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ANTITUMORALI CHEMIOTERAPIA
Agenti alchilanti Antimetaboliti Antibiotici citotossici Alcaloidi della vinca
ORMONOTERAPIA IMMUNOTERAPIA TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLARE
TERAPIA MEDICA NEI TUMORI
La terapia medica comprende tre categorie di farmaci
Citotossici o antiproliferativi: Farmaci di sintesi (chemioterapici) Prodotti naturali (antibiotici, alcaloidi, enzimi)
Ormoni o antiormoni (terapia endocrina) Farmaci biologici
TIPI DI CHEMIOTERAPIA
Mono-chemioterapia
Poli-chemioterapia
Chemio-ormonoterapia
PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIAAttualmente il termine chemioterapia indica tutti i composti utilizzati nella terapia antitumorale.
In base al rapporto tra attività citotossica e ciclo cellulare, i farmaci antitumorali sono classificati in
CICLO-NON-SPECIFICI (classe I) con azione indipendente dalla presenza delle cellule in ciclo
CICLO SPECIFICI a loro volta distinguibili in: - FASE-SPECIFICI (classe II) - FASE-ASPECIFICI (classe III).
TERAPIA MEDICA NEI TUMORI
Un’altra classificazione suddivide i farmaci
citotossici in VIII categorie sulla base sia della
struttura chimica che del meccanismo di azione
CLASSI DI FARMACI CHEMIOTERAPICI
1) Agenti alchilanti2) Mostarde azotate ( mecloretamina, ciclofosfamide…)3) Nitrosuree ( carmustina, lomustina)4) Alcansulfonati ( busulfan)5) Aziridine6) Procarbazina7) Composti di coordinazione del platino ( cisplatino,
carboplatino, oxaliplatino)8) Antimetaboliti ( antagonisti dell’acido folico, analoghi
delle purine, analoghi delle pirimidine)
Agenti alchilanti
Gli A. alchilanti contengono gruppi chimici in grado di formare legami covalenti con il DNA, impedendone cosi la replicazione e la trascrizione.
Le cellule in fase di proliferazione, ed in particolare quelle in fase G1tardiva o S, sono le più suscettibili agli effetti degli alchilanti.
Agenti alchilanti
Tutti gli agenti alchilanti provocano mielodepressione e causano disturbi gastrointestinali.
Inibizione della gametogenesi aumentato rischio di leucemia acuta non
linfoblastica
Agenti alchilanti
Derivati dalla mostarda azotata Nitrosouree Aziridine Mitomicina C Tetrazine A. alchilanti non classici Derivati del platino
Agenti alchilantiDerivati dalla mostarda azotata
Le mostarde azotate sono chimicamente correlate alla mostarda sulfirica, gas tossico vescicante utilizzato la prima guerra mondiale.
Agenti alchilantiDerivati dalla mostarda azotata
Ciclofosfamide Ifosfamide Melfalan Cloranbucile Busulfan
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Ciclofosfamide (CFM) E´ un profarmaco, per agire deve essere
attivata mediante metabolizzazione da parte del sistema microsomiale epatico, in particolare dalle ossidasi a funzione mista P-450-dipendenti.
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Ciclofosfamide (CFM) Farmacocinetica
efficacia simile se somministrato per via orale o endovenosa.
Biodisponibilità 90% T1/2 6.5 ore
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Ciclofosfamide (CFM) Tossicità
DLT neutropenia (nadir 7-14) recupero 2WKS nausea, vomito e alopecia cistitite emorragica (dovuta al suo metabolita
acroleina (idratazione e MESNA che lega la acroleina nell’uretra mediante i suoi gruppi sulfidrici )
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Ciclofosfamide (CFM) Uso clinico
La CFM viene utilizzato sia in mono che in poli chemioterapia:
C. della mammella e Gastrico Polmone a piccole cellule linfoma non Hodgkin, mieloma multiplo e
leucemie Sarcoma e osteosarcoma T. pediatrici ( neuroblastoma, Ewing)
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Ifosfamide (IFM) Come la CFM é un profarmaco, per agire
deve essere attivata mediante metabolizzazione da parte del sistema microsomiale epatico, in particolare dalle ossidasi a funzione mista P-450-dipendenti.
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Ifosfamide (IFM) Farmacocinetica
Biodisponibilità vicina 100% meno tossico se somministrato per via
endovenosa. (1.5 - 2.5 g/m2/die per 3)
T1/2 7; 15% non modificato nelle urinare
(5 g/m2/die )T1/2 15; 50% non modificato nelle urinare
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Ifosfamide (IFM) Tossicità
DLT neutropenia (nadir 7-14) recupero 2WKS nausea, vomito e alopecia nel 100% cistitite emorragica (dovuta al suo metabolita
acroleina (idratazione e MESNA che lega la acroleina nell’uretra mediante i suoi gruppi sulfidrici )
prima del MESNA la DLT era la cistite emorragica
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Ifosfamide (IFM) Uso clinico
La IFM viene utilizzato sia in mono che in poli chemioterapia:
C. del testicolo, collo dell’utero, mammella Polmone a piccole cellule linfoma non Hodgkin Sarcoma e osteosarcoma T. pediatrici ( rabdiomiosarcoma, Ewing)
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Melfalan Farmacocinetica
somministrabile sia per via orale che endovenosa.
La cimetidina e gli alimenti possono diminuire l’assorbimento
VD corrispondente al volume di acqua corporale
eliminazione bifasica T1/2 6-8 60-90 min
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Melfalan Uso clinico
linfoma c. dell’ovaio mieloma multiplo ad alte dosi - c. mammella
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Melfalan Tossicità
DLT leucopenia e piastrinopenia; Nadir 14-21gg; recupero 28 gg
vomito
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
Cloranbucile Uso clinico
leucemia linfatica cronica linfoma non Hodgkin
Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata
BusulfanUso clinicoPresenta una tossicità selettiva per le cellule precursori dei mieloblastileucemia mieloide cronica
Agenti alchilantiNitrosouree
Derivati che incorporano una molecola di cloretilio nello scheletro della nitrosurea
In mezzo acquoso vengono rapidamente decomposti ed vengono formati spontaneamente i gruppi alchilanti attivi, non per degradazione enzimatica
Agenti alchilantiNitrosouree
Carmustina Lomustina Streptozotocina
Agenti alchilanti Nitrosouree
Carmustina Induce rapidamente legami DNA-proteine più tardi DNA-DNA inibisce:
la captazione cellulare di nucleotidasi l’attività della DNA polimerasi sintesi dell’ RNA e proteine
Agenti alchilanti Nitrosouree
Carmustina Farmacocinetica
si somministra per via endovenosa. eliminazione bifasica T1/2 6 e 22 min,
indipendentemente dalla dose.
Agenti alchilanti Nitrosouree
Carmustina Uso clinico
tumori cerebrali mieloma multiplo linfoma di Hodgkin
Agenti alchilanti Nitrosouree
Carmustina Tossicità
DLT neutropenia e piastrinopenia; Nadir 3 -5 wks;
la tossicità ematologica è cumulativa nausea e vomito (è richiesta la profilassi
antiemetica) la cimetidina puo’ aumentare la tossicità della
carmustina
Agenti alchilanti Nitrosouree
Lomustina simile alla carmustina, si somministra per
via orale è attiva contro linfomi, tumori cerebrali e
carcinoma polmonare a piccole cellule
Agenti alchilanti Nitrosouree
Streptozotocina E’ un antibiotico di origine naturale L’attività alchilante è mediata dalla
formazione di ioni metilcarbonio Inibisce il metabolismo delle pirimidine e di
enzimi chiave della gluconeogenesi. Il principale uso clinico è nei tumori insulari
pancreatici, solo o con 5-FU
Agenti alchilantiAziridine
Tiotepa E’ un agente alchilante polifunzionale derivato
dalla etilenamina che contiene tre gruppi di aziridina.
Si somministra per via endovenosa o intracavitaria nel trattamento intravescicale del carcinoma superficiale della vescica.
Agenti alchilantiMitomicina C
E’ un antibiotico naturale contenente gruppi di aziridina e carbamato.
Uso clinico in combinazione con altri f.: c. ano, gastrico, pancreas, colon, polmone e
mammella; e trattamento intravescicale del T. superficiale della vescica.
Agenti alchilantiMitomicina C
Tossicità: DLT ematologica nausea, vomito e anoressia alopecia, mucosite tossicità renale con aumento della creatinina la co-amministrazione con adriamicina aumenta
la carditossicità di questa.
Agenti alchilantiTetrazine
Dacarbazina (DTIC) Temozolamide
Agenti alchilanti Tetrazine
Dacarbazina (DTIC)
E’ un prodotto di sitesi analogo del precursore delle purine 5-amino-imidazol-4-carboxamide. Non sembra agire come antimetabolite.
Inibisce la sintesi del DNA ed in minor misura dell’ RNA e delle proteine.
Agenti alchilanti Tetrazine
Dacarbazina (DTIC) Uso clinico
melanoma maligno linfoma di Hodgkin sarcomi dei tessuti molli
Tossicità DLT nausea e vomito
interazioni fenitoina e fenobarbital aumentano l’attività interleuchina-2 aumenta l’eliminazione 38%
Agenti alchilanti Tetrazine
TemozolamideAncora in sperimentazione, penetra nel SNC Uso clinico
tumori cerebrali melanoma maligno
Tossicità DLT ematologica
Agenti alchilantiA. alchilanti non classici
Exametilmelamina Procarbacina
Agenti alchilantiDerivati del platino
Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino
Agenti alchilantiDerivati del platino
Cisplatino E’ un metallo pesante costituito da un atomo di
platino unito covalentemente a due atomi di cloro e due gruppi aminici.
E’ stabile nel plasma dove c’é unalata concentrazione di cl. All’interno della cellula dove c’è una bassa concentrazione di cl si produce l’idrolisi dei ioni cl e si forma il prodotto attivo capace di legarsi in maniera covalente al DNA.
Agenti alchilantiDerivati del platino
Cisplatino Attività clinica:
ha un ampio spettro di attività antitumorale, essendo il farmaco più attivo in vari tipi di neoplasie.
Costituisce un farmaco fondamentale nella polichemoterapia del trattamento dei tumori germinali e dei tumori: ovario, polmone (a cellule piccole e non), vescica, testa e collo, stomaco, esofago e collo dell’utero.
Agenti alchilantiDerivati del platino
Cisplatino Tossicità:
nefrotossicità dose dipendente nausea e vomito importanti( si richiede
trattamento con antagonisti 5HT3. Ototossicità neuropatia periferica sensitiva
Agenti alchilantiDerivati del platino
Carboplatino Simile al cisplatino (seconda generazione)
con differente profilo tossico: DLT: piastrinopenia
Agenti alchilantiDerivati del platino
Oxaliplatino Simile al cisplatino (seconda generazione)
con differente profilo tossico: DLT: neuropatia sensitiva dose dipendente
Uso clinco: carcinoma del colonretto assieme al 5-FU e
A.folico
Antimetaboliti
Antagonisti dell´acido folico Fluoropirimidine Citarabina (ara-c) Gemcitabina Azacitidina Analoghi delle purine
AntimetabolitiAntagonisti dell´acido folico
Metotrexate E’ un analogo dell’acido folico che inibisce la
deidrofolato riduttasi, enzima che catalizza la conversione del diidrofolato a tetraidrofolato.
La deplezione intracellulare di tetraidrofolato, inibisce la sintesi di DNA e delle purine.
AntimetabolitiAntagonisti dell´acido folico
Metotrexate Attività clinica:
ha un ampio spettro di attività antitumorale, essendo usato in vari tipi di neoplasie.Carcinoma della mammella, testa e collo vescica e t. trofoblasticiAd alte dosi linfoma nh e osteosarcoma
Tossicità: DLT gastrointestinali ed ematologiche
AntimetabolitiFluoropirimidineFluorouracile (5-FU)
E’ una pirimidina fluorata che all’interno della cellula viene trasformata nel falso nucleotide 5-fluorodesossiuridilmonofosfato
emivita di pochi minuti Si usa nella terapia di molti tumori:
GI, H&N, mammella
AntimetabolitiFluoropirimidineFluorouracile (5-FU)
Tossicità: DLT mielosoppressione se somministrata in
bolo x 5gg q 3-4 settimane DLT diarrea e mucosite se infusione continua
per 5gg. Altre tossicità:
eritrodistesia palmoplantare, iperpigmentazione cutanea, ischemia coronarica.
Agenti che interagiscono con le topoisomerasi
Antracicline Etoposido (VP-16-213) Teniposido Derivati della camptotecina Altri
Agenti che interagiscono con le topoisomerasi
Antracicline naturali (I generazione)
doxorubicina (adriamicina) caelyx (doxil) daunomicina
sintetici (II generazione) epirubicina idarubicina
Agenti che interagiscono con le topoisomerasi
doxorubicina tossicità
neutropenia mucosite cardiotossicità alopecia
Agenti che interagiscono con le topoisomerasi
Derivati della camptotecina topotecan irinotecan (CPT-11) 9-aminocamptotecina (9-AC) Exatecan (DX-8951f)
Agenti che interagiscono con i microtubuli
Alcaloidi della vinca Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina
Taxani Paclitaxel (taxolo dal taxus brevifolia) Docetaxel (taxotere dal taxus baccata)
1
Nuovi farmaci antitumorali
• “Targeted Therapy” “Terapia molecolare mirata”• Antiangiogenetici• Anti HER (human epidermal growth factor
receptors)• Altri
2
Targeted TherapyTerapia molecolare mirata
• Farmaci che agiscono su un bersaglio specifico, presente solo nelle cellule tumorali: Recettori
proteine
Geni
Martin J. Edelman, MD (modificata)
Targeted Therapy
3
Imatinib inizia l’era della terapia molecolare mirata
• Imatinib compete con l’ATP sul legame della proteina bcr-abl impedendone la fosforilazione.
• La presenza del cromosoma Filadelfia, nella LMC, produce la proteina Bcr-abl
• Imatinib è TKI sul recettore c-kit presente nei GIST
4
1787 Dr John Hunter usa per la prima volta il termine angiogenesi
5
“Sprouting Tumor”:Angiogenesis as an Anticancer Treatment.
Somaticmutation
Smallavascular
tumor
Tumor secretion of proangiogenic
factors stimulates angiogenesis
Rapid tumor growth and metastasis
Angiogenic inhibitors may reverse this process
Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.
“tumor angiogenesis factor” (TAF)
6Relf et al., Cancer Research, 57:953, 1997
bFGF bFGF
VEGF
bFGF
VEGF
PDGF
bFGF
VEGF
PDGFIL-8
Tumors Progressively Make More Angiogenesis Stimulators
bFGF = Basic fibroblast growth factorVEGF = Vascular endotelial growth factorPDGF = Platelet Derived growth factor
7
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
Genes implicated in tumorigenesis
(p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl)
Growth factors, hormones (EGF, bFGF, PDGF, IGF-1, IL-1, IL-6,
estrogen)
Environmental factors (hypoxia, pH)
Increased VEGF levels
VEGF: A Key Mediator of Angiogenesis
8
VEGF-R
1) Dominio extracellularecon elevata affinità per il fattore di crescita
2) Dominio transmembrana3) Dominio catalitico
responsabile dell’attivita chinasica
9
PP
PP
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migration
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migration
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
VEGF
VEGFR binding and activation
Endothelial cellactivation
VEGF: A Key Mediator of Angiogenesis
PLC = fosfolipasi CPI3-K = fosfstidil inositolo 3 fosfato KinasiFAK = Focal adhesion kinase Ras = Rat SarcomaMAPK = mitogen-activated protein kinase
10
Farmaci inibitori dell’angiogenesi
• Extracellulari Bevacizumab
Aflibercept
• Intracellulari “TKI” “Piccole molecole” inibitori della tirosin chinasi
mTOR-I (mammalian “Target Of Rapamycin”-Inhibitors)
11
Bevacizumab
VEGF isoforms recognised by hypervariable murine
antibody fragment
Human IgG-1
• approvato nel 2004 dalla FDA per la cura del cancro del colon retto.
• 93% umano, 7% murino
• Lega tutte le isoforme di VEGF con alta affinità (Kd = 8x10
–10M)
• Emivita 17–21 giorni
• Inibisce tutte le funzioni di VEGF:
• Sulle cellule endoteliali dei vasi
• Sulle cellule non endoteliali (dendritiche, monociti)
12
Targeting VEGF:The Bevacizumab Story
PP
PP
VEGFBevacizumab
13
VEGFBevacizumab
PP
PP
VEGF Activation BLOCKED
Targeting VEGF:The Bevacizumab Story
14
Sopravvivenza libera da progressione: IFL + placebo, 6,2 mesi; IFL + bevacizumab, 10,6 mesi (p<0,001)Risposta obiettiva: IFL + placebo, 34,8%; IFL + bevacizumab, 44,8% (p=0,004)
Bevacizumab + irinotecan, 5-fluorouracile e acido folinico
Hurwitz e coll. New Engl J Med, 2004
15
Median PFS:Bev/IFN- = 10.2 monthsIFN- = 5.4 months(HR=0.63, P=0.0001)
Prob
abilit
y of
bei
ng p
rogr
essi
on-fr
ee
Bevacizumab plus IFN- Median PFS Versus IFN-alone
Number of patients at risk:IFN- 322 137 59 15 0Bev/IFN- 327 196 107 18 0
Time (months)0 6 12 18 24
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Median PFS:Bev/IFN- = 8.4 months IFN- = 4.9 months(HR=0.71, P<0.0001)
Prob
abilit
y of
bei
ng p
rogr
essi
on-fr
eeNumber of patients at risk:IFN- 363 145 77 47 36 30 16 13 7Bev/IFN- 369 218 129 84 55 37 26 20 10
Time (months)0 6 12 18 24 30 36 42 48
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
1. Escudier B, et al. Lancet 2007; 2. Rini B, et al. ASCO 2009
CALGB 902062AVOREN1
16
Prob
abilit
y of
sur
viva
l
Patients at risk (n)IFN-α + Bev 327 278 237 194 157 124 84 27IFN-α 322 262 216 177 141 113 78 22
0 6 12 18 24 30 36 42Time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
IFN-α + bevacizumab (n=327)IFN- α (n=322)
*Stratified by Motzer score and region 1. Escudier B, et al. ASCO 2009; 2. Rini B, et al. ASCO 2009
Final OS Analysis: AVOREN and CALGB 90206
Prob
abilit
y of
sur
viva
lTime (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
IFN- α + bevacizumab (n=369) IFN- α (n=363)Median OS:18.3 months17.4 monthsStratified log-rank P=0.069
Patients at risk (n)IFN-α + Bev 369 314 242 190 160 139 116 94 42 17 2IFN-α 363 286 221 177 148 118 98 64 37 10 1
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
AVOREN1 CALGB 902062
Median OS:23.3 months21.3 monthsStratified log rank P=0.1291
17
How Does Bev Enhance Chemo Efficacy? Applying a Brake During the Break
• Clinical implications of antiangiogenic therapies
Hudis CA. Oncology (Williston Park). 2005;19(4 suppl 3):26-31.
1010
108
106
1012
0 3 6 9Wks
Tum
or C
ell N
umbe
r
Chemotherapy q21d Chemotherapy q21d + anti-VEGF agent
More effectivetumor cell kill
Slower regrowthbetween cycles
Improvedantitumoreffect
1010
108
106
1012
0 3 6 9
18
Farmaci inibitori dell’angiogenesi
• Extracellulari Bevacizumab
Aflibercept
• Intracellulari “TKI” “Piccole molecole” inibitori della tirosin chinasi
mTOR-I (mammalian “Target Of Rapamycin”-Inhibitors)
19
Aflibercept (AVE0005 or VEGF Trap) is a recombinantly-produced fusion protein
• Fusione del dominio extracellulare del recettore umano VEGF con la porzione Fc della IgG1 umana.
• contiene il dominio 2 dal VEGFR1 fuso al dominio 3 dal VEGFR2, a sua volta fuso con il dominio Fc della IgG1 umana.
• AVE0005 è una glicoproteina con maggiore affinità per VEGF-A (KD 0.5 pM) del bevacizumb ( 800 pM)
20
VEGF Trap
PP
21
PP
VEGF Trap
22
VEGF Trap
23
VEGF Trap
VEGF Trap
Fc portion
PP
PP
VEGF
24
VEGF Trap
VEGF Trap
Fc portion
PP
PP
VEGF
25
PP
PP
VEGF Trap
VEGF Activation BLOCKED
VEGF TrapVEGF
26
Farmaci inibitori dell’angiogenesi
• Extracellulari Bevacizumab
Aflibercept
• Intracellulari “TKI” “Piccole molecole” inibitori della tirosin chinasi
mTOR-I (mammalian “Target Of Rapamycin”-Inhibitors)
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Farmaci inibitori dell’angiogenesi
• “TKI” “Piccole molecole” inibitori della tirosin chinasi Sorafenib BAY 43-9006 (2005)
Sunitinib SU-11248 (2006)
Pazopanib VEG 108844 (2010)
Axitinib AG 013736
Tivozanib AV-951
28
PP
PP
Tyrosine Kinase Inhibition and VEGF
TKI
Downstream phosphorylation BLOCKED
VEGF
29
Reduction of Tyrosine Kinase Activity by Multitargeted TKIs
KinaseInhibition
Sunitinib (IC50, nM)[1,5]
Axitinib(IC50, nM)[2]
Sorafenib(IC50, nM)[3]
PTK/ZK(IC50, nM)[4]
Tivozanib (IC50, nM)[5]
Pazopanib(IC50, nM)[5,6]
VEGFR-1 2 1.2 - 77 0.21 10
VEGFR-2 4# 0.25 90 37 0.16 30
VEGFR-3 17 0.29 20* 620 0.24 47
PDGFR-β 39# 1.7 57* 580 1.72 84
Raf - - 6 3600[7] - -
c-Kit 1# 1.6 68 730 1.63 74
FLT3 8 - 58 - -
EGFR > 10,000 > 3000 > 10,000 > 10,000 > 10,000 -
Assay In vitro biochemical kinase assay, except where indicated as # (cellular assay)
*Murine-based protein used.1. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337. 2 Herbst et al. Presented at 16th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. Sept 28- Oct 1, 2004. 3 Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 4 Wood JM, et al. Cancer Res. 2000;60:2178-2189. 5 Chow L and Eckhardt G, J Clin Oncol 2007;25:884-896. 6 Podar K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:19478-19483. 7 Hess-Stumpp H, et al. ChemBioChem 2005;6: 550–557. 8 Kim D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4070-4076. 9 Carlomagno F. et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:326 – 334. 10 Carlomagno F. et al. Cancer Res 2002;62:7284-7290.
30
Tumor cell membrane
VEGFR
P13K
AKT
mTOR
VEGFR
Raf
Mek
Ras
Erk
Targeted Agents Inhibit Multiple Pathways Involved in Normal Cell Growth and Cancer
Tumor blood vessel endothelial cell membrane
PDGFR
P PP P
KIT PDGFR
PP P P P P P P P P P P
Pericyte
VEGF-A
VEGFR = endothelial growth factor receptor; PDGFR= platelet-derived growth factor receptor;KIT= stem cell factor receptor
Nucleus Transcription Factors
Cell adhesionCell survival
Cell proliferation
ApoptosisCell differentiation
Angiogenesis
P P PP
Sunitinib
Sorafenib
Pazopanib
Sunitinib
Sorafenib
Pazopanib
Bevacizumab
TemsirolimusSorafenib
SCF PDGF
31
Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and Multitargeted Agents
Tumor cell
PericyteAngiogenic growth factors
O2
Endothelial cell
32
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
CELL ACTIVATION / SURVIVAL
MIGRATIONPROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
Endothelial Cell
VEGF-R1 (Flt-1)
VEGF-R2 (KDR)
VEGF-R3 (Flt-4)
33
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
CELL ACTIVATION / SURVIVAL
MIGRATIONPROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS
VEGF-B VEGF-C VEGF-D
VEGF-R2 (KDR)
VEGF-A
Bevacizumab
VEGF-R3 (Flt-4)
VEGF-R1 (Flt-1)
MIGRATIONPROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS
34LYMPHANGIOGENESIS
VEGF-R2 (KDR)
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
Sorafenib
Bevacizumab
AxitinibSunitinib
MIGRATIONPROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS
MIGRATIONPROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS
CELL ACTIVATION SURVIVAL
Raf
MEK
ERKp38MAPK
CELL ACTIVATION SURVIVAL
Raf
MEK
ERKp38MAPK
VEGF-R3 (Flt-4)
VEGF-R1 (Flt-1)
Tivozanib
Ras PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
LYMPHANGIOGENESIS
Pazopanib
35
Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and Multitargeted Agents
Tumor cell
Pericyte PDGF
O2
Endothelial cell
36
Pericyte
PDGF-B
PDGF-Rβ
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION
37
PDGF-B
PDGF-Rβ
Pericyte
PTK/ZKSunitinibSorafenib Pazopanib
Tivozanib
CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION
CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
38
Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and Multitargeted Agents
Tumor cell
Pericyte
Paracrine factors
O2
SOURCE: Angiogenesis Foundation
Endothelial cell
39
Tumor Cell
KIT Multiple Growth Factors
RET Flt-3
CELL PROLIFERATIONSURVIVAL
PI3K
Akt
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
Src
Rac1
JNK
40
KIT Multiple Growth Factors
RET Flt-3
Tumor Cell
Src
Rac1
JNK
Ras
CELL PROLIFERATIONSURVIVAL
PI3K
Akt
Raf
MEK
ERKp38MAPK
Sorafenib
PTK/ZK
Sunitinib
Vandetanib Motesanib
Src
Rac1
JNK
Ras
CELL PROLIFERATIONSURVIVAL
PI3K
Akt
Raf
MEK
ERKp38MAPK
41
Tumor Angiogenesis: Cells and Pathways
Tumor cell
PericyteAngiogenic growth factors
O2
Endothelial cell
Paracrine factors
PDGF
42
Anti-VEGF Class Toxicities
• Hypertension• Fatigue• Increased clotting
events• Bleeding (epistaxis,
pulmonary hemorrhage, tumor associated)
• Headache• Neurologic events
• Liver enzymes• Pain at tumor sites• Proteinuria• Hypothyroidism?
43
Multitargeted TKI Toxicities
• Hypertension
• Fatigue
• Increased clotting events
• Bleeding (epistaxis, pulmonary hemorrhage, tumor associated)
• Headache
• Neurologic events
• Liver enzymes
• Pain at tumor sites
• Proteinuria
• Hypothyroidism? And…
• Skin rash
• Myelosuppression
• Nausea/vomiting
• Diarrhea
• Others
44
45
46
47
48
49
PFS in Overall Study Population
Patients at riskPazopanib 290 159 76 29 6Placebo 145 38 14 2
0 5 10 15 20Months
Prop
ortio
n Pr
ogre
ssio
n-Fr
ee
Hazard Ratio = 0.4695% CI (0.34, 0.62)p < 0.0000001
Median PFSPazopanib: 9.2 moPlacebo: 4.2 mo
PazopanibPlacebo
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
50
Hypertension as a Predictive Marker
• The presence of hypertension, which is often associated with the use of VEGF pathway–targeting drugs, may turn out to be a relatively effective and inexpensive predictive marker
• The onset of hypertension in the pivotal ECOG 4599 trial, which led to the approval of bevacizumab for the treatment of NSCLC, may be a promising predictive marker
• Hypertension may be a promising predictive marker for sunitinib in RCC
Dahlberg SE, et al. J Clin Oncol. 2010;28:949-954.
51
Farmaci inibitori dell’angiogenesi
• Extracellulari Bevacizumab
Aflibercept
• Intracellulari “TKI” “Piccole molecole” inibitori della tirosin chinasi
mTOR-I (mammalian “Target Of Rapamycin”-Inhibitors)• Temsirolimus (2007)
• Everolimus (2010)
52
mTOR integra i segnali di nutrienti e fattori di crescita
Regolatori di mTOR controllano la crescita cellulare, la proliferazione ed il metabolismo
Regulatori dell’attività di mTORattivatori di mTORinibitori di mTOR
Deregulation di mTOR risulta in perdita del controllo della crescita e del metabolismo cellulare
Mutazioni di mTOR sono correlate ad alcuni tumori
PTEN
TSC2
TSC1
mTOR
Protein Synthesis
Akt
PI3K ERAbl
Ras
Ras
EGFIGF
NutrientsVEGF
Growth Signaling
Cancer CellAngiogenesis
BioenergeticsCell Growth& Proliferation
temsirolimuseverolimus
53
mTOR: A central controller of tumor cell growth
54
Phase III Study of TEMSR and IFN in Advanced RCC 626 patients with advanced metastatic RCC with poor-prognosis MRC
209 sites (26 countries)
Stratificationby:
Geographic Regions:• WEU + AU + CA (22%)• US (30%)• EEU + Other (48%)
Nephrectomy:• Yes (67%)• No (33%)
Global ARCC Trial
RANDOMIZE
IFN: escalating to 18 MUSC TIW
TEMSR: 25 mg IV QW
TEMSR: 15 mg IV QW+ IFN: 6 MU TIW
n = 207
n = 209
n = 210G Hudes, N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2271-81
55
Overall Survival by Treatment Arm
0 5 10 15 20 25 30 350
1.00
0.75
0.50
0.25
Time from randomization (months)
Prob
abilit
y of
sur
viva
l
Arm 1: IFN
Arm 3: IFN + Temsirolimus
Arm 2: Temsirolimus
0.69120.0069Stratified log-rank P
Arm3: Arm 1Arm 2: Arm 1Comparisons
210209207n
TEMSR + IFNArm 3
TEMSRArm 2
IFNArm1Parameter
G Hudes, N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2271-81
56
Everolimus 10 mg/d + BSC n=272SCREEN
Interim analysis
Primary endpoint:
• PFS centralSecondary
endpoints:• PFS local• Response
rate• Overall
survival• Safety• QoL
Interim analysis
N=4102:1
RAD001: Placebo
Upon Disease Progression
Randomize
Final analysis290 PFS events
All patientsPlacebo + BSC n=138
Stratify by:• MSKCC Score• 1 or 2 Prior TKI
RECORD-1 Phase III study: RAD001 in mRCC Patients Who Have Progressed after VEGFR TKI Therapy
Group sequential design, 2 interim analyses planned - Independent data monitoring committee (IDMC) unblinded study early due to positive data
Primary endpoint assessed by independent, blinded central radiology review
Escudier B et al. Presented at ESMO 2008. Abstract # 720.
=
•7
57
RECORD-1: PFS and OS
0 2 4 6 8 10 12 14Months
Prob
abilit
y (%
)
Number of patients at riskEverolimus 277 192 115 51 26 10 1 0Placebo 139 47 15 6 2 0 0 0
Log rank P value < 0.001
Everolimus (n=277)Placebo (n=139)
HR=0.3395% CI [0.25, 0.43]
Median PFSEverolimus: 4.90 monthsPlacebo: 1.87 months
PFSCentral Radiology Review
Analysis on Feb 2008 Data Cut-Off
Motzer R, et al. ASCO GU 2009; Kay et al. EAU 2009
OS
Prob
abilit
y (%
)
100
80
60
40
20
0
Number of patients at riskEverolimus 277 267 240 204 164 155 131 101 61 30 6 0 0Placebo 139 131 117 100 86 74 56 43 27 13 3 0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Months
100
80
60
40
20
0
Log rank P value = 0.177
Everolimus (n=277)Placebo (n=139)
HR=0.87 95% CI [0.65, 1.17]
Median OSEverolimus: 14.78 monthsPlacebo: 14.39 months
Analysis on Nov 2008 Data Cut-Off
58
Nuovi farmaci antitumorali
• Introduzione (Patologia neoplastica)• “Targeted Therapy” “Terapia molecolare mirata”• Antiangiogenetici• Anti HER (human epidermal growth factor
receptors)• Altri
59
HER2HER1/EGFR HER4HER3
HER (human epidermal growth factor receptors)
Transmembranedomain
Intracellular tyrosine kinase domain
Extracellular ligand-binding domain
Rowinsky. Oncologist. 2003;8(suppl 3):5-17. Yarden et al. Nature Rev Mol Cell Biol. 2001;2:127-137.
60
With the exception of HER2, HER proteins undergo a conformational change upon ligand binding that is essential for dimerization and
signaling
Ligand primes receptor for activity
Closed conformation
Open conformation
Cho et al. Science. 2002;297:1330-1333. Ferguson et al. Mol Cell. 2003;11:507-517. Ogiso et al. Cell. 2002;110:775-787.
61
HER2 is always in an open conformation making it an
ideal dimerization partner
HER2 does not require a ligand to be primed
HER2
Garrett et al. Mol Cell. 2003;11:495-505. Graus-Porta et al. EMBO J. 1997;16:1647-1655.
62
Phosphorylation of the tyrosine kinase domains of HER dimer pairs is regulated via allosteric interactions
Zhang et al. Cell. 2006;125:1137-1149.
63
Among all possible dimers, the HER2:HER3 pair has the strongest mitogenic signaling
++
Signaling activity
+ ++ +
HER1:HER1
HER2:HER2HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4
HER2:HER3HER2:HER4
HER3:HER4
++++
+++++
Homodimers Heterodimers
Tzahar et al. Mol Cell Biol. 1996;16:5276-5287. Lenferink et al. EMBO J. 1998;17:3385-3397.
64
HER2 signaling results in a multitude of cellular effects, including not only increased cellular proliferation, but also
cell survival
Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159-3167. Rowinsky. Oncologist. 2003;8(suppl 3):5-17.
AK
TPDK1
Cell cyclecontrol
Proliferation
ApoptosisSurvival
RAS Sos Grb2 Shc
MEK
Angiogenesis
Raf
PI3K
Cyclin D1
p27
BAD
GSK3ß
NFκBmTOR
MAPK
HER2 HER3
P P PPP
PP
65
Degradation
Receptorexpression
Ligandbinding Hetero/homo
dimerizationTK activationand tyrosine
transphosphorylationSignal
transductionReceptor
internalization
Degradation orreexpression
Clathrin pit
7
1 2 34
6
5
Receptor Activation Process
Survival
Proliferation
Cell-cycle progression
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
Ligand
Clathrinpit
Degradation orreexpression
Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127-37
66
Farmaci Anti HER (human epidermal growth factor receptors)
• Extracellulari (anticorpi monoclonali) cetuximab (HER1-EGFR) colon; testa e collo
panitumumab (HER1-EGFR) colon
trastuzumab (HER2-ERB2) mammella ERB2+
pertuzumab HDIs (Her dimerization Inhibitors)
• Intracellulari gefitinb (EGFR TKI) polmone
erlotinib (EGFR TKI) polmone; pancreas
lapatinib (ErbB-2 e EGFR dual TKI) mammella
67
Nuovi farmaci antitumorali
• Introduzione (Patologia neoplastica)• “Targeted Therapy” “Terapia molecolare mirata”• Antiangiogenetici• Anti HER (human epidermal growth factor
receptors)• Altri (antisense, endotelina, protein Kinase C)
68
Antisense Oligonucleotide Activity
Tamm I ,Lancet Oncol 2001; Jan;2(1):33-42
69
Receptor
DAG
IP3/Ca2+PKC-
COX2
mRNA
• Tumor invasion• Angiogenesis
ENZASTAURIN
Activation
GSK3
AKT
Caspase 9
Apoptosis
Protein translationIL-6
IL-8
PKC- and the Proposed Action of Enzastaurin on Angiogenesis and
Apoptosis
70
Trastuzumab-DM1• T-DM1 is a novel anti-HER2 antibody drug conjugate in
development for treatment of HER2-positive MBC
• T-DM1 combines the HER2-inhibiting properties of trastuzumab with targeted delivery of a highly potent antimicrotubule derivative, DM1
• T-DM1 binds to HER2 with an affinity similar to that of trastuzumab
• It is hypothesized that after binding to HER2, T-DM1 undergoes receptor-mediated internalization, resulting in intracellular release of DM1
Krop IE, et al. ASCO 2009
71
ZD4054 – a specific ETAR antagonist
ETAR ETBR
ET-1 ET-1
MetastasisDisease progression
AngiogenesisOsteoblast stimulation
VasodilatationApoptosis
ZD4054 specifically blocks ETAR, with no detectable activity at ETBR
Morris CD et al. Br J Cancer 2005;92:2148–2152
ZIBOTENTAN