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Seconda Università degli Studi di NapoliDipartimento della Donna, del Bambino e di
Chirurgia Generale e Specialistica
PATOLOGIE AUTOMMUNI IN PATOLOGIE AUTOMMUNI IN GRAVIDANZAGRAVIDANZA
Luigi Cobellis
Patologie autoimmunitarie
Lupus eritematoso Lupus eritematoso
sistemicosistemico
Sindrome da anticorpi Sindrome da anticorpi
antianti‐‐fosfolipidifosfolipidi
Sindrome di Sindrome di SjögrenSjögren
CONNETTIVITI SISTEMICHECONNETTIVITI SISTEMICHE
PatologiePatologie cheche coinvolgonocoinvolgono ililtessutotessuto connettivoconnettivo aa livellolivellosistemicosistemico e/oe/o locale,locale, aapatogenesipatogenesi autoimmunitariaautoimmunitaria
SclerodermiaSclerodermia
Artrite reumatoideArtrite reumatoide
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Prevalenza delle malattie autoimmunitarie
Ratio femmina/maschio
Lupus eritematoso sistemico 9:1
Sindrome di Sjögren 9:1
Ratio femmina/maschio
Sindrome di Sjögren 9:1
Artrite reumatoide 4:1
Sclerodermia 3:1
LUPUS ERITEMATOSO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOSISTEMICO
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
85% pazienti di sesso femminile
Frequenza 1‰ donne di razza bianca
Lupus Eritematoso SistemicoPatogenesi
Presenza di autoanticorpi diretti contro il DNA (ANA o antinuclear antibodies)
o altri costituenti nucleari, istonici o non
istonici
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Lupus Eritematoso SistemicoCriteri Diagnostici
Rash malare
Rash discoide
Mal neurologica (convulsioni, psicosi)
Fotosensibilità
Ulcere orali
Artrite (non erosiva, di 2 o più articolazioni)
Sierosite
Mal renale (proteinuria
Mal ematologica (anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine <100.000)
Disordine immunologico (LAC, ACA, anti‐DNA, anti‐Sm VDRL)Mal renale (proteinuria
>0.5g/24 h o cilindruria)Sm, VDRL)
ANA positivi
Almeno 4 criteri necessari per la diagnosi
Lupus Eritematoso SistemicoOutcome della gravidanza
Il LES non interferisce con la fertilità femminile ma può compromettere la capacità di portare a termine la gravidanzacompromettere la capacità di portare a termine la gravidanza
Esacerbazione della malattia con sviluppo di anemia emoliticaAborto soprattutto > 12 ws
Outcome migliore se l’attività di malattia era tenuta sotto controllo da almeno 6 mesi prima della gravidanza
MEFIUGRParto pretermineImpossibilità dell’allattamento al seno
Circa il 7‐33% delle pazienti affette da LES hanno
riacutizzazioni durante la gravidanza
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LES e Aborto
DEPOSIZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI
Trofoblasto Vasi Utero‐Placentari
Danneggiamento
Trombosi
Aborto Obstet Gynaecol 2005
Ab anti Ro/SSA e Ab anti La/SSA
Essendo IgG attraversano la
LES e Aborto
Essendo IgG attraversano la placenta determinando la distruzione immuno‐mediata del tessuto di
conduzione cardiaco fetale
Blocco cardiaco atrioBlocco cardiaco atrio‐ventricolare del feto
Morte endouterina fetale
Obstet Gynaecol 2005
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Morte Endouterina Fetale
17% delle donne affette da LESSi manifesta soprattutto in pazienti con titolo persistentemente elevato di anticorpi LAC (anti‐p p (fosfolipidi) e ACA (anticardiolipina)Nelle donne con nefrite lupica c’è aumento del rischio del 75%
Nefrite lupica
Lesioni a cappio
Basso Peso Alla Nascita
Peso < 2500 g
Causato soprattutto da eccesso di glucocorticoidi in gravidanza
E di l i idi ò i d l i i llEccesso di glucocorticoidi può indurre alterazioni nellosviluppo di diversi organi, tra i quali polmone, cuore, intestinoe rene.
J Autoimmun. 2012
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Lupus Neonatale
2% dei bambini nati da madri con alto titolo di anti‐Ro/SSA e/o anti‐La/SSB
Causato dal passaggio di Ab dal sangue maternoattraverso la placenta intorno alle 20 ws
I segni includono rush eritematoso sul cuoio capelluto e intorno agli occhi che regredisce in circa 6‐8 mesi (tempo
i l’ li i i d li Ab d l )necessario per l’eliminazione degli Ab dal sangue)
17 % di rischio di LES in una gravidanza successiva
Lupus 2012
Lupus Neonatale
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Monitoraggio in gravidanza
•• Consulenza Consulenza preconcezionalepreconcezionale
•• Sospendere 6Sospendere 6‐‐ 12 mesi prima12 mesi prima MetotrexateMetotrexate CiclofosmamideCiclofosmamide•• Sospendere 6Sospendere 6‐‐ 12 mesi prima 12 mesi prima MetotrexateMetotrexate, , CiclofosmamideCiclofosmamide, , micofenolatomicofenolato mofetilmofetil, in quanto teratogeni, in quanto teratogeni
•• Alla prima visita chiedere il profilo anticorpale e in Alla prima visita chiedere il profilo anticorpale e in particolare particolare anti anti ro/ro/SSA e anti la/SSASSA e anti la/SSA
•• E’ indicata la Velocimetria E’ indicata la Velocimetria DopllerDopller delle aa uterine a 20delle aa uterine a 20‐‐22 22 settimane, da ripetere a 28 settimane se non vi sono settimane, da ripetere a 28 settimane se non vi sono alterazionialterazionialterazionialterazioni
•• Ecocardiogramma fetale ogni 2 settimane in pazienti Ecocardiogramma fetale ogni 2 settimane in pazienti anti anti ro/SSA e anti la/ro/SSA e anti la/SSA positive a partire dalle 18 settimane.SSA positive a partire dalle 18 settimane.
•• Programmare il posizionamento di un pacemaker in caso di Programmare il posizionamento di un pacemaker in caso di BAV completo.BAV completo.
Monitoraggio in gravidanza
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SINDROME DA ANTICORPI SINDROME DA ANTICORPI ANTIANTI‐‐FOSFOLIPIDIFOSFOLIPIDI
Sindrome Da Anticorpi Anti‐fosfolipidi
6‐40% delle pazienti affette da LES
Criteri clinici Criteri sierologici
Trombosi venoseTrombosi arterioseAborto e Morte Fetale Tardiva ripetutiTrombicitopeniaDisordini neurologiciAlt i i t
Anticorpi anti‐cardiolipina IgG > 10 U.I.presenza di Lupus Anticoagulant (LAC)Ambedue riscontrati in due occasioni a distanza di 8 tti )Alterazioni cutanee di 8 settimane)
Necessario almeno un criterio clinico e uno sierologico per la diagnosi
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Quali anticorpi richiedere?
In questo caso prestare attenzione In questo caso prestare attenzione all’anamnesi e alla clinicaall’anamnesi e alla clinica
Sindrome Da Anticorpi Anti‐fosfolipidi
Aumentata frequenza di aborto e MEF correlabile conaborto e MEF correlabile con fenomeni di trombosi dei vasi
della decidua basale
Dosaggio del LAC più decisamente correlato condecisamente correlato con l’insufficienza gestazionale rispetto al dosaggio dei soli
anti‐cardiolipina
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Terapia durante la gravidanza
Farmaci da evitare (immunosoppressivi)• Micofenolato mofetile• Ciclofosfamide• Ciclofosfamide • Metotrexate• Farmaci biologici (Etanerecpt, infliximab, anakinra)Farmaci a basso rischio• Aspirina• Prednisone/Glucocorticoidi• Azatioprina
SAI• NSAIDsFarmaci apparentemente sicuri• Antimalarici (idrossiclorochina)• Non c ssono evidenza che tali farmaci causino un aumento
del rischio di aborto o malformazioni fetaali
ARTRITE REUMATOIDEARTRITE REUMATOIDE
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Artrite Reumatoide
Patologia autoimmunitaria nella quale il sistema
immmunitario del paziete reagisce contro costituennti di
diversi tesssuti quali articolazioni, tendini, ossa,determinando
infiammazione e distruzione di tali tessuti.
Patogenesi sconosciuta
•Ipotesi genetica
•Ipotesi virale
Artrite ReumatoideCriteri diagnostici
Rigidità mattutinaArtrite in almeno 3 articolazioniArtrite in almeno 3 articolazioniArtrite alle mani Artrite simmetricaNoduli reumatoidi Positività del fattore reumatoideAlterazioni radiografiche
Necessari almeno 4 criteri su 7 per la diagnosi di cui i primi 4 presenti da almeno 6 ws
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Artrite Reumatoide e Gravidanza
Miglioramento dei sintomi in 2/3 dei casi
Negli altri casi il decorso della gravidanza non è influenzato
d ll l idalla patologia
Artrite Reumatoide e Gravidanza
L’ AR non aumenta apprezzabilmente il rischio di aborto o di MEF In qualche caso, peraltro raro, può svilupparsi un blocco cardiaco atrio‐ventricolare fetale, simile a quello che si sviluppa in seguito a Lupussi sviluppa in seguito a Lupus
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Artrite Reumatoide e GravidanzaTerapia
Spesso non necessaria perSpesso non necessaria per il miglioramento durante
la gravidanza
Laddove necessaria utilizzare paracetamolo o
acido acetilsalicilico
Sali d’oro sconsigliati a causa della non
accertata innocuità per il f
Glucocorticoidi in caso di intolleranza al paracetamolo
il feto
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Chirurgia Generale e Specialistica
PATOLOGIA TIROIDEA IN PATOLOGIA TIROIDEA IN GRAVIDANZAGRAVIDANZA
Luigi Cobellis
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Range di normalità al di fuori della gravidanza
TSH : 0,15 – 3,5 mU/L Preferibilmente <2,5mU/L
fT3 : 3 – 8 pmoli/L
fT4 : 10 ‐ 25 pmoli/L
Follicoli tiroidei
Modifiche della funzione tiroidea in gravidanza
Riduzione dei livelli circolanti di TSH
La β‐hCG prodotta a livelloLa β hCG prodotta a livello placentare svolge nel primo
trimestre un’azione TSH mimetica che da una parte determina una stimolazione della funzione tiroidea e dall’altra inibisce mediante un meccanismo di
feedback negativo la produzionefeedback negativo la produzione di TSH da parte dell’ipofisi
Aumento del 25% delle dimensioni della
ghiandola
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Modifiche della funzione tiroidea in gravidanza
Aumento Estrogeno‐mediato dei livelli di TBG (proteina veicolante gli ormoni tiroidei)tiroidei)
Tale aumento comporta un aumento della quota di ormoni tiroidei liberi con riduzione della quota free che rappresenta quella
biologicamente attiva. Tale fenomeno si evidenzia a partire dalle prime settimane e raggiunge il picco al 4°‐5° mese di gestazione.
Incremento del rapporto fT3/fT4 perIncremento del rapporto fT3/fT4 per deiodinazione dell’fT4 a livello placentare
Riduzione dei livelli di Iodio circolante per aumento dell’escrezione urinaria e passaggio al feto
Modifiche della funzione tiroidea in gravidanza
Range di normalità del TSH
0.1–2.5 mIU/L nel primo trimestre
0.2–3.0 mIU/L l d
in gravidanza
nel secondo trimestre
0.3–3.0 mIU/L nel terzo trimestre
Thyroid 2011
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Fisiologia tiroidea fetale
Inizio della concentrazione di Iodio e della produzione di ormoni dalla 10°‐12° settimanaProduzione di piccole quantità di ormone fino alla 18°‐20°, quando la p q qproduzione aumenta gradualmentePrima di quest’epoca è solo la produzione materna che assicura il corretto sviluppo cerebrale del feto.
Ipotiroidismo in gravidanza
Riscontro di TSH > 2.5 mU/L
In base al dosaggio di fT4 distinguiamo
IPOTIROIDISMO SUBCLINICO, se i valori di fT4 sono nella
norma
IPOTIROIDISMO CONCLAMATO, se i valori di fT4 sono inferiori
alla norma
IPOTIROXINEMIA ISOLATA :Riscontro di livelli di fT4 inferiori alla norma
in assenza di modifiche del TSH
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Ipotiroidismo in gravidanza
0.3 – 0.7% delle gravidanze totali
Cause di ipotiroidismo
Hashimoto thyroiditis
Primitivo (disfunzione tiroidea)
Sindrome di Sheehan
Secondario (disfunzione ipofisaria)
• Anticorpi anti‐tiroide (anti‐TPO e anti‐Tg)
• Riscontrati nel 10% delledonne durante il secondotrimestre.
Gozzo endemico
Panipopituitarismoinfiammatorio (ipofisitelinfocitaria)
Panipopituitarismo chirurgico(ipofisiectomia)
• Africa Centrale, SudAmerica, Asia del Nord
Tiroidectomia o terapia con I131
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Segni e Sintomi di Ipotiroidismo Conclamato
Astenia Gozzo
d b lStipsi
Intolleranza al freddo
Dolori muscolari
Insonnia,
Edema periorbitale
Cute secca
Rallentamento cognitivo
Caduta dei capelli
Aumento ponderale
Sindrome del tunnel
carpale
Complicanze correlate all’Ipotiroidismo non trattato
Preeclampsia
MADRE
Ipertensione gestazionale
Distacco di placenta
Parto pretermine (<32 ws)
Aumento incidenza del taglioAumento incidenza del taglio
cesareo
Emorragie post‐partum
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NEONATO
Complicanze correlate all’Ipotiroidismo non trattato
Prematurità
Basso peso alla nascita
Morbidità e mortalità perinatale
Alterazioni neurofisiologiche e cognitive:
•Cretinismo, sordità, ridotto sviluppo
cognitivo per deficitario apporto di Iodio o
per ipotiroidismo congenito non trattato
Identificazione delle pazienti a rischio
Pazienti sintomatiche
Pazienti con storia clinica di ipotiroidismo
Pazienti con storia di ipotiroidismo sviluppatosi
in precedenti gravidanze
Valutazione del TSH sierico molto più valida rispetto a quella dell’ fT4 per identificare l’ipotiroidismo sub‐clinico o
conclamato
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Trattamento nelle pazienti con storia di ipotiroidismo o eutiroidee prima della
gravidanza
Farmaco di scelta: Levotiroxina
Obiettivo della terapia: mantenere il TSH intorno amantenere il TSH intorno a
valori di 0.5‐2.5mU/L
VALUTAZIONE TSH A INIZIO GRAVIDANZA
Nella norma TSH > 2.5 mU/L
Monitorare ad ogni trimestre
Pazienti naive
Paziento già in trattamento
trimestreDose iniziale: 1‐2
µg/Kg/dieMonitorare dopo 4‐6 ws dal cambio
di terapia
MODIFICARE IL DOSAGGIO IN CASO DI RIALZI DEL TSH
Thyroid 2011
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Levotiroxina
Allattamento al seno:
• Non controindicato. Secreto nel latte materno in quantità minime
Interazioni:
• Sali di ferro, Sali di Calcio e Antiacidi possono interferire con l’assorbimento
• Da assumere lontano dai pasti
Ipotiroidismo sub‐clinico
Definzione: Riscontro di TSH al di sopra dei limiti di normalità non associato a modifiche di fT3 o fT4 in pazienti asintomatiche
Prevalenza: 2‐5% delle donne in gravidanza
Nelle pazienti con ipotiroidismo sub clinico c’è una riduzioneNelle pazienti con ipotiroidismo sub‐clinico c’è una riduzione della funzione tiroidea che, sebbene non si manifesta con una sintomatologia specifica può comportare una alterazione dello
sviluppo cerebrale del feto
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Ipotiroidismo sub‐clinicoDa trattare in gravidanza?
TPO Ab ‐ TPO Ab +
Non è raccomandato iltrattamento in quanto nonsembraesserci associazione concomplicanzematerno‐fetali
Studi clinici randomizzatievidenziano una riduzione delrischio di parto pretermine eaborto inseguito atrattamentocon LT4 a partire dal primotrimestretrimestre
Le linee guida non raccomandano terapia con LT4 in caso di IPOTIROXINEMIA ISOLATA, per la mancanza di studi clinici che
evidenzino una sostanziale differenza in termini di outcome materno‐fetale tra pazienti trattate e non trattate
Thyroid 2011
Tireotossicosi in gravidanzaSindrome clinica caratterizzata da aumento del metabolismo
basale che si manifesta in presenza di concentrazioni sieriche ditetraiodotironina libera (fT4) e/o triiodotironina libera (fT3) al di
sopra dei valori di normalità
0.2 % delle gravidanze totali
sopra dei valori di normalità
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TireotossicosiCause : Morbo di Basedow‐Graves
È la più comune causa di ipertiroidismo in gravidanza
0 1 1% delle gravidanze0,1‐1% delle gravidanze
Può manifestarsi per la prima volta in gravidanza o come episodio in
paziente già notoriamente affetta
Gozzo tossico
multinodulare
Adenoma tossico
Tireotossicosi factitia
TireotossicosiAltre Cause
Sindrome dell’ipertiroidismo l f d dgestazionale: forma di ipertiroidismo
transitoria, limmitata alla prima metà della gravidanza, caratterizzata da aumento dell’ fT4 e TSH sierico molto basso o non rilevabile, in assenza di markers autoimmmunitari
Correlata all’incremento dell’hCG
Può associarsi a IPEREMESI GRAVIDICA, DISIDRATAZIONE, CHETONURIA.
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TireotossicosiGraves o Ipertiroidismo Gestazionale?
Palpitazioni
Segni e sintomi: comuni a entrambe
PalpitazioniAnsiaTremoriIntolleranza al caldo
V l i Ab i TRH
TRAb + nel Morbo di Graves TRAb – nell’Ipertiroidismo Gestazionale
Valutazione Ab anti‐ TRH
Effetti dell’ipertiroidismo sul feto e sul neonato
Passaggio transplacentare di anticorpi materni “stimolanti”
Ipertrofia ed iperplasia della tiroideAumento della secrezione ormonaleStimolazione del recettore del TSH
Tassi elevati di anticorpi stimolanti sono responsabili di tireotossicosi fetale e neonatale anche se la madre è
eutiroidea!!!Thyroid 2011
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Effetti dell’ipertiroidismo sul feto e sul neonato
Passaggio transplacentare di anticorpi materni “inibenti”
IpotiroidismoInibizione dei recettori del TSHRiduzione della produzione ormonale
Aumentata frequenza di parti pretermineBasso peso del neonato alla nascita
Effetti dell’ipertiroidismo sul feto e sul neonato
Basso peso del neonato alla nascitaPossibile morte endouterina del feto
Diagnosi di ipertiroidismo fetale
CardiomegaliaRitardo di crescita intrauterinaTachicardia fetale precoce entro la 25 settimana
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Ipertiroidismo in gravidanza
La diagnosi ed il management dell’ipertiroidismo in gravidanza sono difficili
segni e sintomi della gravidanzasono sovrapponibili ad alcunidell’ipertiroidismo
variazioni dei parametri dilaboratoriolaboratorio
è difficile distinguere tra il veroipertiroidismo e le modificazionidinamiche della funzione tiroidea ingravidanza
Terapia farmacologica dell’ipertiroidismo
Metimazolo
Tioammidi (propiltiouracile)
Diminuzione della sintesi ormonale per blocco dell’organificazione dello
iodio
p p
Riduzione della conversione periferica del T4 in T3
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Terapia farmacologica dell’ipertiroidismo in gravidanza
L’ uso del PTU è privilegiato rispetto al metimazolo
Il PTU ha minore capacità diattraversare la barriera placentare
Il metimazolo si associa ad aplasiafetale della cute (difetto congenitofetale della cute (difetto congenitodella pelle del cuoio capelluto)
L’ uso dei beta‐bloccanti va riservato alle formeesacerbate solamente in casi di fallimento del trattamentob di ti idi
Terapia farmacologica dell’ipertiroidismo in gravidanza
a base di tioammidi
E’ preferibile somministrarli durante il secondo trimestre della gravidanza e dopo un controllo della funzione tiroidea
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Obiettivi del trattamento
Utilizzare la dose più bassa possibile di tioammidiper ridurre al minimo l’esposizione del feto a questeper ridurre al minimo l esposizione del feto a questesostanze
Misurare il livello di FT4 ogni 2‐4 settimane pertitolare il tioammide fino al momento in cui l’ FT4 sititolare il tioammide fino al momento in cui l FT4 sisia stabilizzati entro il campo di variazione dellanormalità