“Ricerca farmacologica e traslazione nella pratica

clinica sanitaria”

Cristiano Chiamulera

NeuroPsiLab (Laboratorio di NeuroPsicofarmacologia)

Dipartimento di Diagnostica e Sanità Pubblica

Università degli Studi di Verona

dichiarazione di interesse

• Responsabile NeuroPsi Lab, gruppo di ricerca in

neuropsicofarmacologia.

• Attività di ricerca: malattie neuropsichiatriche, sostanze

psicoattive, d’abuso, potenziamento, doping.

• Ricerca in modelli preclinici.

• Membro di organismi tecnico-scientifici per il benessere-cura

dell’animale, e per la sperimentazione nel volontario sano.

• Contributi specifici nella modellistica sperimentale e in

neuroetica della ricerca (come docente, relatore, autore, ruoli

direttivi in soc. scientifiche internazionali).

Ambito di attività

•Ricerca di base in ambito

psicofarmacologico con approcci ad alta

validità, per una efficace traslazione verso la

ricerca laboratoriale e clinica nell’uomo

Modelli comportamentali nel roditore: behavioural neuroscience & psychopharmacology

Correlati molecolari e cellulari: neurobiology & neuropharmacology

Modelli di laboratorio in volontari: human neuroscience

La tematica:

il nostro paradigma concettuale

• Allostasi e Neuroadattamento come meccanismi alla

base dei disturbi psico-comportamentali

• Capire questi meccanismi ed i fenomeni correlati

• Proporre strategie di intervento

§ L’adattamento è la proprietà che permette ai sistemi biologici di adattarsi all’ambiente (in senso ampio): insieme d’eventi che nel corso di tutta la vita permette lo sviluppo e il mantenimento quando esposti a condizioni mutevoli.

§ Esistono meccanismi molecolari delle risposte adattative che si instaurano a vari livelli.

������§ Particolare interesse è quando l’adattamento è indotto da fattori ambientali anormali o patologici, come stress cronico, sostanze.

§ Si raggiunge così dinamicamente un nuovo stato di equilibrio: allostasi

Nuovi paradigmi di intervento e di ricerca

nelle dipendenze

I topics:

idee & ipotesi

Dipendenza da nicotina:

la droga ‘perfetta’

Neuroscienze del Tabagismo:

il neuroadattamento che ci circonda

Ketamina e derivati:

Anestetico? Antidepressivo? Sballo da rave? Esperienza di ‘coma profondo con biglietto di ritorno’?

Potenziamento della performance:

oltre il doping

Progetti di ricerca:

• Cancellazione selettiva delle memorie associate alle droghe

• Coll.: Univ Texas, Austin; Comunità Terapeutica Villa Soranzo (VE)

• Modellare il comportamento d’uso ricreazionale/intermittente di ketamina, cocaina

• Neurotossicità e neuroadattamento alla ketamina nei circuiti neuronali del cervello

• Coll.: Chinese Univ Hong Kong, Univ Milano

• Precoce e rapida plasticità di ketamina nei singoli neuroni

• Coll.: Univ Brescia

• Metoxetamina (aka MEX): prima esplorazione su effetti psicoattivi

• CNR Cagliari

• Effetti della nicotina non fumata (aka SNUS) sulla percezione della fatica, sul Decision Making ed altro...

• Coll.: Lab Fisiol & LAP Lab Univ Verona; Univ Udine

Presupposti

• La necessità odierna della sperimentazione animale per il

progresso della prevenzione e cura

• La necessità urgente di ricerca per riduzione,

perfezionamento e sostituzione dei modelli animali (3R)

• Il dovere e l’obbligo per evitare l’eventuale sofferenza, stress

o danno prolungato.

• La valutazione dei costi della sperimentazione animale vs.

benefici di progresso scientifico, per la salute dell’uomo, degli

altri animali e per l’ambiente.

• L’obbligo di sottoporre la sperimentazione ad

autorizzazione e controllo:

– ponderatezza, significatività, rilevanza scientifica

– rispetto della normativa vigente

– buona pratica di laboratorio e di “animal care”

– diritto all’obiezione

Legislazione vigente

• Direttiva 1986/609

• D.Lgs. 116/1992

• Direttiva 2010/63 – Consultazione e consenso con associazioni di

pazienti, associazioni protezionistiche e comunità

scientifica a livello europeo

Temi del dibattito

1. Eticità della sperimentazione animale per la ricerca

scientifica in ambito di prevenzione e cura

2. Validità dei modelli animali

3. Rischio di non traslazione

• Il concetto delle 3R (1959): Replacement, Reduction,

Refinement

– Oggi applicato - ed imposto dalla legge – come

soluzione ‘etica’

– Consultazione e consenso con associazioni di

pazienti, associazioni protezionistiche e comunità

scientifica a livello europeo

Le 3R come indicate nella Legge

– rilevanza sociale della ricerca

– necessità dell’impiego di animali rispetto a metodi alternativi

1. utilizzo specie dotate del minor grado possibile di sviluppo

neurologico (sostituzione/replacement)

2. rispetto del principio della massima riduzione possibile del

numero di animali impiegati mantenendo la previsione di

risultati affidabili (riduzione/reduction)

3. necessità di perfezionare le procedure ai fini di massimizzare

la tutela del benessere degli animali impiegati

(perfezionamento/refinement).

Nuffield Council on Bioethics, 2005

Giustificazione bilanciata, basata su:

– Scopo della ricerca

– Tipo di animale

– Procedure di animal care e di valutazione di alternative

– Validità del modello

– Probabilità di significatività e rilevanza del risultato in termini di

predittività e traslazione

Le evidenze scientifiche a supporto

• Vaccino antivaiolo

• Cura rachitismo

• Trasfusioni

• Insulina

• Anestetici

• Penicillina

• Antipolio

• Trapianto di cuore

• Levo DOPA

• Chemioterapia leucemia

• Risonanza magnetica

• Terapia combinata HIV

• Anticorpi monoclonali leucemie

• Vaccino carcinoma cervice uterina

• Terapia del tabagismo

• Cellule staminali, terapia genica, cocktail mAb Ebola…

raccomandazioni • La sperimentazione animale ha permesso e continua a permettere

– l’allungamento della prospettiva di vita

– ha aumentato le nostre probabilità di contrastare e migliorare le condizioni

debilitanti e/o letali

– ha generato le conoscenze per migliorare i nostri stili di vita in funzione di

prevenzione dalle malattie

– sta permettendo di curare e prevenire patologie e disturbi ad alto impatto

sociale come infezioni, tumori, disturbi neurologici e psichiatrici,

tossicodipendenza, malattie cardio vascolari

• Le comunità moderne e democratiche, con informazione e consenso basato

sulle evidenze, hanno sviluppato leggi e regolamenti stringenti sulla

sperimentazione animale

• Questo consenso permette di garantire e migliorare il benessere dell’animale da

laboratorio e nel contempo lo sviluppo del progresso biomedico

Promuovere e sviluppare informazione e consapevolezza nella società

sui benefici di una responsabile sperimentazione animale nell’ambito

della legislazione vigente,

e nel contempo

della riduzione e sostituzione con metodi alternativi.

Validità di un modello

• Mimare la condizione clinica, sintomi e fenomenologia, il

più possibile (face validity)

• Permetterne l’indagine dei meccanismi fisiopatologici alla

base (construct validity)

• Garantire la probabilità di previsione di effetti terapeutici

(predictivity validity)

• Identificatori di biomarcatori e endofenotipi

• Integrazione con il dato clinico

• Validazione con modelli nel volontario sano

• Traslazione ‘alla rovescia’ – di fatto, cross-validation e

reverse engineering

L’implementazione e l’alternativa

Human modelling

• E’ basato sul tradizionale concetto di sperimentazione per modelli, dove si effettuano test nell’uomo ricreando in laboratorio la condizione oggetto dello studio, con controllo delle variabili e dei parametri.

• Lo scopo è quello di rappresentare, attraverso un modello controllato, la complessità clinica, controllando le variabili e misurandole a livello neurofisiologico, psicologico e comportamentale.

• Gli esperimenti si svolgono con soggetti volontari sani rispettando i criteri etici previsti dalla legge per le sperimentazioni in ambito preclinico.