20/03/2006

Rischio relativo e Odds Ratio

Scuola di specializzazioneIn Fisica Sanitaria

a.a. 2005/2006

Prof. Maria Antonietta Pencopenco@fisica.unige.it

Rischio Relativo

Il Rischio è la probabilità che l’evento si verifichi all’interno di un gruppo omogeneo (esposti o non esposti)

R=P(m|esposti)

Il Rischio relativo misura di quanto è più (o meno) probabile che l’evento accada in un gruppo rispetto all’altro.

RR=P(m|esposti)/P(m|non esposti)

Determinazione della stima del RR

Se in uno studio longitudinale p1 è la frequenza relativa dell’evento tra gli esposti e p2 tra i non esposti, la stima del Rischio Relativo è data da :

RR=p1/p2

e l’intervallo di confidenza (CL)per il RR:

RR±z α/2 σ(RR)

Indeterminazione della stima del RR

Per determinare σ(RR) conviene passare a lnRR

lnRR=ln(p1/p2)=lnp1-lnp2 : V(lnRR)=V(lnp1)+V(lnp2)

⋅=⋅=11

1

1

11

2

1

1

1)(lnnp

qnqp

ppV

22

2

2

22

2

2

2

1)(lnnp

qnqp

ppV =⋅=

Nel nostro caso il rischio di malattie CV nel gruppo dei soggetti che assumono il placebo è stimato:

p1=P(m|placebo)=0.0171

Il rischio di malattie CV nel gruppo dei soggetti cheassumono l’aspirina è stimato:

p2=P(m|aspirina)=0.0094

La percentuale di soggetti che hanno avuto un infarto tra chi assumeva il placebo è 1.82 volte maggiore della percentuale di soggetti infartuati tra chi assumeva regolarmente l’aspirina. Il rischio relativo stimato risulta:

RR=0.0171/0.0094=1.82

Si può generalizzare il risultato dello studio al prossimo soggetto che assume regolarmente aspirina attribuendogli :

RR±z a/2 σ(RR)

Sia p1=a/a+b e p2=c/c+d

lnRR=lnp1-lnp2 e V(lnRR)=V(lnp1)+V(lnp2)

V(lnp1)=q1/(p1·n1)=b/(a·(a+b)); V(lnp2)=q2/(p2·n2)=d/(c·(c+d)

V(lnRR)= b/(a·(a+b)) + d/(c·(c+d)=

=0.0052+0.0095=0.0147

σ(lnRR)=0.12

lnRR±1.96·0.12

In definitiva per un CL del 95%:

lnRR ± 1.96 σ(RR)=0.599±0.235

Il limite inferiore è 0.364.Il limite superiore è 0.834Passando all’esponenziale si ottiene:L’intervallo[1.44,2.30]a un CL del 95%.

Possiamo concludere che, a un livello di confidenza del 95%, il rischio di avere un evento cardiovascolare è da 1.44 a 2.30 volte maggiore fra i soggetti che non assumono aspirina che fra i soggetti che la assumono regolarmente.

Stima della differenza delle probabilità di avere un evento cardiovascolare nei due casi:

p1-p2±z a/2 σ(p1-p2)

dove p1=a/(a+b) è la stima di P(CV/placebo) e

p2=c/(c+d) la stima di P(CV/aspirina)

V(p1-p2)=p1q1/n1+p2q2/n2=1.53·10-6+0.85·10-6=2.38 ·10-6

σ (p1-p2)=1.54 10-3

p1=0.0171

p2=0.0094

p1-p2 =0.0077p1-p2±z α/2 σ(p1-p2)=0.008 ±0.003

Studio prospettivoUn campione di 514 soggetti sani è stato seguito per 5 anni per uno studio di validità del test da sforzo positivo (presenza di anomalie nel tratto ST dell’ECG eseguito sotto sforzo)nel predire eventi cardiovascolari (CV). I risultati sono riportati nella tabella seguente

Test da sforzoCV + - totale

si a b a+b

no c d c+d

135 379 514

a) Valutare la capacità predittiva positiva del test P(CV|+).

b)Essere positivi al test da sforzo è indice di possibili eventi CV entro 5 anni?

Test da sforzo

CV + - totale

si 21 13 34

no 114 366 480

135 379 514

Si seguono le due coorti fino alla fine dello studio. La tabella dei risultati è la seguente:

b) La frequenza relativa dei soggetti con evento CV fra quelli risultati negativi al test (non esposti) èp2=13/379=0.03.

Questa differenza tra i due gruppi indica una associazione tra il risultato positivo e l’occorrenza dell’evento CV?

Supponiamo che non ci sia nessuna associazione:

H0: P(m|+)= P(m|-)

a) La frequenza relativa dei soggetti con evento CV fra quelli risultati positivi al test (esposti) è

p1=P(CV|+)=21/135=0.15.

Possiamo costruire, in base all’ipotesi nulla e stimando attraverso i dati osservati la probabilità P(CV), la seguente tabella dei valori medi:

Test da sforzo

CV + - totale

si 135·(34/514)=8.93 34-8.93=25.05 34

no 135-8.93=126.07 379-25.07=353.93 480

135 379 514

Poiché il campione ha numerosità elevata si può fare un test considerando la variabile χ 2 con 1 grado di libertà.

Il valore critico della variabile a un livello di significativitàdel 5% è χc

2=3.84

Il valore sperimentale risulta:

χs2=25.58

con p<0.001

Si rifiuta l’ipotesi nulla , la differenza osservata di eventi CV tra i soggetti risultati positivi e quelli risultati negativi è significativa. Possiamo affermare che la conoscenza della positività da sforzo implica una connessione con eventi CV.

Cerchiamo di stimare l’intensità dell’associazione tra evento CV e positività al test da sforzo.

Test da sforzo

CV + - totale

si a b

no c d

a+c b+d n

Le due coorti di soggetti risultati positivi e negativi al test da sforzo vengono seguite nel tempo per verificare se l’evento CV accade o non accade.

Confrontiamo la proporzione dei soggetti che presentano l’evento CV fra i positivi con la proporzione dei soggetti che presentano l’evento CV fra i negativi. Il rapporto tra queste due proporzioni è:

RISCHIO RELATIVO (di evento CV dei positivi (esposti) rispetto ai negativi (non esposti))

RR= [(a/(a+c) ]/ [(b/(b+d)]= [(ab+ad)/(ab+ac) ]

Guardando i dati della tabella possiamo scrivere:

RR=0.156/0.034=4.59

Il rischio di occorrenza dell’evento CV è circa 5 volte piùalto tra chi è risultato positivo al test da sforzo rispetto ai soggetti risultati negativi.

Il RR calcolato è una stima campionaria.

Quanto vale l’intervallo di confidenza (CL)per il RR?

Passiamo dal rappresentare le frequenze di cella in termini di prodotto alla rappresentazione in termini di somma:

Poiché p1=a/a+c e p2=b/b+d

lnRR=lnp1-lnp2 e V(lnRR)=V(lnp1)+V(lnp2)

)(1)(ln

11

1

1

1121

1 caac

npq

nqp

ppV

+==⋅=

)(1)(ln

22

2

2

2222

2 dbbd

npq

nqp

ppV

+==⋅=

In definitiva l’intervallo sarà dato da :

212/ln

nbd

naczRR

⋅+

⋅± α

66.052.137913

36613521

11496.159.4ln ±=⋅

+⋅

±

Cioè:

Possiamo concludere che, ad un livello di confidenza del 95%, il rischio di avere un evento cardiovascolare fra i soggetti che risultano positivi al test da sforzo è da

2.36 a 8.84 volte maggiore del rischio relativo fra i soggetti negativi al test da sforzo.

Il limite inferiore è 0.86.Il limite superiore è 2.18.

Passando all’esponenziale si ottiene per RR:

L’intervallo[2.36,8.84]ad un CL del 95%.

Studio retrospettivo

Si considerano a+b soggetti ammalati (casi) e c+dsoggetti sani (controlli) e si guardano i fattori di esposizione nei due gruppi.

esposti non esposti

malati a b a+b

sani c d c+d

n=a+b+c+d

In questo caso non è corretto calcolare il RR della malattia fra esposti e non esposti in quanto esso dipende dalla numerosità del campione scelto come controllo.

Se infatti si considerasse un altro campione di sani , anche mantenendo la proporzione c/d fra esposti e non esposti, k(c+d) si avrebbe:

RR’=[a/(a+kc) ]/ [ b/(b+kd) ]=[(ab+kad)/(ab+kbc) ]

cioè un rischio differente da prima:

RR= [a/(a+c) ]/ [ b/(b+d) ]=[(ab+ad)/(ab+bc) ]

Il rischio relativo dell’esposizione invece cioè il rapporto tra la proporzione degli esposti tra gli ammalati e i sani :

RRe=[a/(a+b) ]/ [ c/(c+d) ]

non dipende dalla numerosità del campione scelto come controllo. Nel caso la numerosità del gruppo dei controlli fosse k volte (c+d), mantenendo costante il rapporto c/d malati su sani, si avrebbe lo stesso RRe:

RR’e= [a/(a+b) ]/ [ kc/k(c+d) ]=RRe.

Negli studi caso-controllo si preferisce utilizzare come indice di connessione fra malattia ed esposizione il rapporto tra gli odds: OR

Rischio e Odds

Soggetti ammalati Rischio Odds

2 su 100 2/100=0.02 2/98=0.02

20 su 100 20/100=0.20 20/80=0.25

50 su 100 50/100=0.50 50/50=1

80 su 100 80/100=0.80 80/20=4.00

Odds e OR di esposizioneOdds di esposizione fra i casi:

P(esposti l casi)/P(non esposti l casi)=

=[(a/(a+b) ]/ [(b/(a+b)]=a/b

Odds di esposizione fra i controlli:

P(esposti l controlli)/P(nonesposti l controlli)=

=(c/(c+d) ]/ [(d/(c+d)]=c/d

Odds Ratio di esposizioneOR=[(a/b)/(c/d)]=ad/bc

Esposizione :fumo

Malattia :cancro ai polmoni

OR di esposizione =ad/bc=1.5 che significa?

Passando dagli ammalati ai sani il rapporto tra i fumatori e i non fumatori aumenta del 50%.

Oppure il rapporto tra fumatori e non fumatori nei malati è 1.5 volte il rapporto tra fumatori e non fumatori nei sani.

Odds e OR di malattia

Odds di malattia fra gli esposti:

P(malati l esposti)/P(sani l esposti)

[(a/(a+c) ]/ [(c/(a+c)]=a/c

Odds di malattia fra i non esposti:

P(malati l non esposti)/P(sani l non esposti)

[(b/(b+d) ]/ [(d/(b+d)]=b/d

Odds Ratio di malattiaOR=[(a/c)/(b/d)]=ad/bc

Esposizione :fumo

Malattia :cancro ai polmoni

OR di malattia =ad/bc=1.5

Passando dai fumatori ai non fumatori il rapporto tra malati e sani aumenta del 50%.

Oppure il rapporto tra malati e sani nei fumatori è 1.5 volte il rapporto tra malati e sani nei non fumatori.

OR di esposizione e OR di malattia coincidono!

Nel caso di eventi rari RR=OR.

Il rischio relativo di malattia cioè il rapporto tra la proporzione degli ammalati tra gli esposti e i non esposti risulta: RR=[(ab+ad)/(ab+bc) ]~ad/bc in quanto ab risulta trascurabile rispetto agli altri termini.

OR ha lo stesso valore in entrambi i casi, è un buon indice della connessione tra malattia ed esposizione!

Nello studio longitudinale sul placebo contro l’aspirina la probabilità di un evento cardiovascolare stimata dalle frequenze campionarie era molto bassa: P(CV)=1.3%

In tal caso : RR ~OR

Infatti il rischio relativo, cioè il rapporto tra la proporzione degli infartuati tra chi assumeva il placebo e chi l’aspirina risulta: RR=[(a/a+b)/(c/c+d)=(ac+ad)/(ac+bc) ]~ad/bc in quanto ac risulta trascurabile rispetto agli altri termini.

ac=189 ·104~2 ·104

ad= 189 ·10933~2 ·106

bc= 10845 ·104~ 106

OR=(a/b)/c/d)=ad/bc

OR=1.83

RR ~ OR = 1.83

Si può generalizzare il risultato dello studio al prossimo soggetto che assume regolarmente aspirina attribuendogli :

OR±z α/2 σ(OR)

Sia ODDSplacebo=a/b e ODDSaspirina=c/d

OR=ad/bc

L’errore standard di ln(OR) è

σ(lnOR) = [(1/ a + 1/b + 1/c + 1/d) ]1/2

σ(lnOR)=0.12

lnOR±1.96·0.12

Il limite inferiore è 0.37.Il limite superiore è 0.84

Passando all’esponenziale si ottiene:

L’intervallo[1.45,2.32]a un CL del 95%.

Si vuole studiare gli effetti (negativi) di un certo farmaco sull’infarto del miocardio. Vengono inserite nello studio donne sotto i 45 anni : 58 ricoverate per infarto del miocardio (casi), 166 ricoverate nello stesso ospedale per altre patologie (controlli). E’ uno studio caso-controllo.

Studio caso-controllo

Infarto del Miocardio

Farmaco si no TotaliUso 23 34 57 Non uso 35 132 167 Totali 58 166 224

A tutte si chiede se prendono quel particolare farmaco. Questa è la tabella delle risposte :

Infarto del Miocardio

Farmaco si no TotaliUso 23 34 57 Non uso 35 132 167 Totali 58 166 224

Ci si chiede dati gli effetti (infarto) se la causa può essere l’assunzione di quel particolare farmaco.

N.B.Possiamo indicare chi usa il farmaco come “esposti “in quanto l’esposizione indica la presenza di un fattore che può (ipoteticamente) causare un certo effetto.

E’ uno studio retrospettivo, non si calcola RR ma OR.

Sia ODDSesposti=a/b e ODDSnon esposti =c/d

OR=ad/bc = =(23/34)/(35/132)=2.55

ln2.55=0.936

L’errore standard di ln(OR) è

σ(lnOR) = [(1/ a + 1/b + 1/c + 1/d) ]1/2

σ(lnOR)=0.33

0.936±1.96·0.33

Il limite inferiore è 0.289Il limite superiore è 1.583

Passando all’esponenziale si ottiene:

L’intervallo[1.34,4.87] a un CL del 95%.

Possiamo concludere che, ad un livello di confidenza del 95%, il rapporto tra malati e sani fra chi fa uso del farmaco è 1,34 (4.87) volte il rapporto tra malati e sani nel gruppo che non ne fa uso.

I valori di OR dipendono dalla posizione delle righe e delle colonne. Invertendo le righe si ottiene:

OR’= 35·34/132·23= 0.39 dove OR’=1/OR

Infarto del Miocardio

Farmaco si no TotaliNon uso 35 132 167 uso 23 34 57 Totali 58 166 224

E’ più conveniente considerare lnOR:

lnOR = -lnOR’

Invertendo le righe si ottiene lo stesso grado di associazione ma segno opposto:

ln2.55= 0.94 mentre ln 0.39= -0.94

Il segno negativo si ha considerando la non esposizione (non uso del farmaco) rispetto all’esposizione ( uso del farmaco) e indica la diminuzione del numero di malati rispetto ai sani.