SISTEMI DISPERSIemulsioni

Dispersioni grossolane

• Emulsioni: Sospensioni:

0,1-100 micron

Tipo di emulsione

Emulsioni multiple

Impieghi delle emulsioni multiple

• Le possono essere del tipo O/A/O oppure A/O/A.

• Le emulsioni multiple sono studiate per un eventuale impiego come sistemi di cessione in campo farmaceutico e cosmetico.

• Possono incorporare in un'unica preparazione sostanze incompatibili fra loro

• Possono migliorare la stabilità prolungare l'azione dei composti in esse racchiusi.

1) Uso orale:

- attenuano il sapore sgradevole di alcuni oli (olio di ricino, come lassativo)

- permettono di somministrare, disciolti nella fase oleosa, farmaci insolubili in acqua

La somministrazione per via orale di farmaci in forma emulsionata ha evidenziato un migliore

assorbimento per effetto delle ridotte dimensioni della fase dispersa, dell’influenza

esercitata dal tensioattivo sulla permeabilità delle membrane biologiche, del fatto che il

farmaco è già in forma disciolta.

2) per uso cutaneo sono facilmente asportabili con acqua.

Es. le creme a base di stearato (l'acido stearico è il componente più abbondante della fase

oleosa mentre un suo sale alcalino è l'emulsionante).

3) Per uso parenterale: si rende possibile la nutrizione parenterale costituita da lipidi, zuccheri

e vitamine. Uso di tensioattivi non ionici non tossici (ad es. lecitina purificata). Devono essere

sterili.

Impieghi delle emulsioni O/A

A/O

Per uso cutaneo:

Le creme idrofobe hanno sulla pelle un'azione occlusiva che favorisce la

reidratazione dello strato corneo;

inoltre quando vengono asportate, per la viscosità dell'olio e per la sua

azione solvente, facilitano l'asportazione del trucco.

Impieghi delle emulsioni O/A

Distribuzione dimensionale delle gocce

Influenzano la stabilità

(gocce grandi tendonoa cremare o a coalescere, meglio

distribuzioni uniformi)

Biodisponibilità: nelle orali aumenta

assorbimento diminuendo le dimensioni (nutrienti o

farmaci).

Biodisponibilità orale:

Se invece voglio effetto lassativo locale

(non voglio assorbimento):

gocce grandi

Uso clinicoSomministrazioni parenterali: devono essere inferiori alle dimensioni dei vasi sanguigni più

piccoli (5micron) per evitare formazione di emboli.

se <5 micron vanno all’MPS: direzionamento al fegato (ad es. per lehismaniosi o infezioni

fungine)

Dimensioni gocce e distribuzione dimensionale

Controllo delle dimensioni nella

stabilità!!!!

Formazione dell’emulsione

Due fasi

• Due fasi

• Energia meccanica x agitarle

gocce

• Separazione nelle gocce (sferiche)

• Tendenza alla separazione delle fasi nel tempo (per coalescenza delle gocce)

emulsionante

• aggiunta emulsionante

• MANTENIMENTO DEL GRADO DI DISPERSIONE

La presenza dell’emulsionante

Ritarda o inibisce i processi di separazione delle fasi nel tempo

(coalescenza, Ostwald ripening,…)

Componenti di un’emulsione1. Fase dispersa

2. Fase disperdente3. Emulsionante (spesso una miscela):

ritarda o inibisce processi di coalescenza

(se sono presenti gruppi ionizzabili):Repulsione elettrostatica tra i gruppi carichi (pot. Z)

Riduzione della tensione interfacciale rispetto a quella dei singoli componenti

Barriera meccanica al fenomeno della coalescenza(repulsione sterica, come nelle sospensioni)Ad alte conc. barriera reologica per aumento viscosità della fase disperdente

Nelle molte emulsioni in cui la fase esterna è ispessita da concentrazione elevate di emulsionante, che aumenta la viscosità della fase continua e quindi oppone una barriera reologica al movimento e all’avvicinamento delle gocce, IL FILM INTERFACCIALE NON RIVESTE UN RUOLO PREMINENTE NEL MANTENERE LA STABILITA’.

(cere emulsionanti)

Film interfacciale: • (se sono presenti gruppi ionizzabili):Repulsione elettrostatica tra i gruppi carichi (pot. Z) (A/O)• riduzione della tensione interfacciale

rispetto a quella dei singoli componenti(di solito non è il fattore principale x il mantenimento del grado di dispersione)

Film interfacciale:• Barriera meccanica al fenomeno

della coalescenza(repulsione sterica, come nelle sospensioni)Ad alte conc. barriera reologica per aumento viscosità della fase disperdente

Esempio: emulsione lassativa• Olio di ricino g 20

• Olio di mandorle g 20

• Gomma arabica 10 g

• Sciroppo semplice 15 g

• Anice essenza 4 gtt (1goccia:24mg)

• Nipagina 10 cg

• Etanolo (H319) 2 g (1g:64 gtt/ 1gtt:15 mg)

• Acqua depurata q.b. a 100g

galenico

La stabilizzazione di questa emulsione, che si presenta come una forma sciropposa piuttosto viscosa, non è

affidata alla presenza di tensioattivi, bensì alle gomme, che ne aumentano la viscosità ostacolando la

coagulazione dei globuli e la separazione finale di olio e acqua.

Agente emulsionante

1. Tensioattivo: forma strato monomolecolare

all’interfaccia per ridurre tensione sup.

(formano sia a/o, che o/a)

2. Collidi idrofili che formano uno strato

multimolecolare intorno alle gocce disperse

di olio in acqua (acacia e gelatina).

3. Solidi dispersi finemente suddivisi che si

adsorbono all’interfaccia (film particolato).

Argille (SILICATI) colloidali, idrossidi

metallici.

Polveri bagnate dall’acqua

preferenzialmente fanno

emulsioni o/a.

viceversa polveri bagnate

dall’olio: a/o

Lieve azione sulla tens. superficiale

Formano forte strato, una BARRIERA

MECCANICA di repulsione sterica, ai

fenomeni di coalescenza.

Aumentano molto viscosità del mezzo a certe

conc. (A volte influiscono anche sul Pot. Z)

Formano emulsioni o/a

Stabilizzazione delle emulsioni con solidi finemente suddivisi

Solidi bagnato di preferenza con acqua(angolo di contatto inferiore a 90°)

Emulsione 0/A

BENTONITE

Solido bagnato di preferenza con olio(angolo di contatto inferiore a 90°)

Emulsione A/O

TALCO

Classificazione degli agenti emulsionanti in base alla natura chimica

Tipo Tipo di film Esempi

Sintetici

(tensioattivi)

Monomolecolare Anionici

Cationici

anfionici

Non ionici

Naturali Monomolecolare

Multimolecolare

Lecitina (tensioattivo)

Colesterolo (tensioattivo)

Idrocolloidi (acacia, gelatina

Gomma arabica, adragante..)

Solidi

finemente

suddivisi

Solido particellare Argille colloidali (bentonite,

Veegum), idrossidi metallici

(magnesio idrossido)

In base alla parte idrofila

Agente emulsionante

1. Tensioattivo: forma strato monomolecolare

all’interfaccia per ridurre tensione sup.

(formano sia a/o, che o/a)

2. Collidi idrofili che formano uno strato

multimolecolare intorno alle gocce disperse

di olio in acqua (acacia e gelatina).

3. Solidi dispersi finemente suddivisi che si

adsorbono all’interfaccia (film particolato).

Argille (SILICATI) colloidali, idrossidi

metallici.

Polveri bagnate dall’acqua

preferenzialmente fanno

emulsioni o/a.

viceversa polveri bagnate

dall’olio: a/o

Lieve azione sulla tens. superficiale

Formano forte strato, una BARRIERA

MECCANICA di repulsione sterica, ai

fenomeni di coalescenza.

Aumentano molto viscosità del mezzo a certe

conc. (A volte influiscono anche sul Pot. Z)

Formano emulsioni o/a

Classificazione dei tensioattivi

In base al groppo idrofilo:

tensioattivi anionici;

tensioattivi cationici;

tensioattivi anfiionici;

tensioattivi non ionici.

Questi ultimi sono meno tossici, meno costosi,

meno sensibili alle variazioni di pH e alla presenza di elettroliti

Dallo il loro contributo anche tramite variazione del pot. ZOltre che sulla tensione all’interfaccia

Classificazione dei tensioattivi in base all’HLB:indica la sua polarità relativa

O/A

A/O

HLB=S (n gruppi idrofili)-S (n gruppi lipofili)+7Calcolo HLBdel tensioattivo(esempio)

Contributo dei diversi gruppi chimici al calcolo dell’HLB

HLB=S (n gruppi idrofili)-S (n gruppi lipofili)+7

Calcolo HLB

HLB=19.1-(17x0.475)+7= 18.025

C17 H35-COO-Na+

Scelta dell’emulsionantein funzione della via di somministrazione

Sintetici e ionici i più tossici, quindi si trovano per via topica perlopiù

Scelta dell’emulsionantein funzione della via di somministrazione

HLB richiesto dalla fase oleosa

HLB richiestoda una fase oleosaSono noti dalla letteratura i valori di HLB di alcune fasi oleose, secondo il tipo di emulsione che si vuole ottenere.

Conosciuto l’HLB richiesto della fase oleosa, si sceglie l’emulsionante, o meglio, la miscela di emulsionanti con quel valore di HLB.

sostanze Emulsione

A/O

Emulsione O/A

Acido stearico - 17

Alcol cetilico - 15

Alcol stearilico - 14

Lanolina anidra 8 10

Oli vegetali 4 10

Oli minerali 4 12

Vaselina 4 8

Cera d’api 4 12

paraffina 4 11

Preparare la seg. emulsione O/A:

• Cera d’api, 5%

• Olio di vaselina, 25%

• Olio di arachidi, 20%

• Emulsionante 5 g

• Acqua dep. q.b. a 100 ml

La percentuale di fase oleosa è 5+ 25+ 20 = 50%

Calcolo HLB richiesto

Cera d’api (5/50) x 12 = 1,2

Olio di vaselina (25/50) x 12 = 6

Olio di arachidi (20/50) x 10 = 4

HLB totale richiesto = 11,2

HLB richiesto da questa fase oleosa per formare un’emulsione O/A è pertanto 11.2

sostanze Emulsione

A/OEmulsione O/A

Acido stearico - 17

Alcol cetilico - 15

Alcol stearilico - 14

Lanolina anidra 8 10

Oli vegetali (olio di arachidi) 4 10

Oli minerali (vaselina) 4 12

Vaselina 4 8

Cera d’api 4 12

paraffina 4 11

Per raggiungere l’HLB richiesto di 11.2:

Solitamente, il ricorso a miscele di tensioattivi spesso dà luogo

ad emulsioni più stabili che non usando un singolo tensioattivo.

Calcolo del rapporto tra emulsionanti in base all’HLB richiesto dalla fase oleosa

HLB miscela= x HLBtens.A + (1-x) HLBtens.B

Span

(esteri del

sorbitano)

Tween

(polisorbato)HLB

RICHIESTO

HLB=8,6

HLB=16,7

Che tipo di emulsione si forma: A/O o O/A?Quale delle due fasi formerà le goccioline?Il tipo di emulsione che si forma e la distribuzione dimensionale delle gocce dipendono da un certo numero di fattori intercorrelati:

metodo di preparazione,

volume delle fasi,

Viscosità delle fasi

Natura chimica dell’emulsionante.

In assenza di emulsionante si formano goccioline di entrambi i liquidi,

ma con l’emulsionante : Regola di Bancroft

la fase continua è quella in cui l’emulsionante è più solubile

In base alla legge di Bancroft

Tensioattivi idrofili

(alto HLB)

Polimeri idrofili

Solidi imbibiti da fasi acquosa

O/A Emulsionanti lipofili

(basso HLB)

Solidi imbibiti da olio

A/O

Riconoscimento del tipo di emulsione

Metodo per diluizione.

Si aggiungono 1-2 gocce dell'emulsione a 2-3 ml di acqua. Una emulsione O/A si distribuisce

uniformemente nell'acqua

Metodo dei coloranti.

Se un colorante in polvere finissima viene versato su di un'emulsione questa si colora

uniformemente se il colorante è solubile nella fase esterna mentre appare screziata se il

colorante è solubile nella fase interna.

p. es., rosso sudan (liposolubile), l’emulsione si colorerà in rosso se la fase esterna è l'olio.

Metodo della conducibilità elettrica.

Il metodo è basato sulla migliore conducibilità elettrica dell'acqua nei confronti dell'olio.

Il passaggio della corrente elettrica avviene solo quando l'acqua forma la fase esterna.

?

Metodo della diluizione

Metodo della conducibilità elettrica

Metodo del colorante

Colorante rosso solubile in acqua

Proprietà reologiche delle emulsioni

• Emulsioni molto diluite posso mostrare comportamento newtoniano

• In genere le emulsioni hanno comportamento pseudoplastico o, ad alte concentrazioni di fase dispersa, plastico

• Spesso gli emulsionanti utilizzati danno comportamento tissotropico

aumentando la conc. della fase dispersa c’è un

aumento della resistenza al flusso

Instabilità fisica delle emulsioni

Creaming (cremaggio)

Si ha "creaming" quando la fase dispersa si concentra alla superficie (o al fondo della preparazione).

Esempio: la formazione della crema nel latte.

Il fenomeno è dovuto all'azione della forza di gravità sui globuli e sui flocculi della fase dispersa che hanno densità diversa dalla fase continua.

Viene accelerato da un aumento di temperatura, che diminuisce la viscosità,

e dall'applicazione dì una forza centrifuga che aumenta il valore di g.

NON è INDICE DI FORTE INSTABILITA’ (basta agitare) MA ALTERA L’ASPETTO E RENDE DOSAGGIO NON ACCURATO

18

)(2 gdV os

Come ridurre creaming

Agenti sospendenti (ispessenti) sulla fase esterna

18

)(2 gdV os

omogeneizzatori

Raro ricorso alla densità

flocculazione

Quando i globuli si riuniscono a formare aggregati tenuti insieme da deboli forze attrattive (minimo secondario).

Film interfacciale ancora presente.è sufficiente un'accurata agitazione per riportare l'emulsione allo stato iniziale.

Però flocculazione e creaming spesso facilitano la

coalescenza e la rottura dell’emulsione perché

determinano l’avvicinamento dei globuli!

Instabilità fisica delle emulsioni

Otwald ripening• Dimensioni delle gocce molto disomogenee

• Con presenza di gocce submicron

che siano un po’ solubili nella fase disperdente

• IRREVERSIBILE

• Processo di crescita delle gocce grandi

a spese di quelle piccole

• Nel tempo le piccole tendono a dissolversi, diffondono nel mezzo e poi si ri-depositano sulla superficie delle grandi ingrossandole (non richiede contatto tra le gocce)

• Bisogna rendere meno affini gocce e fase disperdente o aumentare viscosità, che riduce diffusione

Separazione di fase/rottura

per distruzione del film interfacciale:

• aggiunta sostanze incompatibili con l’emulsionante (ioni, tensioattivi di carica opposta)

• Crescita di batteri (tensioattivi non ionici, proteine emulsionanti, acqua sono terreni di coltura)

• Variazioni di temperatura (perché si denatura l’emulsionante o si riduce la viscosità). Il riscaldamento a >70°C porta a rottura della gran parte delle emulsioni, o il congelamento (si forma il ghiaccio)

Inversione di fase

• Aggiunta di un elettrolita a un tensioattivo ionico :

Per esempio l'aggiunta di ioni calcio o magnesio ad una emulsione O/Acontenente stearato di sodio (sapone idrofilo) provoca inversione perché si forma lo stearato di metalli alcalini terrosi (sapone lipofilo) che favorisce la formazione di una emulsione A/O.

• Tensioattivi non ionici se riscaldati modificano il loro HLB (rottura leg. H) e ciò porta all’inversione di fase

emulsione O/A emulsione A/O

Altri additivi delle emulsioni

antiossidanti,

conservanti,

umettanti.

Per tutti questi composti è necessario accertarsi preliminarmente che non interferiscano con l’attività degli emulsionanti e che siano ammessi dalle norme vigenti.

• A) Per medicamenti idrofili:

• acido ascorbico 0,01-0,05 per cento;

• sodio idrosolfito 0,10-0,15 per cento;

• sodio bisolfito 0,1-15 per cento.

(+EDTA, + sinergizzanti)

• B) Per medicamenti lipofili e fasi lipofile instabili all’ossidazione:

• esteri dell'acido ascorbico 0,01-0,015 per cento;

• butilidrossianisolo 0,005-0,02 per cento; (BHA)

• esteri dell'acido gallico 0,05-0,10 per cento;

• tocoferoli 0,05-0,075 per cento.

• il butilidrossitoluene (BHT).

Antiossidanti (per garantire stabilità microbiologica delle emulsioni)

Conservanti (per garantire stabilità microbiologica delle emulsioni)

In linea di massima le emulsioni O/A sono più facilmente inquinate che non quelle A/O nelle quali la fase continua oleosa impedisce la diffusione dei microrganismi.

La contaminazione microbica può avvenire durante l'uso ed alcuni colloidi idrofili costituiscono un terreno nutritivo adatto allo sviluppo di batteri e di muffe.

Può anche provenire dai materiali impiegati ed in particolare dall'acqua se non opportunamente controllati.

A parte il pericolo derivante dalla presenza di germi nocivi, vi è anche il danno che può derivare all'emulsione evidenziato, a volte, da sviluppo di gas, alterazione del colore, del pH, della consistenza ed, infine, dalla coalescenza.

Tra i più usati nelle emulsioni sono i parabeni.

L’impiego dei conservanti nelle formulazioni farmaceutiche pone altri problemi legati alle possibili interazioni con i vari componenti o con i

materiali dei recipienti e/o delle chiusure.

un calo della concentrazione del conservante disponibile

calo della sua efficacia

adsorbimento

fisico o

formazione di

legami chimici

Emulsioni: il conservante serve

nella fase acquosa, dove vivono i

m.o!!!

Tensioattivi: complessato

all’interno della micella.

Umettanti

Vengono aggiunti nelle emulsioni per uso esterno allo scopo di ridurre l'evaporazione dell'acqua sia nel contenitore, durante il periodo di uso, sia sulla pelle dopo l'applicazione.

I composti usati sono il glicerolo, il glicole propilenico ed il sorbitolo.

Studi di STABILITA’ sulle EMULSIONIPer valutare in maniera rapida la stabilità del sistema si sottopone la sospensione a

cicli termici (CONGELAMENTO-SCONGELAMENTO) , STRESS MECCANICI (centrifuga), SORGENTE DI LUCE UV. Essendo queste prove particolarmente drastiche, le informazioni che si ottengono sono solo orientative.

Si effettuano valutazioni:

• dell’aspetto:

• Potenziale zeta

• viscosità (cremaggio, flocculazione…modificano proprietà reologiche)

• Analisi delle dimensioni delle gocce (microscopio o LLS, ma quest’ultimo dopo diluizione, quindi è complesso e non sempre affidabile) vedi fig.

• pH dell’emulsione (instabilità dell’emulsionante, contaminazione microbica)

• Titolo di p.a.

Immagini al microscopio delle emulsioni

Esempio di emulsione

SIMETIC (Marco Antonetto Farmaceutici S.p.A) gocce orali (EMULSIONE)

Principio attivo: simeticone (Meteorismo gastro-enterico, aerofagia sia dell’adulto che del lattante e del bambino)

Eccipienti: idrossipropilcellulosa, carbopol, metile p-idrossibenzoato, propile p- idrossibenzoato, acido citrico, acqua depurata, essenza di banana.

Esempio di emulsione

ECONAZOLO SANDOZ (Sandoz S.p.A. ) Emulsione cutanea

Principio attivo: Econazolo nitrato (Micosi cutanee causate da dermatofiti, lieviti e muffe; infezioni cutanee sostenute da batteri Gram-positivi: streptococchi e stafilococchi)

Eccipienti: Acido benzoico; acqua purificata; butilidrossianisolo (BHA); gliceridi poliglicolizzati insaturi; palmitostearato di etilenglicole e di poliossietilenglicoli; paraffina liquida; profumo pcv 1676; silice colloidale anidra.

Esempio di emulsione

Modalità di esame: orale

Date appelli:19 giugno1 luglio17 luglio3 settembre23 settembre

Orario di ricevimento

20 maggio- 8 giugno a pomeriggio su appuntamento