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Orticaria
N. Balato
…eruzione più o meno diffusa e monomorfa di pomfi e cioè di rilievi solidi, circoscritti, fugaci, subentranti, che si risolvono con completa restitutio adintegrum, dovuti ad un edema circoscritto del derma superficiale..
ORTICARIA
• Edema• Infiltrato perivascolare
- Neutrofili – eosinofili- Linfociti T-helper - macrofagi
CLASSIFICAZIONE DELL’ORTICARIA
Orticaria spontanea Orticaria fisica Altre forme
di orticaria
Orticaria acutaOrticaria cronica
Orticaria da freddoOrticaria ritardata
da pressioneOrticaria da calore
Orticaria solareOrticaria factitia/
orticaria dermograficaOrticaria/angioedema
da vibrazione
Orticaria acquagenicaOrticaria colinergicaOrticaria da contattoAnafilassi/orticaria da esercizio fisico
EAACI/GA²LEN/EDF del 2005EAACI = European Academy of Allergology and Clinical Immunology.EDF = European Dermatology Forum.
- 1. Joint Initiative of EAACI Dermatology Section and GA2LEN. 2nd International Consensus Meeting on Urticaria. Urticaria 2004; 2. Zuberbier et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001;6:123;
3. O'Donnell et al. Br J Dermatol. 1997;136:197; 4. Zuberbier et al. Allergy. 2005. In press.
orticaria angioedemaPomfo Edema circoscritto
Tutta la cute Volto, estremità, genitali
Roseo-porcellanaceo = alla cute normale
Prurito intenso Assenza di prurito
Derma superficiale Derma profondo - ipoderma
ANGIOEDEMA
ANGIOEDEMA
CAUSE DI ORTICARIA ACUTA• Medicamenti
– Penicillina– ASA
• Enzimi• Cefalosporine , sulfamidici• Ac. Paraminosalicilico isoniazide• Barbiturici• Meprobamato• Carbamazepina
• Estratti allergenici• Derivati ematici• Ormoni (insulina ACTH)• PROTEINE ETEROLOGHE
(antisieri – vaccini)• Vitamine (Tiamina –
riboflavina)• Inalanti polline, profumi, polveri
• Alimenti- Animali: pesce, crostacei,
formaggi, alcune carni - Frutta: fragole noci, ribes, agrumi,
kiwi- Verdura: arachidi, fagioli, piselli,
pomodori, sedano- Altri: cacao, cioccolato. chinino.
vino, spezie• Antigeni di insetti: tossine di
api, vespe o calabroni, dopo la sensibilizzazione
• Infezioni – Infestazioni: mononucleosi infettiva –epatite B, altre infezioni acute, parassiti intestinali, scabbia
FARMACI
• 70% di tutte le orticarie acute
• Causa principale di shock anafilattico
• Orticaria da contatto• Orticaria dermografica
Farmaci• ASA e FANS rappresentano circa il 90% dei
farmaci responsabili di orticaria• Nel 20-40% dei pz con OC ( non dovuta
all’assunzione di ASA) l’ASA può provocare una riacutizzazione del quadro clinico
• Cross-reazione in 15-20% dei pz intolleranti all’ASA con additivi alimentari (coloranti come la tartrazina, conservanti) e alimenti ( piselli, banane, mele, uva ,vino, birra)
La gran parte delle orticarie da farmaci od alimenti sono forme acute nelle quali è spesso possibile svelare una correlazione temporale tra l’esposizione all’agente causale e l’insorgenza della dermatosi
Orticaria da farmaci
• Dopo l’esantema maculo-papulare èla seconda eruzione da farmaci piùfrequente
• Frequente negli anziani• Più comune nei Paesi industrializzati
Greaves,2002
IL 90% DELLE ORTICARIE DA
FARMACI HA PATOGENESI
EXTRAIMMUNOLOGICAASA e FANS: inibizione della
ciclo-ossigenasi
MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI MASTOCITI - STIMOLI NON
IMMUNOLOGICI• ASPIRINA e FANS
Inibizione farmacologica della cicloossigenasi
Iperproduzione di leucotrieni
Soglia di reattività dei mastociti
GLI ALIMENTI POSSONO ESSERE CAUSA DI:
• Orticaria• Shock anafilattico• Orticaria da contatto• Anafilassi indotta dallo
sforzo• Sindrome orale allergica
ORTICARIA ALLERGICA DA ALIMENTI
• Uovo• Latte• Crostacei• Fragole• Pesche• Cioccolato• Noci• Nocciole
Il bacio della morte
Una giovane donna con storia di allergia ai crostacei, ha una grave reazione anafilattica, immediatamente dopo aver dato un bacio al suo ragazzo che aveva mangiato dei gamberi….
Steensma, 2003
PREVALENZA DI ORTICARIA CRONICA
• L’orticaria colpisce il 15%-25% della popolazione(1)
– Il 25% dei casi stimati sono cronici (>6 settimane)(2)
• Le stime di prevalenza dell’orticaria cronica sono comprese tra 0.1% e 3% della popolazione(3)
• L’orticaria cronica è più comune tra gli adulti e le donne rispetto ai bambini e agli uomini(4,5)
- 1. Cooper. J Am Acad Dermatol. 1991;25:166. 2. Greaves. N Engl J Med. 1995;332:1767.
- 3. Sabroe and Greaves. Arch Dermatol. 1997;133:1003. 4. Hernández Garcia. Jarpio. 1999;47. 5. Kozel and Sabroe. Drugs. 2004;64:2515.
PATOGENESI
• Orticaria a patogenesi immunologica:da IgEda complessi immuniautoimmune
• Orticaria a patogenesi non immunologica
PATOGENESIOrticaria
MastocitiMastociti Altre cellule
Mediatori
Citochine proinfiammatorie(TNFα, IL-4, IL-6, IL-13)Chemiochine(RANTES, MIP-1α)Molecole di adesione(ICAM-1, P-selettina)
InfiammazioneProstaglandine (PGD2)
Leucotrieni (LTE4)
AllergiaIstamina
HN H
CH2CH2NH2
• TNF = tumor necrosis factor alpha; IL = interleuchina; RANTES = regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted; MIP-1 = macrophage inflammatory protein 1 alpha; ICAM = intercellular adhesion molecule.
• 1. Zuberbier et al. Acta Derm Venereol. 1995;75:484; 2. Ring et al. Int J Dermatol. 2001;40:72; 3. Monroe et al. J Am Acad Dermatol. 2003;48:535; 4. Grattan et al. J Am Acad Dermatol. 2002;46:645; 5. Mastalerz et al. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:771; 6. Piconi et al. Int Arch Allergy Immunol. 2002;128:59; 7. Barlow et al. Br J Dermatol. 1994;131:641;8. Haas et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001;6:137.
CELLULE IMMUNITARIE EFFETTRICI NELL’ORTICARIA
: MASTOCITI
• I mastociti sono la fonte principale di mediatori– Istamina– Citochine– Prostaglandine/leucotrieni
Kovarova and Rivera. Curr Med Chem. 2004;11:2083.
PATOGENESI DELL’ORTICARIA
IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10,
IL-13, TNF, MIPs, IFN, GM-CSF,
TGF, bFGF,
VPF/VEGF, PGD2, LTB4, LTC4, PAF, Serotonina,
Eparina,Condroitina-
Solfato,Chimasi, Triptasi,
Catepsina G
Reclutamento
Stravaso
Vasodilatazione
Attivazione
MC
Per gentile concessione del Prof. M. Maurer.
Da attivazione diretta dei mastociti cutanei
Attraverso vari meccanismi:• Per una modificazione dei fosfolipidi di
membrana• Per una digestione enzimatica delle proteine
della membrana• Per la presenza su certe molecole di sequenze
aminoacidiche sovrapponibili a quelle presenti sul frammento Fc delle IgE
Dovuta ad una grande quantità di sostanze
Tabella
Fabbri 2002
ORTICARIA A PATOGENESI NON IMMUNOLOGICA
• Da attivazione diretta dei mastociti cutanei
• Da attivazione del complemento• Da alterazione del metabolismo
dell’acido arachidonico• Da inibizione di enzimi capaci di
degradare la bradichinina
Da attivazione del complemento
Con formazione di anafilotossine C3a e C5a
1. Interagiscono con lo specifico recettore del mastocita
2. Attività vasodilatante e vasopermeabilizzante
Tabella
Fabbri 2002
ORTICARIA A PATOGENESI NON IMMUNOLOGICA
• Da attivazione diretta dei mastociti cutanei
• Da attivazione del complemento• Da alterazione del metabolismo
dell’acido arachidonico• Da inibizione di enzimi capaci di
degradare la bradichinina
Da alterazione del metabolismo dell’acido arachidonico
L’ASA e vari FANS blocco irreversibile della ciclossigenasi
del pool dell’acido arachidonico
Produzione di leucotrieni
ORTICARIA A PATOGENESI NON IMMUNOLOGICA
• Da attivazione diretta dei mastociti cutanei
• Da attivazione del complemento• Da alterazione del metabolismo
dell’acido arachidonico• Da inibizione di enzimi capaci di
degradare la bradichinina
Da inibizione di enzimi capaci di degradare la bradichinina
La bradichinina è una chinina fornita delle seguenti attività biologiche:
1. Attività vasodilatante sui piccoli vasi2. Attività vasopermeabilizzante3. Attività stimolante le terminazioni
nervose e le fibre che conducono la sensazione del dolore
4. Attività sulla muscolatura liscia non vascolare
IN PAZIENTI CON ORTICARIA CRONICA
• Evitare ASA, FANS, codeina, vasodilatatori, ACE-inibitori
• Come antipiretico assumere paracetamolo
CONSIGLI DIETETICI PER PAZIENTI CON ORTICARIA
CRONICAALIMENTI DA EVITARE
Uovo, formaggi fermentati, cacciagione, insaccati, fegato di maiale, crostacei, molluschi, tonno, alice, sardina, salmone, pomodoro, cetriolo, peperone, lenticchia, fava, frutta fresca e secca (tranne mela, pera, banana) cioccolato, vino, birra, superalcolici, caffè, alimenti con conservanti e/o coloranti
Valutazione clinica e diagnosi dell’orticaria cronica
• Storia personale dettagliata del paziente (viaggi, infezioni, esposizione occupazionale, farmaci, alimentazione)
• Esame obiettivo
• I test diagnostici possono includere– Emocromo con formula– VES– Test cutaneo con
siero autologo– Gastroscopia– IgE specifiche– Dieta di eliminazione
–– Test per lTest per l’’Helicobacter (?)Helicobacter (?)–– Screening tiroideScreening tiroide–– Livelli sierici di ferroLivelli sierici di ferro–– Esame delle feci per la ricerca Esame delle feci per la ricerca
di uova di vermi/parassitidi uova di vermi/parassiti–– Autoanticorpi Autoanticorpi –– Test per le malattie infettiveTest per le malattie infettive
Quali sono gli obiettivi della terapia?
• Efficacia Clinica
• Sicurezza
• Questi parametri possono essere accertati solo tramite studi clinici condotti su pazienti reali
• ...e non mediante parametri surrogati come – Studi Wheal e Flare – Dati raccolti in modelli Animali– Termografia Facciale
New GuidelinesCosts Side
Effects Therapy TreatmentDuration
First Line
Very low (<1 €/d) Very low New generationH1-antihistamine (where available) 1 week
Second LineLow (<5 €/d) Very low Increased dosage up to fourfold 1-4 weeks
Third LineLow Very low Possible alternative nonsedating antihistamine 1-4 weeksLow Very low Add on: leukotriene receptor antagonist 1-4 weeks
Medium (<10 €/d) Medium Systemic corticosteroid (only 3-7 days short course!) 3-7 days
Fourth LineVery low Very low H2-antihistamineMedium Medium Cyclosporin AVery low Medium Dapsone
High (>10 €/d) Very low Omalizumab
Proprietà farmacologiche degli antistaminici di seconda
generazione*Agente Sedazione Potenziale interazione
con farmaci/alimenti
Desloratadina – –
Levocetirizina + –
Fexofenadina – +
Loratadina – +
Cetirizina + –
Ebastina + +
Rupatadina + +
*Alle dosi cliniche raccomandate
Una reazione orticarioide localizzata o diffusa della cute o delle mucose
a differenti specifici stimoli fisici
Orticaria fisica
Diagnosi probabile: “orticaria fisica”
Tutti i test ?
Soltanto quelli indicati dai fattori causali ?(anamnesi)
Orticaria fisicaStimolo OrticariaMeccanico dermografica
(ritardata) da pressioneAngioedema vibratorio
Radiazionielettromagnetiche solare
Termico da freddoda calore
Orticaria combinata : coesistono diversi tipi di OF
Orticaria fisica
Stimolo Orticaria
Esercizio fisico(ambiente caldo) colinergicaStress psichico
Acqua acquagenica
Orticarie fisiche
• Acquisite - idiopatiche- secondarie
• Familiari
Orticarie fisiche
• Circa il 20% di tutte le orticarie• Ogni singola forma ha una clinica
peculiare ed una riproducibilitàsperimentale
• Possono coesistere più forme di orticaria fisica
• Alcuni casi possono associarsi ad orticaria cronica-recidivante idiopatica
O. fisiche - patogenesi ?
alcune citochine: IL3; TNFα
livelli sierici di molecole di adesione:ELAM1, ICAM1, VCAM1
Barbaud A. 2003
Orticarie fisiche - decorso
• Giovani adulti (più spesso colpiti)
• Scompare spesso spontaneamente
• Persiste anche per anni (o decenni)
• Insorge di norma senza causa apparente
Orticaria dermografica• La più frequente forma di O.F.• Comparsa di lesioni pomfoidi nelle aree
sottoposte a confricazione• Si distingue dal dermografismo semplice
(4-5 % della popolazione) per la costante presenza di prurito che solitamente precede la comparsa di pomfi
• Il 75% dei pz presenta uno stato psicologico particolare (ipersensibilità, emozionalità)
• Rara la comparsa di sintomatologia generale
Orticaria dermografica
Orticaria dermograficaPatogenesi
• Ancora non ben nota• Probabile ruolo delle IgE attraverso legame
con la membrana dei mastociti• Liberazione di sostanze vasoattive tra le
quali l’istamina e alcune chinine• Attivazione delle cellule endoteliali e dei
cheratinociti
Barbaud A, 2003
Orticaria dermografica
Dermografometro
Dermografismo (diagnosi)
Unità arbitrarie
10 U = 50.000 g/cm2
5 U = 15.000 g/cm2
Orticaria dermograficaTerapia
• Anti H1• Chetotifene (azione sul chemotatticismo
dei polimorfonucleati eosinofili)• Nimesulide (azioni anticiclossigenasi 2,
antileucotriene C4, antistaminica)
Frezzolini, 2002
Orticaria/Angioedema da Pressione (OAP)
• Manifestazioni eritemato-edematose a localizzazione prevalentemente dermica
• 1-2% di tutte le orticarie• Età di insorgenza 20-44 anni• Sesso maschile• Frequente l’associazione con OCI • Raramente prurito, più frequenti bruciore,
dolore, sensazione puntoria e di tensione
Orticaria/Angioedema da PressionePatogenesi
Lo stimolo pressorio potrebbe determinare:
• La neogenesi di una o più sostanze implicate nella liberazione dell’istamina e di altri fattori chemiotattici(IL-1) per neutrofili ed eosinofili
• L’innesco di una reazione cellulo-mediata ritardata
Shelley e Shelley 1987
eritema+
edema
6 - 8 Kg
Orticaria da pressione
4 cm
15 - 20 min
(malessere, artralgie,febbre, leucocitosi)
3 - 12 h
pomfo “duro”
ORTICARIA DA FREDDO
Comparsa a livello cutaneo e/o mucoso di manifestazioni pomfoidi dopo l’esposizione
ad oggetti, acqua od aria a bassa temperatura
• Familiare (da esposizione)• Acquisita ( da contatto)
ORTICARIA DA FREDDO
• aria• acqua• bevande• cibo• oggetti
shock anafilattico
ORTICARIA DA FREDDOFAMILIARE
• Autosomica dominante• Manifestazioni cliniche
secondarie ad esposizione ad aria fredda, e non ad oggetti od acqua fredda
• Lunga durata dei pomfi (24-48h)• Frequente sintomatologia
sistemica (cefalea, artralgie, brividi, febbre)
ORTICARIA DA FREDDOACQUISITA
• Pomfi che insorgono esclusivamente nei punti di contatto con oggetti o liquidi con bassa temperatura (temperaturasoglia variabile a seconda del soggetto)
• Possibili manifestazioni sistemiche simil-anafilattiche
Orticaria da freddo secondaria acquisita
• crioglobulinemia; criofibrinogenemia
• anomalie di C2 e C4
• emolisine da freddo o agglutinine
• infezioni, neoplasie, malattie immunologiche
5 min
20 min
“Test con ghiaccio”
REGISTRARE : durata dello stimolo tempo di comparsa
dopo la rimozionedel ghiaccio(immediata vs ritardata)
ORTICARIA DA FREDDOdiagnosi differenziale
• O. Acquagenica• O. colinergica• O. dermografica• Panniculite da freddo (lesione edematosa,
dolorosa che autorisolve in alcuni giorni;appare dopo contatto con freddo)
ORTICARIA DA FREDDOpatogenesi
• Positività del test di Prausnitz-Kustner• Il fattore trasferibile è una IgE o molto più
raramente IgA, IgM o IgG• Frequente associazioni con infezioni
virali
Nicolas J. 2001
ORTICARIA DA FREDDOTerapia
• Ciproeptadina• Anti-H1• Doxepina• Stanazololo, Danazol, FANS• Desensibilizzazione (cautela)
Orticarie da incremento della temperatura cutanea
• Orticaria da caldo localizzata• Orticaria colinergica• Anafilassi indotta dallo sforzo
Orticaria da caldo localizzata (OCL)
• Rara• Giovani adulti, sesso femminile• Non si associa ad altre OF• Pomfi localizzati nell’area di contatto• Rara sintomatologia sistemica• Temperatura soglia elicitante (38-56°C)• Patogenesi ?
Orticaria da calore localizzato
max 56°C
1 - 5 min
REGISTRARE : insorgenza dei pomfi
(immediata vs ritardata/famil.) estensione durata
Orticaria da calore - patogenesi ?
• liberazione d’istamina
• liberazione di fattori chemiotattici per i PN
• Attivazione non specifica del C
• liberazione di PGD2
Orticaria colinergica• 5% di tutte le orticarie• Adolescenti, sesso maschile• Pomfi di piccole dimensioni, diffusi,
dopo incremento della temperatura corporea >0.7°C (sforzo, emozione, bagno caldo, cibi piccanti)
• Possibile anafilassi• Frequente l’associazione con OD e OFA
Orticaria colinergicapatogenesi
Le fibre nervose colinergiche coinvolte nei meccanismi di compensazione della termoregolazione potrebbero portare a degranulazionemastocitaria ( incremento dell’istaminemia dopo sforzo)
Orticaria colinergicadiagnosi
• Test con acetilcolina ( ormai in disuso)
• Test da sforzo: si fa eseguire al pz un eercizio fisico fino alla sudorazione o fino a che viene avvertita stanchezza
Anafilassi indotta dallo sforzo• Manifestazioni come nella OC, in
associazione con sintomi sistemici, dopo sforzo (spesso è preceduto da un pasto)
• Test da sforzo come nella OC (presidi per rianimazione). Negativi il test di immersione in acqua calda. Utile il prick-by-prick con alimenti
• Terapia: anti H1, epinefrina• Prevenzione
Orticaria vibratoria
• Eruzione eritemato-edematosa a prevalente localizzazione nel derma profondo
• Sedi maggiormente interessate: aree cutanee sottoposte ad insulti vibratori
• Rara • La maggior parte dei casi sono
familiari
5 min
5 - 6 h
Vortex
Angioedema vibratorio
Orticaria acquagenica• Manifestazioni cutanee come in OC dopo
contatto con acqua di qualunque temperatura e indipendentemente dalle caratteristiche fisico-chimiche
• Rara • Test: compressa di garza bagnata a 37°C
applicata sul dorso per 30’• Diagnosi differenziale: OC, OF• Terapia:anti H1; sostanze idrorepellenti
Orticaria acquagenicapatogenesi
Fattore scatenante: probabilmente un Agidrosolubile di origine epidermica che determina il rilascio di istamina da mastociti sensibilizzati da IgE specifiche
In tutti i pazienti con orticaria cronica :
Secondo alcuni :
Se l’ anamnesi è indicativa di altre forme :
test con ghiaccio, test con calore localizzato (+ o. colin.)
Riflessioni sulle orticarie fisiche
• Poiché un test positivo può rappresentare anche soloun reperto occasionale non correlato all’anamnesi,non deve sempre condizionare il trattamentodel singolo caso.
• La prevalenza dell’ OF in alcuni studiè correlata a una completa testificazione per OF
• Alcuni autori consigliano una ricerca costante di OF
Reazioni cutanee avverse da farmaci
cute 24
ADR e organi interessati (%)
sintomi e segni generali 21 SNC 17 app. gastroenterico 11 app. respiratorio 6 app. muscolo-scheletrico 5 app. cardiovascolare 4 vari 12
eritema fisso
Eritema fisso da medicamenti
Acido p-aminosalicilico, Aminopirina, Anfetamine, Antimonio (composti), Antipirina, Antistaminici, Arsenico, Barbiturici, Bismuto, Chinacrina, Chinino, Cloralio Idrato, Clorato dipotassio, Clordiazepossido, Clorochina, Codeina, Dapsone, Dietilstilbestrolo, Digitale, Efedrina, Ergotamina, FANS, Fenacetina, Fenilbutazone, Fenolftaleina, Fenotiazine, Idantoina, Idralazina, Ioduri, Meprobamato, Mercurio, Metronidazolo, Morfina, Oppio, Oro, Paracetamolo, Penicilline, Reserpina, Salicilati, Streptomicina, Sulfamidici, Sulindac, Tetracicline, Tetraiodofluoresceina
eritema polimorfo
herpes simplex
s. di Stevens - Johnson
s. di Stevens - Johnson
s. di Lyell
s. di Lyell
• Sospensione della somministrazione dei farmaci sospetti
• Provvedimenti farmacologici
• Ricovero in ambiente ospedaliero per le forme gravi
• Prevenzione delle reazioni (corticosteroidi, antistamnici….)
• Segnalazione (forme gravi e/o inattese)
Strategia terapeutica
www.farmacovigilanza.com
Farmacovigilanza - i 4 obiettivi
1. Riconoscere, il più rapidamente possibile,nuove ADR
2. Migliorare e allargare le informazionisu ADR sospette o già note
3. Valutare i vantaggi di un farmacosu altri o su altri tipi di terapia
4. Comunicare l’informazionein modo da migliorare la pratica terapeutica
Non esistono farmaci sicuri,
esistono solo medici sicuri.
(Berde, 1977)
• Utilizzare i farmaci solo nelle loro indicazioni
• Conoscere gli effetti terapeutici e tossici dei medicamenti utilizzati
• Nell’ambito delle classi di farmaci, utilizzare il medicamentoper il quale esiste la maggiore esperienza clinica generale e personale
• Ottimizzare la posologia secondo il farmaco e secondo il paziente
• Ridurre al minimo il numero di farmaci utilizzati in combinazione
• Monitorare attentamente la risposta clinica
• Ottemperare alle norme in materia di farmacovigilanza
Conclusioni