Post on 22-Jul-2018
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Prevenzione
della Malattia Celiaca
Elena Lionetti
Dipartimento di Pediatria, Università di Catania
Dipartimento di Pediatria, Università Politecnica delle Marche
La celiaca Prevenzione della malattia celiaca
Geni
Ambiente
La celiaca Patogenesi della malattia celiaca
HLA DQ2-DQ8 nella popolazione generale
Gutierrez –Achury J, et al, J Int Med 2011
Più del 25% della popolazione generale ha questi aplotipi,
indicando che altri fattori addizionali sono coinvolti.
DQ2
or
DQ8
General population
HLA DQ2 or DQ8
Celiac disease
Catassi C, et al. Ann Int Med 2010
L’“Epidemia” di malattia celiaca
Durante gli ultimi 35 anni la reale prevalenza di malattia è raddoppiata ogni 15 anni
Increased prevalence over time in USA
(in line with other autoimmune diseases)
Quali fattori ambientali sono coinvolti?
1. Epoca di introduzione del glutine nella dieta
2. Allattamento
3. Quantità e qualità del glutine
4. Infezioni intestinali
5. Microbiota intestinale
1. L’età di introduzione del glutine nella dieta
influenza il rischio di malattia celiaca?
Epoca di introduzione del glutine nello svezzamento
Ivarsson A, et al. Acta Pediatr 2000
Prescott SL, et al. Ped Allergy Immunol 2009
Norris JM, et al. JAMA 2005
La “finestra di tolleranza”
3-4 mesi 4-6 mesi >7 mesi
Alto rischio Basso rischio Alto rischio
ESPGHAN Committe on Nutrition, JPGN 2008
AAP, Pediatrics 2012
La “finestra di tolleranza”
“It is prudent to avoid both early (<4 months) and late (>7months) introduction of gluten
and to introduce gluten gradually while the infant is still breast-fed because this may
reduce the risk of CD, type 1 diabetes mellitus, and wheat allergy.”
Thanks to
In un trial multicentrico prospettico di intervento nutrizionale in lattanti a rischio
familiare di celiachia:
1) Valutare il ruolo dell’epoca di introduzione del glutine sul rischio di malattia
(introduzione precoce verso tardiva);
2) Valutare l’interplay tra fattori genetici e ambientali sul rischio di malattia
tramite un approccio di data-mining basato sull’induzione di alberi decisionali.
CELIPREV – Scopo dello studio
Disegno dello studio
Gruppo B
(glutine a 12 mesi)
R
Gruppo A
(glutine a 6 mesi)
15 mesi
HLA DQ2/DQ8
IgA, AGA IgA e tTG IgA
24 mesi
AGA IgA e tTG IgA
3, 5, 8, e 10 anni
tTG IgA
Neonati a rischio
familiare di MC
(dal 2003 al 2008)
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
*High risk: homozygosity for DQA1*05-DQB1*02 or
DQA1*05-DQB1*02-DQA1*0201-DQB1*02;
Standard risk: a single or double copy of the DQB1*02
allele associated with DQA1 alleles different from the
DQA1*05, or a single DQ2 [DQA1*05-DQB1*02] or DQ8
[DQA1*03-DQB1*0302/0305] haplotypes.
Disegno dello studio
*Sierologia positiva per celiachia:
a) Anti-transglutaminasi IgA (TGA2) > 20 U.I. e anti-endomisio positivi
b) Anti-gliadina (AGA) IgG in bambini con deficit di IgA
c) AGA IgA e IgG in bambini <2 anni
Biopsia duodenale
“Malattia celiaca conclamata”: sierologia positiva* e Classificazione di Marsh 2 o 3
“Malattia celiaca potenziale”: sierologia positiva* e Classificazione di Marsh 0 o 1
Gruppo B
(glutine a 12 mesi)
R
Gruppo A
(glutine a 6 mesi)
15 mesi
HLA DQ2/DQ8
IgA, AGA IgA e tTG IgA
24 mesi
AGA IgA e tTG IgA
3, 5, 8, e 10 anni
tTG IgA
Intervista telefonica
Neonati a rischio
familiare di MC
(dal 2003 al 2008)
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
In caso di sierologia positiva*
Flow diagram dello studio
Assessed for eligibility n= 1200
Refused to participate n: 368
Randomised n= 832
(Group A= 416; Group B= 416)
Did not receive allocated intervention and lost to follow-up before 36 months= n: 80
Group A: n= 16 (Lack of adherence: 11 Other reasons: 5)
Group B: n= 64 (Lack of adherence:55
Other reasons: 9)
Analysed n= 707
Group B n=328
HLA no risk n=72
15 months follow-up CD negative: n= 72
Excluded from further analysis
HLA standard/high risk n= 256
CD positive n= 53
Group A n= 379
HLA standard/high risk n= 297
CD positive n= 64
HLA no risk n= 82
15 months follow-up CD negative: n= 82
Excluded from further analysis
CD potential n= 14
CD overt n= 50
CD potential n= 10
CD overt n= 43
Lost to follow-up at 36 months= n: 45 Group A: n= 22 Group B: n= 23
Received allocated intervention n= 752
(Group A= 401; Group B= 351)
Study cohort
n= 553
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in bambini con HLA predisponente in base all’età
Prevalenza di celiachia:
93/553 (16.8%) Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Risultati - CELIPREV
Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in base al gruppo (A o B)
12% vs 5%; P=0.01 17% vs 17%; P=0.79
Età media all’esordio di MC:
Gruppo A 26 mesi vs Gruppo B 34 mesi (P=0.01)
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
16% vs 16%; P=0.78
Risultati - CELIPREV
Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in base al gruppo in bambini ad alto rischio HLA
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Risultati - CELIPREV
Incidenza cumulativa di celiachia in base al gruppo (glutine verso placebo)
Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014
Epoca di introduzione del glutine e celiachia - Prevent-CD
200 mg/day at 4-6 mo of age vs avoidance of gluten
Epoca di introduzione del glutine e rischio di malattia celiaca (studi osservazionali)
Dopo i trials….
Szajeska H et al; Aliment Pharmacol Ther 2015
OR: 0.82
(95% CI: 0.5-1.9)
OR: 0.94
(95% CI: 0.7 -1.3)
OR: 0.98
(95% CI: 0.7 -1.3)
Quando introdurre il glutine?
Under revision
2. L’allattamento materno influenza il rischio di celiachia?
Allattamento e rischio di celiachia
Akobeng AK,Arch Dis Child 2006:91;39-43
Allattamento e rischio di celiachia
Hazard Ratio 1.1 (95% CI, 0.7- 1.7)
P = 0.7
Yes ___
No ___
Hazard Ratio 0.9 (95% CI, 0.6- 1.4)
P = 0.6
>6 months ___
0-6 months ___
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Kaplan-Meier del rischio di MC in base all’allattamento
Risultati - CELIPREV
Hazard Ratio 1.1 (95% CI, 0.7 - 1.9)
P = 0.6
Breastfed during gluten introduction ___
Not breastfed during gluten introduction___
Kaplan-Meier del rischio di MC in base all’allattamento durante l’introduzione del glutine
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Risultati - CELIPREV
Effetto dell’allattamento sul rischio di celiachia
Allattamento e rischio di celiachia - Prevent-CD
Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014
Durata di allattamento materno e rischio di malattia celiaca (studi osservazionali)
Szajeska H et al; Aliment Pharmacol Ther 2015
Allattamento e rischio di celiachia – dopo i trials….
OR: 0.69
(95% CI: 0.3-1.5)
OR: 0.88
(95% CI: 0.5 -1.5)
3. La quantità e la qualità di glutine influenzano il rischio di celiachia?
Quantità e qualità di glutine
200 mg/day at 4-6 mo of age vs avoidance of gluten Large vs small-medium gluten intake
Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014
Ivarsson A, Pediatrics 2003
4. Le infenzioni intestinali influenzano il rischio di celiachia?
Infezioni e rischio di celiachia
4. Le infenzioni intestinali influenzano il rischio di celiachia?
Infezioni e rischio di celiachia
Risultati - CELIPREV
Albero decisionale: fattori associati allo sviluppo di celiachia
Variabili studiate:
Età
Sesso
Numero e tipo di familiare affetto
Genotipo HLA
Quantità di glutine
Età all’introduzione del glutine
Gruppo di studio
Durata dell’allattamento materno
Allattamento materno durante
introduzione del glutine
Infezioni intestinali
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Nessuna associazione tra le variabili studiate e
il rischio di sviluppare la malattia celiaca
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Risultati - CELIPREV
Albero decisionale: fattori associati allo sviluppo di celiachia
Variabili studiate:
Età
Sesso
Numero e tipo di familiare affetto
Genotipo HLA
Quantità di glutine
Età all’introduzione del glutine
Gruppo di studio
Durata dell’allattamento materno
Allattamento materno durante
introduzione del glutine
Infezioni intestinali
Limiti dello studio
5. Il microbiota e il rischio di celiachia?
Lebwohl B, Green P.; Clin Gastroenterol Hepatol 2014
Conclusioni
1. L’epoca di introduzione del glutine non influenza il rischio di celiachia.
2. L’introduzione tardiva del glutine ritarda lo sviluppo della malattia e sembra
avere un effetto protettivo nei bambini ad alto rischio genetico.
3. L’allattamento materno non ha un effetto protettivo sulla malattia.
4. Quantità di glutine e infezioni intestinali sembrano non influenzare il rischio di
malattia.
5. Il genotipo HLA è l’unico fattore significativamente associato allo sviluppo di
celiachia.
Nella coorte di bambini a rischio familiare di MC: