Post on 02-May-2015
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• ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette
solari (290-400 nm)
• interazione di fattori genetici
con quelli ambientali
esposizione solare rilevante fattore di rischio
associazione sole/melanoma cutaneo
maggiore incidenza del MC
in soggetti che durante l'infanzia hanno subito numerose ustioni solari
- scottature prima dei 20 anni: 80% - scottature in età adulta:17%*
* Dubin N, et al. Environ Health Perspect 1993
associazione sole/melanoma cutaneo
associate a melanoma
assorbita da cromofori endogeni*
NADH-NADPH, riboflavine
citocromi
triptofano e altri aminoacidi
proteine enzimatiche(ossid.)
UCA
basi del DNA(maggiore cromoforo per l’ UVB)
* Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002
* Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998
UV / effetti
Radiazione UV
meccanismi di trasduzione del segnale UV-indotto
UV
• agisce sulle
strutture molecolari
del citoplasma e membrane cellulari
• può direttamente attivare *:
recettori presenti sulla membrana cellulare
numerose chinasi
fattori di trascrizione,etc
UV / effetti
* Kulms D, Schwarz T. J Dermatol 2002
UV / effetti
eventi molecolari
indotti da UV
causa delle specifiche alterazioni
cliniche ed istologiche
• fotodanno del DNA
• Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)
UV / effetti
ROS = agenti comuni dell’azione UV *
• riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti
• ossidazione di lipidi e proteine **
Oltre a indurre alterazioni geniche
attivano segnali per i fibroblasti
in relazione a
crescita,differenziazione,senescenza degenerazione connettivale*
*Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001
**Sander CS. J Invest Dermatol 2002
UV / effetti
UVB azione diretta sul DNA290-320 nm effetti indiretti e mutazioni UVA
320-400 nm
danno indiretto del DNA
induce in condizioni sperimentali mutazioni * immunodepressione **
* Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001
** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996
nella cute sono presenti
numerosi
sistemi di fotoprotezione
interagenti tra loro (scavenger di radicali liberi – antiossidanti,etc)
nella cute sono presenti
numerosi
sistemi di fotoprotezione
interagenti tra loro (scavenger di radicali liberi – antiossidanti,etc)
capacità fotoprotettiva della cute
UV
causa molteplici effetti biologici
azioni protettive
capacità fotoprotettiva della cute
“Heat shock proteins (HSP)”
adattamento e protezione
riduzione dell’impatto sulla cute
di condizioni ambientali dannose*
*Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001
UV (principalmente UVB)
(cheratinociti)
aumentata espressione di HSP
protezione cellulare dal danno UV-indotto *
capacità fotoprotettiva della cute
* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
HSP-72
livelli più alti 6 ore dopo UV
• possibilità di modulazione
della sua espressione o delle sue funzioni
• prevenzione di cancerogenesi cutanea e
photoaging *
* Zhou X. J Invest Dermatol 1998
capacità fotoprotettiva della cute
antiossidanti endogeni emossigenasi (HO)
“stress induced proteins”
antiossidanti endogeni emossigenasi (HO)
“stress induced proteins”
capacità fotoprotettiva della cute
protezione dalla fotoesposizione cronica *
* Raikin GY et al. Biochemistry 2000
tocoferolo tocoferolo
ascorbato ascorbato
antiossidanti endogeni scavengers radicali liberiantiossidanti endogeni scavengers radicali liberi
carotene carotene
capacità fotoprotettiva della cute
riserva attività antiossidanterigenera radicali tocoferolo
LicopeneUbichinone GSHTaurina
GSH perossidasi
Catalasi
SOD
Altri sistemi riducenti-diidrolipoato-lipoato-NADPH-NADP+ -NADH-NAD+
pool antiossidanti (tocoferoli,ascorbato,glutatione,etc)
HSPcitocromi P450 (monossigenasi microsomiali) *
alcune citochine, etc
efficiente protezione cellulare dal danno UV-indotto
(e verso insulti endogeni ed esogeni)
* Gonzalez MC et al. Br J Dermatol 2001
sistema di difesa naturale
capacità fotoprotettiva della cute
La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione
diventa insufficiente
dopo intensa e prolungata esposizione a UV
La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione
diventa insufficiente
dopo intensa e prolungata esposizione a UV
capacità fotoprotettiva della cute
I sistemi di protezione enzimatici e non
sono attivati dall’irradiazione UV
immunomodulazione e
depressione risposta immunitaria
(locale e sistemica)
fotoimmunomodulazione
UV
cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc)
cascata alterazioni immunologiche
UCA importante componente del corneo
( assorbe UV – non fotoprotezione)*
cis-UCA formato in seguito ad irradiazione UV
innesca attività di
immunomodulazione UV indotta **
e
coinvolto nella inibizione della immunità tumorale
*de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998
**Noonan FP. Immunol Today 1992
fotoimmunomodulazione
fotoimmunomodulazione
il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari
ritorna ai valori normali in 2-3 sett.*
**de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999
gli schermi fisici riducono la formazione di
cis-UCA marcatamente **
*Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990*Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997
la formazione di cis-UCA è più alta
nei soggetti a cute chiara
fototipo I e II : elevata isomerizzazione
e produzione cis-UCA rispetto a fototipo III e IV*
* de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999
fotoimmunomodulazione
* de Fine Olivarius F et al. Br J Dermatol 1998
2-UCA decresce con l’età
Nei bambini
rispetto agli adulti:
• è maggiore il contenuto di UCA totale
• la cute fotoesposta
forma più cis-UCA *
fotoimmunomodulazione
* Norval M. J Photochem Photobiol B 2001
* de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999
fotoimmunomodulazione
soggetti a pelle chiara e bambini
(esposti a radiazione UV)
producono più cis-UCA
- a più alto
rischio di immundepressione UV indotta ?*
*De Simone Cl M et al. Br J Dermatol 2001
**Pasanen P et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990
**Kammeyer A et al. PhotochemPhotobiol 1997
le concentrazioni di UCA e dei suoi isomeri
non risultano correlate con un’aumentato rischio di sviluppo di NMSC *
Cis-UCA e sviluppo NMSC
il livello di cis-UCA
è un marker di recenti esposizioni solari **
•in soggetti nomali
dosi suberitemigene di UV provocano variazioni nella
velocità di fotoisomerizzazione (UCA a cis-UCA)
( non differenza tra fototipi)*
• in soggetti MC fotoisomerizzazione più bassa**
**Snellman et al. Acta Derm Vener.1999
Cis-UCA
*Snellmann et al. Photochem Photobiol 1997
UV
incrementa la produzione (cheratinociti)
alfa - MSH e ACTH
peptidi derivati da POMC (proopiomelanocortina)*
mediatori
di immunomodulazione**
*Luger TA et al. J Invest Dermatol 2000
**Schauer E et al. J Clin Invest 1994
fotoimmunomodulazione
alterazioni dell’immunosorveglianzaverso tumori della pelle
fattori di crescita e citochine
-intervengono sulle cellule immunocompetenti
- possibili alterazioni funzione di
geni oncosoppressori (CDKN2 e p53?)* depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)
fotoimmunomodulazione UV
* Brash DE et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991
effetti della fotoimmunodepressione §
regolati da
suscettibilità genetica *
§ dati sperimentali:crescita tumori (antigenici)
* Ullrich SE. Front Biosci 2002 * Norval MJ. Photochem Photobiol B 2001
fattori di rischio
maggior rischio -esposizioni acute (ustione solare)-intermittenti ed occasionali
-anche occupazionali correlate a storia di scottature solari
L'esposizione occupazionale continuativa non risulterebbe un fattore di rischio
anzi fattore di protezione *
* Osterlind A et al. Int J Cancer 1988
Modalità di esposizione
fattori di rischio
cute chiara, occhi azzurri, capelli biondi-rossi 1,5 - 2,0 cute scura, occhi marroni-neri, capelli neri*.
La comparsa facile di eritema non seguito da pigmentazione è associata con il rischio di melanoma*
Il rischio di melanoma aumenta con l'incremento delle esposizioni in coloro che si abbronzano poco (fototipo I e II)
*Bliss JM, et al. Int J Cancer 1995
fattori di rischio / pigmentazione
Rischio relativo e Pigmentazione
*Lock-Andersen J et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1997
**de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999
la pigmentazione costituzionale
è il determinante più importante
della fotosensibilità*
e influenza
la immunomodulazione UV indotta**
fattori di rischio / pigmentazione
fattori di rischio / pigmentazione
correlazione tra
sensibilità UV (valutata con MED)
e rapporto eumelanine / feomelanine
sensibilità ad UV = feomelanine
eumelanine *
* Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
fattori di rischio / pigmentazione
rapporto feomelanine / eumelanine
parametro indice di fotosensibilità
e di rischio per NMSC e MC*
* Snellman E et al. Photochem Photobiol1995*Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
relazione complessa
tra esposizione solare e rischio di melanoma
elementi significativi:
• caratteristiche di pigmentazione
• "iperattività” geneticamente predisposta del sistema melanocitario • stimolazione esterna (trauma causato dalle scottature solari)
fattori di rischio del MC
prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)
catalasicatalasi
effetto protettivo (dati sperimentali su topi)effetto protettivo (dati sperimentali su topi)
SOD SOD
Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi)Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi)
derivati cisteinaderivati cisteina
effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema
effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema
ascorbatoascorbato
-tocof. acetato-tocof. acetato
-carotene -carotene risultati negativi
effetto protettivo (toc.)
risultati negativi
effetto protettivo (toc.)
Studi di fotoprotezione topica
taurina
UV / strategie di prevenzione
potenziamento della fotoprotezione naturale
-glucano diminuisce la immunosoppressione UV
Fotoprotezione sistemica
-Tocoferolo supplementazione orale
-non aumenta concentrazione cutanea (topo) * -non protegge da eritema e danno da UV (valutazione clinico-istologica (uomo) ** (dose insufficiente?) Ascorbato
somministrazione combinata di vit C ed E
protegge dal danno acuto solare
*Przybilla B et al. J Am Acad Derm 1998**Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991
-Carotene
una parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosi
Licopene protezione verso eritema UV (dieta ricca)*
I carotenoidi influenzano il parametro MED solo ad alte dosi
Ubichinone (Coenzima Q) aumenta MUD e fototest iterativo **
Derivati Cisteina (esteri,etc.)
Fotoprotezione sistemica
*Stahl W et al. J Nutr 2001 *Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996
La supplementazione orale con sistemi antiossidanti
è interessante ma mancano ancora dimostrazioni
sicure
-per la complessità delle variabili
e dei fattori in causa
-perché sono pochi gli endpoint determinabili
(MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)
La supplementazione orale con sistemi antiossidanti
è interessante ma mancano ancora dimostrazioni
sicure
-per la complessità delle variabili
e dei fattori in causa
-perché sono pochi gli endpoint determinabili
(MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)
Interdipendenza dei vari antiossidanti con incremento
della totale capacità antiossidante
Il sistema antiossidante può essere modulato cambiando un singolo parametro del pool
Up-regulation del sistema antiossidante endogeno