Post on 29-Jun-2019
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SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)
POLICITEMIA VERA (M. DI VAQUEZ) (PV)
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE (TE)
MIELOFIBROSI (IDIOPATICA) CON METAPLASIA MIELOIDE
SPLENO-EPATICA (MF)
• SINDROMI: PERCHE’ HANNO ALCUNI CARATTERI IN COMUNE ED ETIOPATOGENESI SIMILI MA DIVERSE
• MIELOPROLIFERATIVE: PERCHE’ SONO TUTTE CARATTERIZZATE DA UN’ ESPANSIONE DELLE LINEE MIELOIDI
• CRONICHE: PERCHE’ LA SOPRAVVIVENZA “SPONTANEA” SI MISURA IN ANNI
S. M. C.
BASI MOLECOLARI DIVERSE, MA SIMILI: TIROSINO CHINASI
LMC: ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI ABL PER FORMAZIONE DI UN GENE IBRIDO (BCR-ABL)
PV, TE, MF: ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI JAK-2 PER MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL GENE
ORIGINE CELLULARE: CELLULE STAMINALI EMO(LINFO)POIETICHE MULTI(TOTI)POTENTI
S. M. C. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
• ESPANSIONE PREVALENTE DELLA GRANULOPOIESI,
G-CSF-INDIPENDENTE
POLICITEMIA VERA
• ESPANSIONE PREVALENTE DELL’ERITROPOIESI,
ERITROPOIETINA-INDIPENDENTE
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
• ESPANSIONE PREVALENTE DELLA
PIASTRINOPOIESI
MIELOFIBROSI COM MMSE
• ESPANSIONE EXTRAMIDOLLARE DI TUTTA
L’EMOPOIESI, CON FIBROSI DEL MIDOLLO
S. M. C. – LA STORIA NATURALE
TUTTE LE SMC TENDONO A TRASFORMARSI IN
ACUTE
1. LA LMC NEL 100% DEI CASI - MEDIANA 4 ANNI
2. LA PV NEL 10-20% DEI CASI-MEDIANA 10-12 ANNI
1. LA TE NEL 20-30% DEI CASI-MEDIANA 6-8 ANNI
2. LA MF NEL 30-40% DEI CASI-MEDIANA 5-6 ANNI
Chronic Myelogenous Leukemia
• Rare disease:
1-2 cases per year every 100.000 inhabitants
• Typical hematological picture
• Association with a specific cytogenetic abnormality:
the Philadelphia (Ph)-chromosome
Consequence: new BCR-ABL fusion proteinswith a constitutive TK activity
MILESTONES IN MOLECULAR BIOLOGY OF CML
1960 - Nowell P.C. & Hungerford D.A.
Protein BCR-ABLProtein BCR-ABL
1984 - Konopka J.B. et al.
1984 - Groffen J. et al.
1985- Shtivelman E
MILESTONES IN MOLECULAR BIOLOGY OF CML
1990 - Daley G. Q. et al.
Induction of CML in vivo
1996- Druker B. et al.Targeted therapy with TK inhibitors
ABL ABL
Tyr Tyr
BCR BCR
Autophosphorylationby dimerization
P
Phosphorylationof substrates
The constitutive TK activity of BCR-ABL isthe primary factor causing the expansion
of the Ph-positive clone
Many substrates are phosphorylated, which are the relevant ones?
NUCLEUS
Cell Cycle
BCR/ABL
Paxillin
F-actin
2. Changes in adhesionto stromal layer
General overview
3- Inhibitionof
apoptosis
PIK3 -AKT
RAS
JAK-STAT
1. Activation of proliferation
MYCABL
CML progression is mainly due to genetic instability
1 2 3 4 5 years
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+
Ph+
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N N
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph1
blast crisis
Additional genetic defects
L.M.C. - QUADRI CLINICO-PATOLOGICI
• ASINTOMATICA NEL 50% DEI CASI
(DIAGNOSI “CASUALE”)
• SPLENOMEGALIA
• ANEMIA MODERATA
• FEBBRICOLA E ALTRI SINTOMI GENERALI
• ESAME EMOCROMOCITOMETRICO E
MORFOLOGICO DEL SANGUE PERIFERICO
L. M. C.
ESAME EMOCROMOCITOMETRICO E
MORFOLOGICO DEL SANGUE PERIFERICO
• Hb: NORMALE O LIEVEMENTE RIDOTTA,
RARAMENTE MOLTO RIDOTTA
• PIASTRINE: RARAMENTE RIDOTTE, SPESSO
NORMALI, PIU’ SPESSO
AUMENTATE
• LEUCOCITI: SEMPRE AUMENTATI DA
20.000 A 500.000
• FORMULA: METAMIELOCITI, MIELOCITI,
PROMIELOCITI, MIELOBLASTI
DIAGNOSI CITOGENETICA
• IL CROMOSOMA DI PHILADELPHIA
(Ph) t (9; 22)
DIAGNOSI MOLECOLARE
• IL TRASCRITTO DEL GENE DI
FUSIONE BCR-ABL
L. M. C.
I FATTORI PROGNOSTICI
• ETA’
• DIMENSIONI DELLA MILZA
• NUMERO DELLE PIASTRINE
• PERCENTUALE DEI MIELOBLASTI
• PERCENTUALE DEGLI EOSINOFILI E
DEI BASOFILI
L. M. C.
L. M. C.
FASE CRONICA ESORDIO
FASE CRONICA REMISSIONE
FASE ACCELERATA
FASE BLASTICA
Hb g/dl
8 - 15 12 - 15 < 12 < 8
PIASTRINE x 109/L
100-1000 200 50 - 1000 < 50
LEUCOCITI x 109/L
20 - 500 < 10 > 10 > 50
MIELOBLASTI
< 10% 0 10 - 20% > 20%
CML progression
Chronic Phase Accelerated - Blastic Phase
»100% of the cases
»20-30% lymphoid
PROGRESS IN TREATMENT OF CML
IONIZING RADIATION
BUSULFAN
HYDROXYUREA
ALLOGENEIC STEM CELL
TRANSPLANTATION
INTERFERON-
IMATINIB
BEYOND IMATINIB
Overall Survival on First-line Imatinib
Estimated overall survival at 54 months
Considering IM IFN+Ara-C
96% 94% (p=0.073)
93% 91% (p=0.377)
90% 87% (p=0.024)
CML-related deaths, censored at BMT
all deaths, censored at BMT
all deaths, not censored at BMT
% a
live
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months since randomization
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54
• ESPANSIONE PRIMARIA DELL’ERITRONE PER
MUTAZIONE PUNTIFORME DEL GENE CHE CODIFICA
PER UNA TIROSINA CHINASI (JAK-2) CHE RICONOSCE
DIVERSI LIGANDI (EPO, TPO, G-CSF)
JAK SIGNIFICA JANUS (GIANO) CHINASI. NELL’ANTICA
ROMA LE PORTE DEL TEMPIO DI GIANO “BIFRONTE”
ERANO CHIUSE IN PACE E APERTE IN GUERRA. NELLE
CELLULE E’ IL LEGAME CON L’EPO AD APRIRE
(ATTIVARE) JAK-2.
MA JAK-2 MUTATA RESTA SEMPRE APERTA,
COSTITUTIVAMENTE E TRASMETTE ALLA CELLULA UN
SEGNALE CONTINUO DI PROLIFERAZIONE E
MATURAZIONE.
• IL RISULTATO PRINCIPALE E’ UN AUMENTO DELLA
MASSA ERITROCITARIA, DELLA PIASTRINOPOIESI E
DELLA GRANULOCITOPOIESI
POLICITEMIA VERA
A. POLICITEMIE SECONDARIE AD AUMENTO DELL’EPO
1. BASSA pO2 NELL’AMBIENTE (ALTA MONTAGNA)
2. BASSA pO2 NEL SANGUE
• MALATTIE TORACICHE E POLMONARI
• MALATTIE CARDIOVASCOLARI (CARDIOVASCULOPATIE CONGENITE CON SHUNT DESTRO-SINISTRO)
3. BASSA pO2 NEI TESSUTI (Hb CON AUMENTATA AFFINITA’ PER L’OSSIGENO)
4. TUMORI RENALI
5. ALTRI TUMORI (POLICITEMIE PARANEOPLASTICHE)
B. PSEUDOPOLICITEMIA
• RIDUZIONE DEL VOLUME PLASMATICO
POLICITEMIA VERA (PRIMITIVA), POLICITEMIE SECONDARIE E PSEUDOPOLICITEMIE
POLICITEMIA VERA, POLICITEMIE SECONDARIE, PSEUDOPOLICITEMIA
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
PV PS PP
EMATOCRITO 50-70 50-70 50-70
PIASTRINE 150-1500 150-450 150-450
LEUCOCITI 4-15 4-8 4-8
EPO BASSA ALTA NORMALE
MASSA ERITROCITARIA
GRANDE GRANDE NORMALE
VOLUME PLASMATICO
NORMALE NORMALE RIDOTTO
JAK-2 MUTATO NON MUTATO NON MUTATO
CLINICA PRIMARIA SECONDARIA SECONDARIA
• MASSA ERITROCITARIA AUMENTATA
• Hct, Hb, ERITROCITI AUMENTATI
• PIASTRINE SPESSO AUMENTATE
• MODERATA LEUCOCITOSI
POLICITEMIA VERA
NORMALE PV
Hb g / dl 15 20
PIASTRINE x 109/L 250 250-1000
LEUCOCITI x 109/L 6 8-12
GRANULOCITI NEUTROFILI
60% 80%
JAK-2 NORMALE MUTATA
EPO NORMALE RIDOTTA
-ASTENIA - PRURITO - DISTURBI DELLA
MICROCIRCOLAZIONE (ESTREMITA’, VISTA, UDITO,
CEFALEA) - TROMBOSI VENOSE E ARTERIOSE (INFARTO
MIOCARDICO, ICTUS CEREBRALE, SINDROME DI BUDD-
CHIARI, ecc)
- RUBEOSI DEL VOLTO E DELLE ESTREMITA’
- INIEZIONE CONGIUNTIVALE
- SPLENOMEGALIA
- IPERTENSIONE ARTERIOSA
PATOGENESI: AUMENTATA RESISTENZA AL CIRCOLO,
IPOSSIA TISSUTALE, FACILITAZIONE ALLA FORMAZIONE
DI TROMBI, LIBERAZIONE DI ISTAMINA
POLICITEMIA VERA
CONTROLLO MASSA ERITROCITARIA
1. SALASSI (SOTTRAZIONE ERITROCITI, SOTTRAZIONE
FERRO)
2. FARMACI CITOTOSSICI, INTERFERON
CONTROLLO NUMERO PIASTRINE / LEUCOCITI
1. FARMACI CTTOTOSSICI, INTERFERON
2. ANAGRELIDE
CONTROLLO AGGREGAZIONE PIASTRINICA
1. ASPIRINA, BASSA DOSE (100 MG)
2. ALTRI FARMACI ANTIAGGREGANTI
POLICITEMIA VERA - TERAPIA
• COMPLICAZIONI CARDIOVASCOLARI,
TROMBOSI ARTERIOSE E VENOSE
• PROGRESSIONE A MIELOFIBROSI
• PROGRESSIONE / TRASFORMAZIONE IN
LEUCEMIA ACUTA (< 20%)
• SOPRAVVIVENZA MEDIANA 10-15 ANNI
POLICITEMIA VERA - DECORSO
• CONDIVIDE LE MEDESIME BASI MOLECOLARI DELLA
PV (MUTAZIONI JAK-2), MA NON IN TUTTI I CASI
• ESPANSIONE PRIMARIA DELLA PIASTRINOPOIESI
• DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON TROMBOCITOSI
SECONDARIE
• DISTURBI DELLA MICROCIRCOLAZIONE E
COMPLICAZIONI CARDIOVASCOLARI TROMBOTICHE
SIMILI A QUELLE DELLA PV
• ASPIRINA E FARMACI ANTIAGGREGANTI
• FARMACI CITOTOSSICI, INTERFERON, ANAGRELIDE
• PROGRESSIONE A MIELOFIBROSI
• TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA (20-30%)
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
• BASI MOLECOLARI NON BEN DEFINITE (TALORA
JAK-2)
• CIRCOLAZIONE CELLULE STAMINALI (CD 34)
• FIBROSI MIDOLLARE (BIOPSIA OSSEA)
• SPLENOMEGALIA, EPATOMEGALIA, EMOPOIESI
SPLENO-EPATICA
• ANEMIA PROGRESSIVA
• PIASTRINOSI / PIASTRINOPENIA
• LEUCOCITOSI CON PRECURSORI ERITROBLASTICI E
GRANULOCITARI
• TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA (30-40%)
MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA MIELOIDE SPLENO-EPATICA (MF / MMSE)
LE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE SONO PRODOTTE DA EVENTI CHE MODIFICANO LA FUNZIONE DI DIVERSE TIROSINO-CHINASI
LMC
BCR-ABL TE
JAK-2 e.. MF
JAK-2 e.. PV
JAK-2 e..
DALLE BASI MOLECOLARI ALLA TERAPIA MIRATA
LMC BCR-ABL INIBITORI DI ABL
PV JAK-2 INIBITORI DI JAK-2 ?
TE ? ?
MK ? ?