVE ACQUISIZIONI SULLE DELLE NUOVE ACQUISIZIONI SULLE
TERAPIE BIOMOLECOLARITERAPIE BIOMOLECOLARI
TARGET THERAPYTARGET THERAPY
NUOVA ATTITUDINE MEDICA E DI RICERCA
UTILIZZO DI FARMACI CHE AGISCONO SU RECETTORI CELLULARI SPECIFICI
IDENTIFICAZIONE DI MARKERS IDENTIFICAZIONE DI MARKERS MOLECOLARI DELLE CELLULE MOLECOLARI DELLE CELLULE
NEOPLASTICHENEOPLASTICHE
UN DETERMINATOUN DETERMINATODIFETTO GENICODIFETTO GENICO
C O L P I R E
LA VIA METABOLICA
ALTERATA
TARGETTARGET THERAPYTHERAPY
A metà degli anni ’80 fu scoperto ilA metà degli anni ’80 fu scoperto il
-2 GENE HER -2 GENE HER posto sul cromosoma 17posto sul cromosoma 17
-2 HER-2 HER è presente in piccolissima quantità è presente in piccolissima quantità sulla membrana delle cellule normali, sulla membrana delle cellule normali, circa 20.00-25.000 recettori per cellula.circa 20.00-25.000 recettori per cellula.
TARGETTARGET THERAPYTHERAPY
Nel 20-30% dei carcinomi della Nel 20-30% dei carcinomi della mammella:mammella:
-2 100 HER di volte-2 100 HER di volte
perper
Amplificazione genica
Sovraespressione recettoriale
-2IPER ESPRESSIONE HER -2IPER ESPRESSIONE HER
SVILUPPO E MANTENIMENTO SVILUPPO E MANTENIMENTO DEL TUMORE MAMMARIO DEL TUMORE MAMMARIO
’MAGGIORE AGGRESSIVITA ’MAGGIORE AGGRESSIVITA
INTERESSAMENTOLINFONODALE
ELEVATA FRAZIONE DI CRESCITA EGRADING
’ NEGATIVITA DEIRECETTORIORMONALI
TRASTUZUMABTRASTUZUMAB
ANTICORPO MONOCLONALE ANTICORPO MONOCLONALE UMANIZZATO ANTI HER- 2UMANIZZATO ANTI HER- 2
(95% umano – 5% murino)(95% umano – 5% murino)
Approvato dalla FDA nel 1998 per il Approvato dalla FDA nel 1998 per il trattamento del CARCINOMA della trattamento del CARCINOMA della
MAMMELLA METASTATICOMAMMELLA METASTATICO
(13 anni dopo la clonazione (13 anni dopo la clonazione
del Gene HER-2)del Gene HER-2)
AZIONE DEL TRASTUZUMAB AZIONE DEL TRASTUZUMAB
Arresto dell’attività proliferativa
Induzione di apoptosi
Inibizione di angiogenesi
POTENTE INDUTTORE DI RISPOSTA IMMUNITARIA CITOTOSSICA- - ( ) CELLULO MEDIATA ANTICORPO DIPENDENTE ADCC E
COMPLEMENTO DIPENDENTE
•Occupazione del sito di legameOccupazione del sito di legame•Blocco della dimerizzazione del recettoreBlocco della dimerizzazione del recettore•Alterazione del segnale di fosforilazione del recettoreAlterazione del segnale di fosforilazione del recettore•Accelerata internalizzazione e degradazione del recettoreAccelerata internalizzazione e degradazione del recettore
HerceptinHerceptin®® plus a taxane plus a taxane Two large randomised trials show efficacy and Two large randomised trials show efficacy and
tolerability of Herceptintolerability of Herceptin®® plus a taxane: plus a taxane: Slamon et al. HerceptinSlamon et al. Herceptin®®
plus paclitaxelplus paclitaxel Marty et al. HerceptinMarty et al. Herceptin®® plus docetaxel plus docetaxel
Marty M, et al. J Clin Oncol in press.
Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783–92
HerceptinHerceptin®® plus paclitaxel: plus paclitaxel: efficacy (IHC 3+)efficacy (IHC 3+)
Baselga J. Oncology 2001;61(Suppl. 2):14–21
Herceptin® + paclitaxel (n=68)
Paclitaxel alone (n=77)
ORR (%) 49.0 17.0
Median TTP (months) 7.1 3.0
Median OS (months) 24.8 17.9
Median DR (months) 10.9 4.6
HerceptinHerceptin®® plus paclitaxel: plus paclitaxel:39% increase in survival (IHC 3+)39% increase in survival (IHC 3+)
Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (months)0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
17.9 24.8
Pro
bab
ility
of
surv
ival
↑ 39%
Herceptin® + paclitaxel
Paclitaxel
HerceptinHerceptin®® plus docetaxel: plus docetaxel: efficacyefficacy
12-month cut-off
Marty M, et al. J Clin Oncol in press.
Herceptin® + docetaxel
(n=68)
Docetaxel alone (n=77)
p-value
ORR (%) 61.0 34.0 0.0002
Median TTP (months) 10.6 5.7 0.0001
Median OS (months) 30.5 22.1 0.0062
Median DR (months) 11.4 5.1 0.0011
HerceptinHerceptin®® plus docetaxel: plus docetaxel: 38% increase in survival 38% increase in survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Pro
bab
ilit
y o
f su
rviv
al
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
Intent-to-treat population, 12-month cut-offDocumented crossover = 48%
p=0.0062
22.1 30.5
Herceptin® + docetaxel
Docetaxel alone
Marty M, et al. J Clin Oncol in press.
↑ 38%
TRASTUZUMAB ADIUVANTE TRASTUZUMAB ADIUVANTE
MEDIAN FOLLOW UP(HR)MEDIAN FOLLOW UP(HR)
1 1 HERAHERA 1 (0.54)ANNO1 (0.54)ANNO2 2 HERAHERA 2 (0.64)ANNI2 (0.64)ANNI33 9831 - -N AC T H 9831 - -N AC T H 1,5 (0.87)ANNI1,5 (0.87)ANNI44 COMBINED ANALYSIS COMBINED ANALYSIS 2 (0.48)ANNI2 (0.48)ANNI55 006 BCIRG AC 006 BCIRG AC→→DHDH 2 (0,61)ANNI2 (0,61)ANNI66 006 BCIRG DCarboH 006 BCIRG DCarboH 2 (0,67)ANNI2 (0,67)ANNI77 /FinHER VH DH /FinHER VH DH 3 (0,42)ANNI3 (0,42)ANNI88 04PACS 04PACS 4 (0,86)ANNI4 (0,86)ANNI
0 1 2 FAVOURTRASTUZUMAB
FAVOUR NOTRASTUZUMAB
Trastuzumab Following Adjuvant Trastuzumab Following Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Chemotherapy in HER2-Positive
Early Breast Cancer (HERA Trial):Early Breast Cancer (HERA Trial): Disease-Free and Overall Survival Disease-Free and Overall Survival
after 2 Year Median Follow-Upafter 2 Year Median Follow-Up
The HERA Study TeamThe HERA Study TeamPresented by Ian E. SmithPresented by Ian E. Smith
Surgery + (neo)adjuvant CT ± RT
Centrally confirmed IHC 3+ or FISH+ and LVEF ≥ 55%
Randomization
2 years trastuzumab8 mg/kg ➠ 6 mg/kg3 weekly schedule
1 year trastuzumab8 mg/kg ➠ 6 mg/kg3 weekly schedule
Observation
Women with locally determined HER2-positive invasive early breast cancer
CT, chemotherapy; RT, radiotherapy
HERA trial designHERA trial design
XAfter ASCO 2005, option of switch to trastuzumab
End Points and AnalysesEnd Points and Analyses
End pointsEnd points
- primary: - primary: DFSDFS
- secondary: - secondary: OS, TTR, TTDR OS, TTR, TTDR Safety Safety (3 interim analyses of cardiac (3 interim analyses of cardiac end points) end points)
o Interim efficacy analysis Interim efficacy analysis - (n=475 events)- (n=475 events) - ASCO 2005- ASCO 2005
- Piccart-Gebhart et al NEJM Oct 2005- Piccart-Gebhart et al NEJM Oct 2005
DFS, disease-free survival; OS, overall survival; TTR, time to recurrence; TTDR, time to distant recurrence
1703 1591 1434 1127 742 383 1401698 1535 1330 984 639 334 127
100
80
60
40
20
0
Patients(%)
Months from randomisation12 36
1 year trastuzumab
Observation
0 186
No. at risk
Disease-free survival (ITT)Disease-free survival (ITT)Median FU 2 yrsMedian FU 2 yrs
24 30
Events HR 95% CI p value
0.64 0.54, 0.76 <0.0001
3-yearDFS
80.6
74.3
218
321
6.3%
1703 1627 1498 1190 794 407 146
100
80
60
40
20
0
Patients(%)
Months from randomisation
Observation
No. at risk 1698 1608 1453 1097 711 366 139
Overall survival (ITT)Overall survival (ITT)1 year trastuzumab
Events HR 95% CI p value
0.66 0.47, 0.91 0.0115
3-yearOS
92.4
89.7
12 360 186 24 30
59
90
Median FU 2 yrs
2.7%
E SE FALLISCE E SE FALLISCE…?HERCEPTIN…?HERCEPTIN
LAPATINIBLAPATINIBfarmaco oralefarmaco orale
INIBITORE DELLE TIROSINOCHINASI e INIBITORE DELLE TIROSINOCHINASI e HER 2HER 2
STUDI PRECLINICI HANNO DIMOSTRATO STUDI PRECLINICI HANNO DIMOSTRATO CHE LAPATINIB INDUCE APOPTOSI E CHE LAPATINIB INDUCE APOPTOSI E INIBISCE IL SEGNALE MEDIATO INIBISCE IL SEGNALE MEDIATO DALL’INSULIN GROWTH FACTOR I DALL’INSULIN GROWTH FACTOR I RECEPTOR IN LINEE CELLULARI RECEPTOR IN LINEE CELLULARI RESISTENTI AL TRASTUZUMABRESISTENTI AL TRASTUZUMAB
LAPATINIBLAPATINIB
Segnali extracellulari Segnali extracellulari O
O O O
Membrana cellulare
2RECETTORI ErbBFOSFORILAZIONE
O O O O
3 Pl k fosforilato
Akt fosforilata
PTEN
FOSFORILAZIONE
AngiogenesiProliferazioneSopravvivenza
delle CELLULE TUMORALI
CELLULA TUMORALE
Inibizione
/ Serin treonin chinasi Akt
-3,4,5- Fosfatidilinositol trifosfato
TERAPIA ORALE TERAPIA ORALE
Patients with ErbB2-positive locally advanced or metastatic breast cancer who progressed after prior anthracycline, taxane and trastuzumab
(N=399)
R A N D O M I S A T I O N
Capecitabine 2500 mg/m2/day
po Days 1–14 q 3 wk
Lapatinib 1250 mg po qd continuously +
capecitabine 2000 mg/m2/day po Days 1–14 q 3 wk
100151 (EGF Cameron1)
1. Cameron D, et al. Breast Can Res Treat 2008;DOI 10.1007/s10549-007-9885-0; 23.
LAPATINIBLAPATINIB
Lapatinib e Capecitabina nel trattamento delLapatinib e Capecitabina nel trattamento del carcinoma carcinoma mammario avanzato HER-2 positivomammario avanzato HER-2 positivo
0,04
-
6%2%
Percentuale di metastasi encefaliche come primo evento
0,170,78 (0,55-1,12)15,315,6Sopravvivenza
0,0113,923,7Risposta (%)
0,00010,57 (0,43-0,77)4,36,2
Tempo alla progressione (mesi)
PHazard ratio
( 95% IC)
Capecitabina
(n=201)
Lapatinib+capecitibina ( n=198)
Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat 2008
Non abbiamo ancora Non abbiamo ancora raggiunto“la meta”…..raggiunto“la meta”…..
... Ma sicuramente “un ... Ma sicuramente “un traguardo importante” a cui traguardo importante” a cui erano tesi tutti gli sforzi di erano tesi tutti gli sforzi di
ricercatori e clinici si è ricercatori e clinici si è consolidatoconsolidato
… … ecco come siamo messi per ecco come siamo messi per arrivare al traguardoarrivare al traguardo
… direi che c’è ancora molto da lavorare