Neuro OncologieNeuro Oncologie

et et Immunologie Immunologie

Chantal CampelloChantal Campello

CHU NîmesCHU Nîmes

FNLRFNLR 24 septembre 201124 septembre 2011

Place de l ’immunologie Place de l ’immunologie dans dans la Neuro-oncologie la Neuro-oncologie

Syndromes paranéoplasiquesSyndromes paranéoplasiques

Thérapeutique anti angiogéniqueThérapeutique anti angiogénique

Autres types d’Immunothérapie Autres types d’Immunothérapie

Syndromes Syndromes paranéoplasiquesparanéoplasiques

< 1% < 1% Atteinte du système nerveux Atteinte du système nerveux // //

Cancer Cancer NiNi Métastases Métastases NiNi complications complications: :

– infectieuses, métaboliques, carentielles ou infectieuses, métaboliques, carentielles ou iatrogènesiatrogènes

Symptomatologie Symptomatologie subaiguesubaigue

Hypothèse auto immuneHypothèse auto immune

Processus auto immunProcessus auto immun

– Ac dirigés contre la tumeur, SN Ac dirigés contre la tumeur, SN – immunité croiséeimmunité croisée

LCR LCR – LymphocytoseLymphocytose– ProteinorachieProteinorachie– Ig, BOCIg, BOC

BiopsieBiopsie– Lymphocytes TLymphocytes T

PhysiopathologiePhysiopathologie

Ac /Ac / ag ag intra cellulaireintra cellulaire– Médiation cellulaireMédiation cellulaire

=>=> Mort neuronaleMort neuronale

=> Sd Neuro irréversible=> Sd Neuro irréversible Perte neuronale Perte neuronale Gliose Gliose Cellules inflammatoiresCellules inflammatoires

Ac /Ac / ag de membraneag de membrane

=> => RéversibilitéRéversibilité possible possible

Incidence Incidence dede l’origine paranéoplasique l’origine paranéoplasique en fonction duen fonction du syndrome syndrome

J.Honnorat PNS Orphanet Journal of rare diseases 2007J.Honnorat PNS Orphanet Journal of rare diseases 2007

Lambert Eaton 60%Lambert Eaton 60% Ataxies cérébelleuses subaiguesAtaxies cérébelleuses subaigues 50% 50% Opso-myoclonus enfantOpso-myoclonus enfant 50% 50% Ganglioneuronopathies subaigue Ganglioneuronopathies subaigue 20% 20% Opso-myoclonus adulte 20%Opso-myoclonus adulte 20% Neuropathies sensitivo-motrices Neuropathies sensitivo-motrices 10% 10% Encéphalomyélites 10%Encéphalomyélites 10% Dermatomyosites 10%Dermatomyosites 10%

Anti HUAnti HU Graus Graus et al Brain 2001, et al Brain 2001, HonnoratHonnorat et al J Neurol Neurosur et al J Neurol Neurosur Psy 2009Psy 2009

Age median:63 ansAge median:63 ans 75% hommes75% hommes

Cancer Cancer Poumon, 85,6% ( Poumon, 85,6% ( CPPCCPPC 66,4%) 66,4%) Prostate, digestif…Prostate, digestif…

Syndromes neurologiquesSyndromes neurologiques– Neuropathie sensitiveNeuropathie sensitive (54%), ataxie cérébelleuse (54%), ataxie cérébelleuse

(10,5%), encéphalomyélite (11%), dysautonomie (10,5%), encéphalomyélite (11%), dysautonomie (4%) (4%)

Survie médianeSurvie médiane 10 mois10 mois

Anti YOAnti YO Peterson et al, Neurology 1992 Rojas et al, Neurology Peterson et al, Neurology 1992 Rojas et al, Neurology 20002000

Age médian: 61 ansAge médian: 61 ans Cancer Cancer

– sein, ovairesein, ovaire– Cause du décés > 50%Cause du décés > 50%

Ataxie cérebelleuse subaigueAtaxie cérebelleuse subaigue Survie médianeSurvie médiane

– 100 mois (sein)100 mois (sein)– 22 mois22 mois

Anti CV2Anti CV2Yu et al Ann Neurol 2001, Honnorat et al J Neurol Neurosurger Yu et al Ann Neurol 2001, Honnorat et al J Neurol Neurosurger Psy 2009Psy 2009

Age moyen: 61 ansAge moyen: 61 ans ( 72% hommes)( 72% hommes)

CancerCancer Thoracique :Thoracique :CPPCCPPC 58%, thymome 15% 58%, thymome 15% Extra thoracique: prostate, utérus…Extra thoracique: prostate, utérus…

Syndromes neurologiquesSyndromes neurologiques:: NeuropathieNeuropathie (74%), (74%), ataxie cérébelleuseataxie cérébelleuse (61%), (61%),

neuropathie optique (17%), chorée (10%)neuropathie optique (17%), chorée (10%)

Survie médiane 33 moisSurvie médiane 33 mois +/- Anti Hu+/- Anti Hu

Anti récepteurs NMDAAnti récepteurs NMDA

Dalmau et al, Ann Neurol Dalmau et al, Ann Neurol 20072007, Lancet Neurol , Lancet Neurol 20092009, , 20112011

Encéphalite au tableau clinique stéréotypéEncéphalite au tableau clinique stéréotypé

Encéphalites avec Ac anti Encéphalites avec Ac anti NMDARNMDAR

> 400 pts en 3 ans> 400 pts en 3 ans– 80% : femmes > 18 ans, 80% : femmes > 18 ans, tératome ovarientératome ovarien– LCR, IRMLCR, IRM

Peuvent être « dysimmunitaires »Peuvent être « dysimmunitaires »

Ac dirigés contre Ac dirigés contre – Ag hippocampiques Ag hippocampiques – extra cellulairesextra cellulaires

= > = > Réversibilité possible !Réversibilité possible ! Résection tumoraleRésection tumorale Immunothérapie: Immunothérapie:

– Corticoides, IVIg, Pl échanges, Rituximab..Corticoides, IVIg, Pl échanges, Rituximab..

Prise en chargePrise en charge Reconnaitre le syndromeReconnaitre le syndrome

Installation subaigue Installation subaigue SN centralSN central

– Encephalite limbique, NO, ataxie, myéliteEncephalite limbique, NO, ataxie, myélite– EncéphalomyéliteEncéphalomyélite

SN périphériqueSN périphérique– Neuronopathies sensitives, neuropathieNeuronopathies sensitives, neuropathie

Jonction neuro musculaireJonction neuro musculaire– SLE, myasthénieSLE, myasthénie

SN autonomeSN autonome

Prise en chargePrise en chargeBilan neurologique paracliniqueBilan neurologique paraclinique

EliminerEliminer autre cause autre cause IRM IRM EMG EMG PL ……PL ……

Ac onconeuronaux => orientationAc onconeuronaux => orientation80% des cas80% des cas précèdent la précèdent la

tumeurtumeur

IdentifierIdentifier le cancer sous jacent le cancer sous jacent Scanner TAP Scanner TAP

– si (-) si (-) Tep scanTep scan (EFNS, 2006) (EFNS, 2006) Bilan gynécologique +/- endoscopieBilan gynécologique +/- endoscopie Bilan testiculaire ( anti Ma2) Bilan testiculaire ( anti Ma2)

Intérêt duIntérêt du Pet Scan corps entier au 8-Pet Scan corps entier au 8-FDGFDG

Younes-Mhenni et al, Brain 2004Younes-Mhenni et al, Brain 2004 20 patients, explorations non concluantes20 patients, explorations non concluantes 12 anti HU, 2 CV2, 4 YO, 1 amphiphysin, et 1 Ri12 anti HU, 2 CV2, 4 YO, 1 amphiphysin, et 1 Ri

Prise de traceurPrise de traceur : 85% : 85% Tumeur prouvéeTumeur prouvée 70% 70%

– CPPC 8, sein 2, poumon 2, CPPC 8, sein 2, poumon 2, ovaire 1, thymome 1ovaire 1, thymome 1

Sensibilité 94 %Sensibilité 94 % Spécificité 30%Spécificité 30%

Prise en chargePrise en charge

Traitement le plus précoce possibleTraitement le plus précoce possible– Enlever la tumeur……..Enlever la tumeur……..

Biopsie gg (méta)Biopsie gg (méta) Exploration chirurgicale !Exploration chirurgicale !

– // Immuno-modulation suppression // Immuno-modulation suppression IgIV, stéroides, échanges p, IgIV, stéroides, échanges p,

Cyclophosphamide…… Cyclophosphamide……

En l’absence de cancer retrouvéEn l’absence de cancer retrouvé Examen clinique / 3 moisExamen clinique / 3 mois TAP et Tep scan / 6 mois TAP et Tep scan / 6 mois Pendant Pendant 5 ans5 ans

SPN définiSPN défini– Sd classique + cancer Sd classique + cancer

développé dans les 5 ansdéveloppé dans les 5 ans– Sd non classique amélioré Sd non classique amélioré

ou guéri après trt du ou guéri après trt du cancer sans rémission cancer sans rémission spontanée possiblespontanée possible

– Sd non classique avec Ac Sd non classique avec Ac et cancer dans les 5 anset cancer dans les 5 ans

– Sd neurologique et Ac Sd neurologique et Ac bien caractérisésbien caractérisés

SPN possibleSPN possible– Sd classique, Sd classique, paspas

d’Ac, d’Ac, ni ni de cancer de cancer mais facteurs de mais facteurs de risquesrisques

– Sd neurologique + Ac Sd neurologique + Ac sanssans cancer cancer

– Sd Sd nonnon classique, pas classique, pas d’Ac, cancer d’Ac, cancer développé dans les 5 développé dans les 5 ansans

PNS Euronetwork consortiumPNS Euronetwork consortium 2000 et 20082000 et 2008

Giometo et al, Arch Neurol 2010Giometo et al, Arch Neurol 2010

Caractéristiques biologiques et types de Caractéristiques biologiques et types de tumeurstumeurs

GlioblastomesGlioblastomes Apport de l’ImmunologieApport de l’Immunologie

3/100000/an CBTRUS 20083/100000/an CBTRUS 2008 > 14/100 000 après 65 ans> 14/100 000 après 65 ans

MS: MS: 12 à 15 mois12 à 15 mois– Radio-chimiothérapie concomitantes (Stupp, 2005)Radio-chimiothérapie concomitantes (Stupp, 2005)– 25% de survie à 2 ans (Stupp, 2009)25% de survie à 2 ans (Stupp, 2009)

Récidive inéluctableRécidive inéluctable AucunAucun traitement traitement de de 2° ligne2° ligne validé ! validé ! Evolution toujours Evolution toujours mortellemortelle

Tumeurs Tumeurs angiogéniquesangiogéniques et et invasivesinvasives

Forte Forte vascularisationvascularisation

Infiltration à distanceInfiltration à distance– Voies longues et le long des vxVoies longues et le long des vx

AngiogénèsAngiogénèsee

Fabrication de vaisseaux à partir Fabrication de vaisseaux à partir de vx préexistantsde vx préexistants

FolkmanFolkman N.Engl.J.Med 1971 N.Engl.J.Med 1971

– Croissance dépendante de l’angiogénèseCroissance dépendante de l’angiogénèse Apport de nutriments et d’O2Apport de nutriments et d’O2

Croissance tumoraleCroissance tumorale=> Hypoxie et nécrose => Hypoxie et nécrose => => H1F1aH1F1a VEGFVEGF +++, PDGF, bFGF +++, PDGF, bFGF

=> => Perméablité Perméablité capillaire C endothéliales capillaire C endothéliales Matrice Matrice extra cellulaire (Intégrines)extra cellulaire (Intégrines)

Inhibition de Inhibition de l’angiogénèsel’angiogénèse

StratégiesStratégies

CiblesCibles (Guillamo 2005)(Guillamo 2005)– VEGF, VEGFR VEGF, VEGFR – Inhibiteurs de intégrines (Stupp 2010)……Inhibiteurs de intégrines (Stupp 2010)……

Mais suspension transitoire ! Mais suspension transitoire !

– Effet Effet cytostatique cytostatique sur sur proliférationprolifération

=> maintien du trt=> maintien du trt

Ciblage d’une seule cible Ciblage d’une seule cible => => Risque d’échappementRisque d’échappement

En pratique… Quelle utilisation En pratique… Quelle utilisation ??

Anticorps monoclonal anti VEGFAnticorps monoclonal anti VEGF– Bevacizumab Bevacizumab Avastin* ( 93% humain)Avastin* ( 93% humain)

Vredenburgh 2007, Friedman 2009Vredenburgh 2007, Friedman 2009 ½ vie par voie IV 21 Jours ½ vie par voie IV 21 Jours

Blocage Blocage – AngiogénèseAngiogénèse– Perméabilité capillaire => OedèmePerméabilité capillaire => Oedème

Traitement des GB en récidive aux USA Traitement des GB en récidive aux USA (FDA)(FDA)

Non accepté par l’EMANon accepté par l’EMA

Résultats d’essais cliniques Résultats d’essais cliniques Phase 2Phase 2 Vredenburgh 2007, GUIU 2008, Vredenburgh 2007, GUIU 2008, Friedman 2009Friedman 2009

+/- Irinotecan+/- Irinotecan – non supérieur non supérieur

Réponses 60%Réponses 60%

Médiane de survieMédiane de survie 9 mois9 mois

Survie sans progression Survie sans progression – 40-50% à 6 mois40-50% à 6 mois

Toxicité Grade Toxicité Grade ≥ ≥ 33

BV alone BV alone (n=84), %(n=84), %

BV+CPT-11 BV+CPT-11 (n=79), %(n=79), %

HemorrhageHemorrhage

Central Nervous System (CNS) Central Nervous System (CNS) hemorrhagehemorrhage

0.00.0

0.0 0.0 2.52.5

(n=1) 1.3%(n=1) 1.3%

Gastrointestinal PerforationGastrointestinal Perforation 0.00.0 1.31.3

Arterial thromboembolic event Arterial thromboembolic event (ATE)(ATE) 1.21.2 2.52.5

Venous thromboembolic event Venous thromboembolic event (VTE)(VTE) 3.63.6 8.98.9

Reversible Posterior Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS)(RPLS)

0.00.0 1.31.3

ProteinuriaProteinuria 0.00.0 1.31.3

Wound Healing ComplicationWound Healing Complication 2.42.4 1.31.3

Congestive Heart FailureCongestive Heart Failure 0.00.0 0.00.0

InfectionInfection 9.59.5 13.913.9

Cloughesy, ASCO, 2008

Comment utiliser le Comment utiliser le Bévacizumab ?Bévacizumab ?

Glioblastomes en récidiveGlioblastomes en récidive

Après validation en Après validation en RCP +++RCP +++– Bénéfices/risquesBénéfices/risques– 10mg/m2, toutes les 2 semaines10mg/m2, toutes les 2 semaines

Réévaluation de la réponse tumorale à Réévaluation de la réponse tumorale à l’imageriel’imagerie

Modification du passage du produit de contrasteModification du passage du produit de contraste

– Critères de Mac DouglasCritères de Mac Douglas Réponse en fonction de la prise de contraste Réponse en fonction de la prise de contraste

– RANORANO (Wen et al,Clin Onco 2010)(Wen et al,Clin Onco 2010) Critère associé: hypersignal en FlairCritère associé: hypersignal en Flair

Modalités Modalités d’échappementd’échappement

Progression sans prise Progression sans prise de contraste de contraste

Norden , Lancet Neuro Norden , Lancet Neuro 20082008 Iwomoto, Neurology 2009 Iwomoto, Neurology 2009

Récidive avec pdcRécidive avec pdc– Locale 46%Locale 46%– A distance 16%A distance 16%

Bévacizumab et Bévacizumab et radionécroseradionécrose

3 Etudes 3 Etudes 2 Rétrospectives (Gonzalez, 2007, sur 8 pts, Torcuator, 2 Rétrospectives (Gonzalez, 2007, sur 8 pts, Torcuator,

2009 sur 6 pts) 2009 sur 6 pts) 1 Randomisée (Levin, 2010)1 Randomisée (Levin, 2010)

– Prise de contraste Prise de contraste entre 48 et 79%entre 48 et 79% et hypersignal Flair et hypersignal Flair entre 49 et 60%entre 49 et 60%

Arrêt de la progression nécrotique Arrêt de la progression nécrotique par de la perméabilité et de l’œdème par de la perméabilité et de l’œdème

vasogéniquevasogénique

les facteurs de croissanceles facteurs de croissance

EGFREGFR– Surexpression dans les GB (1)Surexpression dans les GB (1)

Prolifération, invasion Prolifération, invasion angiogénèseangiogénèse

ApoptoseApoptose

– Facteur de mauvais pronosticFacteur de mauvais pronostic– Etudes sur inhibiteurs EGFRvIII Etudes sur inhibiteurs EGFRvIII

(mutant)(mutant) Résultats contradictoiresRésultats contradictoires

– Mais patients non Mais patients non sélectionnéssélectionnés

ImmunothérapieImmunothérapieactive spécifiqueactive spécifique

Clin Cancer Res 2005Clin Cancer Res 2005

Cellules dendritiquesCellules dendritiques – « sentinelles » « sentinelles » – présentent aux lymphocytes T les agprésentent aux lymphocytes T les ag

But But – « charger » ces cellules d’« charger » ces cellules d’ag tumorauxag tumoraux personnalisés personnalisés

=> réponse spécifique=> réponse spécifique, , en en épargnant le tissu sainépargnant le tissu sain

RésultatsRésultats Positifs en 2005 ( 12 pts), moindres en 2006, De Positifs en 2005 ( 12 pts), moindres en 2006, De

Vleeschouwer (56 pts)Vleeschouwer (56 pts)

Conclusions….Conclusions….

Associations thérapeutiques … Associations thérapeutiques …

The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)