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Ferrara, 13 ottobre 2006Castello Estense
Gestione clinica del test per la ricerca dell’HPV
nel programma di screening dei tumori del
collo dell’utero
Nuovi modelli di screening organizzato: quali prospettive
Carlo Naldoni
Centro di riferimento e coordinamento screeningAssessorato Politiche per la Salute
Regione Emilia-Romagna
www.regione.emilia-romagna.it/sanita/screening
Aziende USL in Emilia-Romagna Aziende USL in Emilia-Romagna
SCREENING ORGANIZZATO:PROGRAMMA
DI SANITA’ PUBBLICA
EVIDENCE BASED MEDICINE O PREVENTION
Programmi di Screening di popolazione attivati
nella Regione Emilia-Romagna:
Screening tumori collo dell’utero: nelle donne fra i 25 ed i 64 anni
(1.130.000 circa) con Pap-test triennale
(periodo di attivazione: 1996 – 1997)
Obiettivi primari Linee Guida nazionali 2006 (in pubblicazione da parte del
CCM del Ministero della Salute)
• Si auspica che almeno l’85% delle donne italiane dai 25 ai 64 anni esegua il pap test ogni 3 anni
• I Pap test eseguiti più frequentemente non dovrebbero superare il 10% della popolazione interessata e dovrebbero essere adeguatamente motivati
Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’uteroRegione Emilia-Romagna
Avanzamento del programma e adesione al 30/06/ 2006. Popolazione bersaglio 25-64 anni: 1.188.622
Donne aderenti
Risposta all'invito
Popolazione bersaglio in screening
N. % N. % %
641.197 59,0 53,91.094.441
Popolazione bersagliointeressata dal
programma
92,1
ONS* 2003 78,8 38,8ONS* 2004 81,7 37,7
* Osservatorio Nazionale Screening
Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero Popolazione obiettivo (1.188.622 donne di età 25-64anni)
Rilevazione puntuale al 30 giugno 2006
*Aderente: popolazione che ha eseguito il Pap-test nel programma di screening negli ultimi tre anni
^Da interessare: popolazione ancora da invitare o re-invitare
Popolazione femminile di 25-64 anni presente al 30 giugno 2006
53,9%38,1%
7,9% Popolazione aderenteallo screening*
Popolazione invitatanon aderente
Popolazione dainteressare^
I round II round III round
Tasso di partecipazione 49,2 50,3 52,3
Tasso di adesione 62,1 63,0 60,6
TASSO DI PARTECIPAZIONE (%)
49,2
50,3
52,3
I round
II round
III round
STANDARD (RER): accettabile >=50% desiderabile >=60%
TASSO DI ADESIONE (%) COPERTURA STIMATA*
49,2
50,3
52,3
I round
II round
III round
STANDARD (RER): accettabile >=50% desiderabile >=60%
62,1
63,0
60,6
I round
II round
III round
STANDARD (GISCi): accettabile >=65% desiderabile >=80%
Tasso di partecipazione= Totale donne rispondenti/ totale donne invitate
Tasso di adesione o copertura= da schede di avanzamento semestrali
Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero
Anno 2004
Donne 25-64 anni inserite nel
programma di screening
Donne invitate/donne
inserite in screening
Adesione all'invito
(risposta)
% % %
Emilia-Romagna 100,0 100,0 58,9
Osservatorio Nazionale Screening
63,6 81,7 37,7
• in 12 regioni italiane il programma è attivo su tutto il territorio
0
20
40
60
80
100F
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Cam
pani
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%
Programmi di screening organizzati maggior numero di donne che ha fatto il paptest con l’intervallo raccomandato
ER: 82% (IC 79%-85%)
Diagnosi precoce tumore della cervice per Regioni
Paptest riferito negli ultimi 3 anni
0
20
40
60
80
100B
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%
Diagnosi precoce tumore della cervice per Regioni
% donne che hanno ricevuto la lettera di invito
ER: 90% (IC 87%-92%)
606465666869
70
92
0
20
40
60
80
100
ReggioE ER Ravenna Modena Cesena Piacenza Ferrara Bologna
%
Dove è stato eseguito l’ultimo paptest? Struttura pubblica
ER: 70% (IC 66%-73%)
Tasso di invio in colposcopia x 1.000 aderenti:
confronto 1° -2°-3° round valori regionali
28,5
31,8 31,5
26
27
28
29
30
31
32
1° round 2° round 3° round
Tassi delle lesioni citologiche x 1.000 aderenti:
confronto 1° -2°-3° round valori regionali
14,0
10,8
3,5
0,2
18,6
10,2
2,8
0,1
18,8
10,2
2,4
0,10
5
10
15
20
25
30
ASCUS / AGUS LG SIL HG SIL CTM
1° round
2° round
3° round
Distribuzione delle donne con Pap-test positivo per diagnosi citologica (%)
49,0 58,5 59,8
38,032,3 32,3
13,0 9,2 8,0
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1° round 2° round 3° round
HG SIL +
LG SIL
ASCUS / AGUS
Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero INDICATORI DI QUALITA’
e standard di riferimento Valori
accettabili Valori
desiderabili RER
1° round RER
2° round RER
3° round
Pap-test inadeguati % ≤5 ≤ 3 1,8 1,8 1,7
Tasso di invio in colposcopia % ≤ 4 ≤ 3 2,8 3,2 3,2 Ascus tra gli invii in colposcopia %
≤50 49,0 54,7 53,5
Partecipazione al II livello % ≥ 80 ≥ 90 87 90 90
Partecipazione al II livello (HSIL+) %
≥ 90 ≥ 95 91 93 93
partecipazione al trattamento % ≥ 95 98 99 99 Valore predittivo positivo (VPP). per CIN2+ %
≥ 10 ≥15 17,1 13,6 13,2
Detection rate (DR) CIN2+ grezzo (‰)
/ / 4,5 3,9 3,7
DR CIN2+ corretto per adesione alla colposcopia (‰)
/ / 5,1 4,2 4,0
Isterectomie CIN 2-3 % ≤ 5 ≤ 2 10,1 4,5 1,7
Isterectomie CIN 1 % 0 0,34 0,30 0,28 Intervallo iter diagnostico (entro 60 gg)
entro 60gg ≥ 90% 83% 80% 77%
Intervallo test/referto negativo 21gg ≥ 70% 28 gg ≥ 85% 74% entro
28gg 81% entro
28gg 85% entro
28gg
dati aggiornati al 31/12/2004
Dati Survey Gisci 2001
968 con pap-test normale
verranno invitate nuovamente allo screening
dopo circa 3 anni
Ogni 1.000 donne che eseguono il PAP -TEST di screening
a 0,2 viene diagnosticata una NEOPLASIA MALIGNA
a 3,5 viene diagnosticata una lesione pre-cancerosa
il 98% dei trattamenti è conservativo
a 5,7 viene diagnosticata una lesione di basso grado
che spesso regredisce spontaneamente
il 45% dei Carcinomi squamosi sono microinvasivi
32 vengono richiamate per approfondimenti
diagnostici
Lesioni identificate dall’attivazione dello screening al 31/12/2004
Lesioni precancerose 6.096
Carcinomi 453 circa 40% sono microinvasivi
2.434 tumori prevenuti (grazie a identificazione di lesioni pre-cancerose)
Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero
Qual è il razionale per eventuali nuovi modelli di screening?
Punti di vista!
• Aumentare la sensibilità (per i clinici)
• Aumentare la specificità (per gli epidemiologi)
• Aumentare la predittività (il compromesso ragionevole)
Quali le nuove tecnologie proponibili ?
- Citologia su strato sottile
- HPV test (PCR, HCII)
- Lettura automatizzata (Pap net, Autopap, ecc.)
Strategie di utilizzo del test HPV nello screening
1.Follow up post trattamento.
2.Triage dell’ASCUS.
3.Triage ASCUS e LSIL (nelle donne maggiori 35 aa).
4.HPV test primario con triage citologico.
5.HPV test primario di screening, seguito da colposcopia per le positive (solo per donne >35 aa).
Costo per CIN2+ trovata:Pap convenzionale
• L’unità di costo che utilizziamo è il Pap test. Il costo equivale a un Number Need to Screen, aggiustato per ripetizioni e colposcopie necessarie:
Costo per CIN2+ = 334 Pap (se la colpo costa 2.5 Pap)
Costo per CIN2+ = 696 Pap (se la colpo costa 40 Pap)
Donne screenate
50.000
N° Pap 51.860
N° colpo 1.567
N° CIN2+ 165
VPP 10,5%
Detection rate
3,3/1000
Triage dell’ASCUS
• La strategia non è influenzata dal costo dell’HPV, ma da quello della citologia in fase liquida.
• Il costo totale di un test di primo livello LBC può arrivare a:
= 1 Pap (se la colpo costa poco)
= 1,2 Pap (se la colpo costa molto)
Donne screenate
50.000
N° test HPV
1.403
N° colpo 1.340
N° CIN2+ 170
VPP 12,7%
Detection rate
3,4/1000
Triage citologico
• Il costo di un test HPV di primo livello può arrivare a:
= 1.2 Pap (se la colpo costa poco)
= 1.3 Pap (se la colpo costa molto)
Base line Follow up a 1 anno
Donne screenate
50.000 1.930
N° citologie
3.640 1.930
N° colpo 884 965
N° CIN2+ 163 47
VPP 18,4% 11,3%
Detection rate
3,3/1000 4,2/1000
HPV test primario, positività 1pg/ml
• Il costo totale di un test di primo livello HPV può arrivare a:
= 1,4 Pap (se la colpo costa poco)
= 0,3 Pap (se la colpo costa molto)
Donne screenate
50.000
N° test HPV
50.000
N° colpo 3.640
N° CIN2+ 230
VPP 6,3%
Detection rate
4,6/1.000
HPV test primario, positività 2pg/ml
• Il costo totale di un test di primo livello HPV può arrivare a:
= 1,4 Pap (se la colpo costa poco)
= 0,9 Pap (se la colpo costa molto)
Donne screenate
50.000
N° test HPV
50.000
N° colpo 2.813
N° CIN2+ 226
VPP 8,0%
Detection rate
4,5/1.000
HPV test primario, positività 10pg/ml
• Il costo totale di un test di primo livello HPV può arrivare a:
= 1,4 Pap (se la colpo costa poco)
= 1,7 Pap (se la colpo costa molto)
Donne screenate
50.000
N° test HPV
50.000
N° colpo 1.743
N° CIN2+ 207
VPP 11,9%
Detection rate
4,1/1.000
HPV test come triage: futuro prossimo • Il triage è accettabile per un programma di screening solo
se e’ accettato dalle donne (in caso necessitino 2 prelievi) o se si usa LBC.
L’LBC è conveniente solo se costa circa uguale al Pap-test convenzionale.
HPV test come test di screening : futuro remoto
• Il costo attualmente è dalle 3 alle 6 volte superiore a quello
del Pap-test convenzionale, per essere competitivo deve
arrivare a 1,3 - 1,5 volte!
Il terzo incomodo!
CLASSIFICAZIONE CITOLOGICA TBS 2001
ASC – USASC – H
Criticità: riproducibilità e concordanza diagnostica
Caratteristiche delle due serie
Distribuzione per età (%)
TBS 1991 TBS 2001 (n = 180,988) (n = 79,495) __________________________________________________________________
25-29 14.0 11.6 30-34 14.2 13.7 35-39 14.8 15.1 40-44 13.2 14.5 45-49 11.4 12.4 50-54 11.8 11.4 55-59 10.1 11.4 60-64 10.4 9.9 __________________________________________________________________
P<0.0001
Conclusioni
1) TBS 2001 non modifica significativamente
- il tasso dei Pap test inadeguati (O:A = 1.01)
- il tasso di richiamo (O:A = 0.96)
- il tasso di adesione al follow-up (O:A = 0.99)
2) riduce del 10% il tasso di ASC (O:A = 0.91)
3) ASC-H ha un valore predittivo di CIN2-3/carcinoma
- più alto di quello di ASC-US (VPP: 17.0 vs. 3.5%;
O:A = 4,87)
4) TBS 2001 è compatibile con lo screening cervicale di popolazione (anche perché non ha
costi aggiuntivi)
Subito un problema: la fascia di età da Subito un problema: la fascia di età da
sottoporre a screeningsottoporre a screeningStudio multicentrico nazionale donne >< 50 anniStudio multicentrico nazionale donne >< 50 anni
RAZIONALE RAZIONALE
È stato suggerito: È stato suggerito:
di interrompere lo screening prima dei 65 anni o di interrompere lo screening prima dei 65 anni o
di allungare gli intervalli di screeningdi allungare gli intervalli di screening
per le donne ultracinquantenniultracinquantenni con una storia di Pap-teststoria di Pap-test ad
intervalli regolari di 3 anni con risultati negativiintervalli regolari di 3 anni con risultati negativi, sulla base dei
seguenti studi
N. Segnan- CPO 2006N. Segnan- CPO 2006
OBIETTIVI OBIETTIVI
• stimare il tasso di identificazione ed il rischio
cumulativo di CIN II o di lesioni più gravi (CIN2+) in
donne di età <50 o >= 50 anni che abbiano
effettuato 1 o più Pap-test di screening precedenti
negativi, ed il rapporto tra il rischio di CIN2+ e la
probabilità di risultati falsi positivi
N. Segnan- CPO 2006N. Segnan- CPO 2006
Distribuzione della coorte Distribuzione della coorte per programma di screening, anno di inizio, per programma di screening, anno di inizio, numero di donne in studio e numero di casinumero di donne in studio e numero di casi
Programma di screening
Anno di inizio
N. donne in studio
N.casi (CIN2+)
Ferrara 1996 22181 80 Firenze 1986 162314 824 Mantova 1993 23571 79 Ravenna 1995 19476 57 Torino 1992 54367 69 Viterbo 1997 5421 1 Totale - 287330 1110
N. Segnan- CPO 2006N. Segnan- CPO 2006
Fattori Livello Rischio
relativo
Intervalli di
confidenza al 95%
1 1 -
2 1.10 0.95- 1.28
3 0.96 0.78- 1.19
4 0.70 0.51- 0.97
N. di episodi
di screening
precedenti
5+ 0.65 0.45- 0.92
25- 49 1 - Età
50- 64 0.29 0.24- 0.35
Rischio relativo di CIN2+ (IC 95%) aggiustati per Rischio relativo di CIN2+ (IC 95%) aggiustati per programma di screening ed intervallo tra Pap-programma di screening ed intervallo tra Pap-
test indice e ultimo episodio di screeningtest indice e ultimo episodio di screening
N. Segnan- CPO 2006N. Segnan- CPO 2006
Numero di Pap- test
negativi precedenti
25-49 anni
(IC95%)
50-64 anni
(IC95%)
1 2.06
(1.88- 2.23)
0.36
(0.28- 0.45)
2 2.46
(2.15- 2.78)
0.38
(0.24- 0.52)
3 2.74
(2.01- 3.47)
0.36
(0.17- 0.54)
4 3.05
(0.74- 5.30)
0.23
(0.00- 0.46)
5+ 2.06
(1.26- 2.85)
0.23
(0.00- 0.52)
Rischio cumulativo (per 100) Rischio cumulativo (per 100) tra 25-49 anni e 50-64 anni di CIN2+tra 25-49 anni e 50-64 anni di CIN2+
N. Segnan- CPO 2006N. Segnan- CPO 2006
Il rischio cumulativo stimato per le donne ultracinquantenni
che hanno eseguito almeno 4 Pap-test negativi
è pari allo 0,23%
N. Segnan- CPO 2006N. Segnan- CPO 2006
Dai risultati di questo studio, e dai risultati degli altri studi presentati, si possono
estrapolare 3 possibili strategie per le donne sopra ai 50 anni, con 2 o più Pap-test di
screening negativi precedenti:
1) coinvolgere le donne nel processo di decisione in merito a:
- sospensione dell’effettuazione dei Pap-test di screening;
- effettuare il Pap-test di screening ad intervalli
non inferiori a 5 anni
2) proporre l’esecuzione di un test per l’HPV per escludere la
presenza di un’infezione in atto che potrebbe determinare lo sviluppo di
una lesione di alto grado
3) sviluppare algoritmi per individuare quelle donne in cui il rischio di
sviluppare una lesione di alto grado è superiore alla probabilità di essere
un falso positivo
N. Segnan- CPO 2004N. Segnan- CPO 2004
Protocollo diagnostico per pap-test positivo (Linee Guida nazionali 2006 in
pubblicazione)
• Classificazione citologica TBS 2001
• ASC-H e H-Sil: direttamente colposcopia
• L-Sil: colposcopia (di regola) o triage HPV (se zona ad alta frequenza virus ad alto rischio)
• ASC-US: - triage HPV e colposcopia solo per virus ad alto rischio - citologia a 6 mesi - colposcopia
• Razionalizzazione protocolli di screening
• Razionalizzazione protocolli follow-up
• Identificazione di gruppi ad alto rischio
• Ottimizzazione sensibilità/specificità
• Aumento VPP
• Razionalizzazione costi e risorse umane (costo/beneficio)
• Ottimizzazione tempi dei percorsi
• Semplificazione organizzativa
QUINDI?
RAZIONALE per eventuali nuove strategie di screening