Post on 01-May-2015
transcript
Principali malattie immuno-Principali malattie immuno-mediate del SN e mediate del SN e
dell’apparato neuro-dell’apparato neuro-muscolaremuscolare
• Sclerosi Multipla (sostanza bianca del SNC)
• Poliradicolonevriti sub-acute e croniche (gangli,radici spinali e nervi periferici)
• Miastenia Gravis ( giunzione neuro-muscolare)
• Polimiosite e Dermatomiosite (muscolo)
LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
• Malattia infiammatoria cronica demielinizzante del SNC
• Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel 1866
• Caratterizzata da placche sclerotiche disseminate nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale, e da variabilità dei sintomi
Sclerosi Multipla
Struttura del sistema nervoso centrale
Plesso cervicale
Cervello
Diencefalo
Corpo calloso
Cervelletto
Ponte
Plessotoracico
Plessolombare
Plessosacrale
Funzione sensitiva
Neurone efferente
Neurone afferente
Funzione motoria
Midollospinale
Sostanza grigia e bianca nel SNC
Cervello
Sostanza bianca
Sostanza grigia
Sostanza bianca
Sostanza grigia
Midollo spinale
Neurone e differenti tipi di cellule neurogliali
Astrociti
OligodendrocitiCellule microgliali
NeuroneCorpo cellulare
Dendriti
Assone
Sinapsi
Guaina mielinica
Oligodendrocita
Neurone
AssoneAssone
Guainamielinica
Assoplasma
Nododi
Ranvier
LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
Barriera ematoencefalica
Astrocita
Eritrocita
Proteina
Glucosio
Cellula endoteliale
Vaso sanguigno
Piede perivascolare
Immunità specifica: funzioni dei linfociti
Cellula che presenta l’antigene
Linfocita T
CD4 +
Linfocita B
Neutrofilo
Macrofago
Grande linfocitagranulare
Cellula T citotossica
Citochine
Antigene
AnticorpiCitochine
ATTIVAZIONE
Adattata da Roitt I., Brostoff J., Male D. Adaptive and Innate Immunity. Edts Mosby 1985.
Possibili meccanismi patogenetici :il ruolo del sistema immunitario
Monocita
Cellula T autoreattiva
Astrocita
3- INFIAMMAZIONE
Produzione di mediatori dell’infiammazionee di agenti demielinizzanti
2- ROTTURA DELLABARRIERA EMATOENCEFALICA
4- DEMIELINIZZAZIONE
Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.
1- ADESIONEDI CELLULE TAUTOREATTIV
E
Adesione: possibili meccanismi
Cellula endoteliale
Circolazione sistemica
Molecole di adesione (VCAM-1, ICAM-1 + E-selettina)
Anticorpi demielinizzanti
Astrocita
Metalloproteinasidella matrice
(penetrazione)
ATTIVAZIONE
ADESIONE
Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.
Cellula Tautoreattiva
Barrieraematoencefal
ica
INFIAMMAZIONE
Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.
Cellula T
CD4+
Cell. Th2 CD4+
Danno mediato da citochine
Macrofago
Cellula endoteliale
TCR
Cellula attivatache presenta l’antigene
IFN
IL 12
TNF
Cellula T autoreattiva
IFN
MHC di classe II
ROTTURA DELLA BARRIERAEMATOENCEFALICA
Infiammazione: possibili meccanismi
Cellula Th1 CD4+
Ipotetico SM Ag
Anticorpi demielinizzanti
IFNIL 1, IL 4, IL 10
Demielinizzazione: possibili meccanismi
Auto-anticorpi
MHC di classe I
Complemento
Macrofago
Oligodendrocito
Cellula T CD8+
di classe I ristretta
Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.
AssoneMielina
NeuroneDANNO
IMMUNO-MEDIATO
DANNO MEDIATODA ANTICORPI
QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA?
E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE?
LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
SM
Predisposizione
genetica
Fattori
ambientali
Autoimmunità
FATTORI DETERMINANTI
• In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è:
- < 5% - = 20-40 volte quello della popolazione generale
• Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più elevata (31%) che nei gemelli eterozigoti (5%)
• La presenza dell’allele HDL-DR2 aumenta il rischio di SM
Fattori genetici
FATTORI DETERMINANTI
SM
Predisposizione
genetica
Fattori
ambientali
Autoimmunità
FATTORI DETERMINANTI
FATTORI AMBIENTALI
Il mimetismo molecolare ne è un esempio: un antigene ambientale (come un superantigene) è simile ad un auto-antigene ed elicita una risposta sia immunitaria che autoimmune. I superantigeni sono di
origine batterica o virale e sono in grado di legarsi ai MHC: solitamente, infatti, la malattia disimmune esordisce dopo una
infezione batterica o virale indotta dal superantigene.
FATTORI DETERMINANTI
Infezioni
• Morbillo • Parotite epidemica• Rosolia• Mononucleosi (EBV)
Virus
• Retrovirus associato alla sclerosi multipla (MSRV)• HHV-6
Traumi
• Traumi elettrici• Coesistenza con l’artrosi cervicale• Parto
EBV e SMEBV e SM
Salice Terme, 25 Novembre 2006
Persistenza di EBV in tessuto cerebrale di 21/22 SM
(studio post-mortem)
Serafini et al, J Exp Med 2007
SM
Predisposizione
genetica
Fattori
ambientali
Autoimmunità
FATTORI DETERMINANTI
FATTORI DETERMINANTI
Perdita del meccanismo di autotolleranza
QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA
TRASMISSIBILE?
LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
CHI COLPISCE?
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
Epidemiologia e latitudine
> 30/100 000
5-30/100 000
< 5/100 000 Fattori ambientali (habitat, alimentazione, infezioni)
Prevalenza fortementedipendente dalla latitudine
Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica
Sesso
Rapporto tra sessi: 2F/1M
Età di comparsa
20 - 40 anniAlto
rischio
Origine etnica
NordeuropeiBianchi USA Canadesi
AustralianiBianchi sudafricaniSudeuropei
Neri africaniOrientali
Incidenza: 3-8 casi/100.000 anno in ItaliaPrevalenza:30-60 casi/100.000 in Italia
QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA
TRASMISSIBILE?
LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
CHI COLPISCE?
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
QUALI SINTOMI PRODUCE?
I primi sintomi di SM
Debolezza 40%
Parestesie 21% Vertigini 5%
Neuriteottica 22%
Disturbi della minzione 5%
Diplopia 12%
Segni clinici
Motilità:
Segni cerebellari
• -incoordinazione
•-disdiadococinesia
•-atassia cerebellare con andatura atassica
-parola scandita
•-perdita dell’equilibrio
Sensibilità:
•-segno di Lhermitte
•-disestesie
•-parestesie
Segni clinici
•Disturbi sfinterici
Incontinenza urinaria, svuotamento incompleto, minzione imperiosa.
•Funzione visiva
Disturbi dell’acuità visiva e del campo visivo
•Disturbi cognitivi o emozionali
•Fatica
•Disturbi sessuali
Altri segni
Expanded Disability Status Scale (EDSS)
Esameneurologico
normale
Diasabilitàminima
Aumento della limitazionedella capacità di camminare
Necessità di assistenzadurante il cammino
Paziente costretto sulla sedia a rotelle
Paziente a letto, completamente dipendente Morte
QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA
TRASMISSIBILE?
LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
CHI COLPISCE?
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
QUALI SINTOMI PRODUCE? QUALE DECORSO HA LA MALATTIA?
Tipi di progressione della malattia SM recidivante-remittente
SM secondariamente progressiva
< 5 %
10 %
SM primariamente progressiva
SM recidivante progressiva
QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA
TRASMISSIBILE?
LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
CHI COLPISCE?
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
QUALI SINTOMI PRODUCE? QUALE DECORSO HA LA MALATTIA? COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI?
Nuovi criteri diagnostici di SM
2 o più
1
Attacchi
1 (mono-sintomatica)
2 o più
• Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente
2 o più
1
• Nessuno; i segni clinici sono sufficienti(segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM)
• Esame del liquor positivo e• Disseminazione nello spazio dimostrata alla RM da 9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollareo PEV positivi con 4-8 lesioni alla RMo PEV positivi con meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare e• Disseminazione nel tempo alla RM o progressione continua per 1 anno
• Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, un secondo attacco
• Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM e• Disseminazione nel tempo alla RMN o, clinicamente, un secondo attacco
Requisiti supplementari per la diagnosiLesioniobiettive
0 (progressione
dall’inizio)
2 o più
1
1
Risonanza Magnetica
Risonanza Magnetica
Esame del liquor
• Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L)
• Livelli aumentati di IgG
• Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD)
• Moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL)
Diagnostica elettrofisiologica
Potenziali evocati
Visivi
Acustici
Somatosensoriali
70 %
25 %
20 %
Sospetta SMSM accertata
90 %
50-75 %
80%
Anormali nelAnormali nel
Diagnosi differenziale della SM
Sindromi geneticheDisturbi metabolici
Disturbi del metabolismo della vit. B12 Leucodistrofie
Malattie psichiatriche
Reazione di conversione, simulazione
Malattie autoimmuni
Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet Condizioni degenerative spinocerebellari,
etc.Infezioni
Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 Malattia di Lyme, etc.
Vasculopatie
Fistola arterovenosa durale vertebrale Emangiomi cavernosi, etc.
Malattie neoplastiche
Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC
Malattie paraneoplastiche
Lesioni della fossa cranica posteriore e del midollo spinale
Malformazione di Arnold Chiari Mielopatia spondilosica e di altra natura,
etc.
Atassie e paraplegie ereditarie Atrofia ottica di Leber, etc.
Varianti della SM
Neurite ottica Malattia di Marburg, etc.
QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA
TRASMISSIBILE?
LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?
COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
CHI COLPISCE?
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
QUALI SINTOMI PRODUCE?
QUALE DECORSO HA LA MALATTIA?
COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI?
COME SI CURA LA SCLEROSI MULTIPLA?
Corticoterapia
I diversi tipi di trattamentoGestione
della ricaduta acutaTrattamenti che
modificano il decorso
abbreviare le ricadute e ridurne
la gravità prevenire le ricadute,prevenire o ritardare la
progressione della malattia.
β-interferonicopolimero
immunosoppressori
MIASTENIA GRAVISLa miastenia gravis (MG) è una malattia disimmune caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il recettore nicotinico post-sinaptico della giunzione neuromuscolare. Una riduzione nel numero dei recettori dell’acetilcolina porta ad un quadro clinico caratterizzato da una progressiva riduzione di forza muscolare dopo esercizio con ripresa dopo il riposo. La muscolatura bulbare è spesso coinvolta in maniera anche grave, ma nella maggiorparte dei casi l’ipostenia è generalizzata.
Miastenia GravisMiastenia Gravis
• È una malattia acquisita della giunzione neuro-muscolare – autoimmune (anticorpo-mediata) – caratterizzata clinicamente da
abnorme affaticabilità muscolare
Epidemiologia della MGEpidemiologia della MG
• Ubiquitaria
• Prevalenza: 15-65 casi/100.000 persone
• Più frequente nel sesso femminile (2:1)
• Età media di insorgenza: – 28 anni nel sesso femminile– 43 anni nel sesso maschile
Patogenesi della MGPatogenesi della MG
• Presenza di Ab anti-AChR nell’85% dei casi
• I pz sieronegativi per Ab anti-AChR presentano Ab diretti verso determinanti antigenici diversi (nel 70% dei casi Ab anti-MuSK)
• Probabile cross-reazione a livello della giunzione neuro-muscolare di Ab anti-strutture simil AChR del timo dopo una infezione virale
Neuro-patologia della MGNeuro-patologia della MG
• Alterazioni tardive della giunzione neuro-muscolare:
– Notevole riduzione numerica ed appiattimento delle pieghe giunzionali
– Allargamento dello spazio sinaptico– Depauperamento recettoriale della membrana
post-sinaptica, dove sono evidenti auto-Ab della classe G
• Alterazioni del timo:– 10-15% dei soggetti con Miastenia sono portatori
di Timoma – Circa l’80% dei pz miastenici presenta iperplasia
dei follicoli linfatici del Timo
Quadro clinico della MGQuadro clinico della MG
• Ipostenia che compare dopo contrazioni muscolari prolungate o ripetute e si riduce o scompare con il riposo
• Più frequentemente colpiti i mm ad innervazione cranica, in particolare i mm oculari estrinseci (ptosi palpebrale e diplopia all’esordio nei 2/3 dei casi)
• Nella maggior parte dei casi segue interessamento della muscolatura laringo-faringo-palatina e dei mm prossimali degli arti
• Meno frequente (ma molto grave) l’interessamento della muscolatura respiratoria (tachipnea, respiro superficiale e cianosi)
Decorso della MGDecorso della MG
Molto variabile; la malattia procede generalmente con fasi di remissione e ricaduta con frequenza e durata imprevedibile
Diagnosi della MGDiagnosi della MG • Anamnesi
• Familiarità negativa• Esordio subacuto – cronico (raramente acuto)• Fluttuazione del deficit variabile durante la giornata
• Esame Obbiettivo• Valutazione dell’esauribilità muscolare a livello oculo-cranio-
somatico• ROT normo-elicitabili• Assenza di disturbi sensitivi
• Test farmacologico con anti-colinesterasici i.v. (test al Tensilon)• Indagini di laboratorio
• CK e VES nei limiti fisiologici• Dosaggio di Ab anti-AChR (il titolo anticorpale non è correlabile alla
gravità della malattia) • E’ consigliabile ricercare anche Ab anti-muscolo striato, anti-
nucleo,anti-tireoglobulina, anti-mucosa gastrica e fattore reumatoide • Indagini elettrofisiologiche: test di Desmedt, SF-EMG• Rx torace, TC mediastino, Scintigrafia timica
Crisi in corso di MiasteniaCrisi in corso di Miastenia
• Crisi Miastenica• Favorita da traumi, stress psichici, mestruazioni,
pasti abbondanti, infezioni, medicamenti causanti blocco neuro-muscolare (streptomicina, neuromicina, curaro, benzodiazepine, etc.)
• Dosaggio anti-colinesterasico diventa insufficiente • Risposta migliorativa al test al Tensilon
• Crisi Colinergica• Dovuta a iperdosaggio di anticolinesterasici o
aumentata sensibilità agli stessi• Sintomi di tipo muscarinico (anoressia, lacrimazione,
scialorrea, sudorazione, diarrea, nausea, etc.) e di tipo nicotinico (fascicolazioni, disfagia, trisma, crampi muscolari);
• Risposta peggiorativa al test al Tensilon
Terapia della MGTerapia della MG
• Anticolinesterasici • Piridostigmina• Neostigmina
• Immunosoppressori• Azatioprina
• Cortisonici • Prednisone
• Plasmaferesi• Ig i.v.• Timectomia nei portatori di timoma;
discutibile negli altri
Poliradicolonevrite subacuta Poliradicolonevrite subacuta benignabenigna
(S. di Guillain-Barrè)(S. di Guillain-Barrè)
È un polineuropatia acquisita (interessa il SNP)
• Post-infettiva• demielinizzante• su base infiammatoria• a patogenesi disimmune• tipicamente associata a rottura della
barriera emato-liquorale
Epidemiologia della SGBEpidemiologia della SGB
• Ubiquitaria
• Nessuna preferenza di sesso o razza
• Nel 70% dei casi è preceduta da un’infezione respiratoria o gastrointestinale o da una vaccinazione
Rappresentazione grafica dei fenomeni biopatologici Rappresentazione grafica dei fenomeni biopatologici che si succedono nella SGB (dalla demielinizzazione che si succedono nella SGB (dalla demielinizzazione
segmentaria, con infiltrati linfocitari e fagocitosi segmentaria, con infiltrati linfocitari e fagocitosi macrofagica alla possibile degenerazione assonale)macrofagica alla possibile degenerazione assonale)
Nel SNP è possibile la riparazione sia del danno assonale che della demielinizzazione
Quadro clinico della SGBQuadro clinico della SGB
• Esordio subacuto• Perdita di forza con atrofia muscolare precoce
ed areflessia: in genere inizia agli arti inferiori per poi estendersi agli arti superiori e alla muscolatura respiratoria e bulbare (Paralisi ascendente di Landry)
• I sintomi sensitivi (parestesie, ipoestesie) sono meno rilevanti ma in genere precoci
• Talora si associano disturbi del SNV (ipotensione, disturbi del ritmo cardiaco)
• Nel 70-80% dei casi si osserva una remissione completa dei deficit neurologici
Diagnosi della SGBDiagnosi della SGB
• Analisi del liquor: dissociazione albumino-citologica
• EMG/ENG: marcata riduzione della velocità di conduzione nervosa; possibili segni di denervazione delle fibre muscolari
• Indagini di laboratorio: routine e titolazione di anticorpi anti-nervo
Terapia della SGBTerapia della SGB
• Immunoglobuline e.v.
• Plasmaferesi
• Metilprednisolone???
S. di Miller-FisherS. di Miller-Fisher
Comprende l’ associazione di :• Oftalmoplegia• Atassia• Areflessia tendinea• Assenza di rilevanti disturbi di forza degli arti• Presenza di Ab anti-ganglioside GQ-1b nel
siero• Terapia: come nella SGB• Prognosi favorevole
Poliradicolonevrite cronicaPoliradicolonevrite cronica
È una polineuropatia sensitivo-motoria, simmetrica, a decorso cronico-progressivo o recidivante-progressivo, a patogenesi disimmune
• Iporeflessia • Ipostenia (soprattutto>> mm. prossimale degli arti)
• Lieve ipotrofia muscolare• Talora atassia sensitiva• Prognosi incerta con la terapia della SGB• Frequente efficacia di Ab monoclonali anti-
linfociti (rituximab)
Neurite Motoria Neurite Motoria MultifocaleMultifocale
Neuropatia motoria ad alta tendenza alla cronicizzazione, caratterizzata da :
• Esordio asimmetrico, distale, di solito agli arti superiori
• ROT normo- o iper-elicitabili• Presenza di fascicolazioni• Presenza nell’ 80% dei casi di Ab anti-GM1• Prognosi favorevole con la terapia della SGB
Polimiosite (PM) e Polimiosite (PM) e Dermatomiosite(DM)Dermatomiosite(DM)
Malattie acquisite infiammatorie, a
patogenesi autoimmune, limitate al muscolo scheletrico (PM) e con interessamento della cute (DM).
Epidemiologia di PM e DMEpidemiologia di PM e DM
• Polimiosite– Esordio: picco tra 30-40 anni– Sesso femminile più colpito (2:1)
• Dermatomiosite– Colpisce tutte le età– Sesso femminile più colpito
Eziopatogenesi di PM e DMEziopatogenesi di PM e DM
• Sono entrambe malattie autoimmuni ma i meccanismi patogenetici sono diversi
• PM: risposta cellulo-mediata ( alla biopsia muscolare infiltrati infiammatori endomisiali contenenti linfociti T CD8+)
• DM: risposta anticorpo-mediata con attivazione del Complemento ( alla biopsia muscolare infiltrati infiammatori perivascolari costituiti prevelentemente da linfociti B)
Caratteristiche miopatologiche Caratteristiche miopatologiche principali della PMprincipali della PM
Quadro clinico di PM e Quadro clinico di PM e DMDM
• Debolezza muscolare ad esordio sub-acuto, frequentemente preceduta da febbre
• Interesse prevalente dei mm bulbari, prossimali degli arti e dei mm del tronco
• Presenza di eritema violaceo, specie delle palpebre, del volto e della regione sternale (DM)
• Meno frequente, ma drammatico, l’interessamento della muscolatura respiratoria
• Si può verificare Miocardite auto-immunitaria in associazione
Diagnosi di PM e DMDiagnosi di PM e DM • Anamnesi
• Familiarietà negativa • Esordio subacuto
• Esame Neurologico• Sindrome esclusivamente di deficit di forza
• Indagini di laboratorio • Notevole aumento di CK (MM); LDH; GOT e GTP; Aldolasi
sierica;• VES; linfocitosi
• EMG• Potenziali d’azione piccoli e di breve durata; possono
essere presenti potenziali di denervazione
• Biopsia muscolare indispensabile• Infiltrati infiammatori endomisiali (PM)• Infiltrati infiammatori perivascolari nel derma e nel
perimisio (DM)
Terapia di PM e DMTerapia di PM e DM
• ImmunosoppressoriImmunosoppressori• Azatioprina
• CorticosteroidiCorticosteroidi• Prednisone per os
Prognosi in genere favorevole con la terapia