Sistema renaleSistema renaleSistema renaleSistema renaleRegolazione dell’equilibrio acido-baseRegolazione dell’equilibrio acido-base

La regolazione della concentrazione degli ioni idrogeno

è simile alla regolazione di qualunque altro ione,

dovendo esistere un equilibrio fra intake ed escrezione.

Benché il rene rivesta il ruolo fondamentale nel

controllo di questo equilibrio, esistono molti sistemi

che esercitano uno stretto controllo sul valore del pH.

La concentrazione degli idrogenioni è strettamente

controllata perché tutti i sistemi enzimatici hanno un

meccanismo di funzionamento che dipende al valore

del pH. La concentrazione degli H+ è molto bassa

rispetto a quella di altri ioni ed è circa 4 · 10-5 mEq/l.

Molecole contenenti atomi di idrogeno che possono

rilasciare ioni idrogeno in soluzione sono dette acidi. Ad

esempio HCl in acqua si ionizza in ioni H+ e Cl-.

Similmente H2CO3 si dissocia formando H+ e HCO3-

Una base è uno ione o una molecola che può accettare

ioni idrogeno. Per esempio HCO3- è una base perché

accetta ioni H+ per formare acido carbonico. In genere le

proteine funzionano come basi perché gli aa carichi

negativamente tendono ad attrarre ioni H+. L’emoglobina

ed altre proteine plasmatiche sono fra le basi più

importanti dell’organismo.

Si definisce acido forte un acido che rapidamente e

totalmente si dissocia per formare H+ e X- (HCl), mentre un

acido debole è un acido che si dissocia lentamente e non

completamente (H2CO3). Similmente si definisce base forte

una base che accetta ioni H+ facilmente (OH- che lega ioni

H+ per formare acqua). Una base debole accetta ioni H+

più difficilmente (HCO3-).

Considerata la bassa concentrazione di ioni H+ nel sangue

è meglio esprimere questo valore in termini logaritmici

come:

pH= log 1/[H+]=-log [H+]Da cui si ricava che il valore di pH è inversamente

proporzionale alla concentrazione degli idrogenioni.

Il normale valore del pH arterioso è 7.4, mentre quello

venoso è circa 7.35 per la presenza di maggiori quantità

di CO2 rilasciata dai tessuti. Questi valori devono essere

assolutamente costanti con possibilità di minime

variazioni (7.0 ≤ pH ≤ 8.0). Il pH intracellulare è

normalmente più basso perché il metabolismo cellulare

produce acidi. Il pH delle urine può variare fra 4.5 e 8.0 a

seconda delle necessità. Il pH più basso nell’organismo si

ritrova nello stomaco durante la digestione, dove si arriva

fino a 0.8.

Difese per le variazioni di pH

Esistono tre sistemi principali che regolano la concentrazione

di idrogenioni nei fluidi corporei per prevenire acidosi ed

alcalosi.

Sistemi buffer acido-base: si combinano immediatamente con

H+ per evitare variazioni eccessive del pH

Centro respiratorio: regola la rimozione di CO2 e quindi di

H2CO3

Sistema renale: elimina urine acide o basiche riportando i

concentrazione di idrogenioni ai valori normali

più abbondante

più adatto come pK

fondamentali all’interno della cellula

Quando c’è una variazione nella concentrazione degli

idrogenioni, i sistemi buffer reagiscono entro pochi secondi per

minimizzare le variazioni di pH. La seconda linea di difesa è

rappresentata dal sistema respiratorio che elimina CO2

dall’organismo. Questi due sistemi controllano il valore di pH

finché non interviene il sistema renale che elimina l’eccesso di

acido o base dall’organismo. Questo sistema, benché sia il più

efficace, è però anche il più lento a rispondere.

Un buffer è una sostanza che si lega reversibilmente a ioni H+

secondo la seguente regola:

Buffer + H+ ↔ H-Buffer (acido debole)Se la concentrazione di idrogenioni aumenta, la reazione si

sposta a destra, mentre a sinistra se la concentrazione di

idrogenioni diminuisce, in modo da minimizzare le variazioni di

H+.

Questi sistemi buffer sono fondamentali per tamponare

l’eccesso di H+ che deriva dall’ingestione esterna e dalla

produzione endogena.

Vediamo quali sono questi sistemi.

Il sistema di buffer più diffuso è il sistema bicarbonato che

prevede:

Un acido debole H2CO3

Un sale di bicarbonato NaHCO3

L’acido viene formato nell’organismo dalla reazione di

idratazione della CO2

CO2 + H2O ↔ H2CO3

catalizzata dall’enzima anidrasi carbonica che è abbondante

nelle pareti degli alveoli polmonari e nelle cellule dell’epitelio

tubulare.

Il sistema di buffer completo è dato da:

CO2 + H2O ↔ H2CO3 H+ + HCO3-

Quando si aggiunge un acido forte come HCl , l’aumento degli

idrogenioni sposta la reazione verso sinistra formando acido

carbonico che a sua volta forma CO2 e acqua. L’eccesso di

anidride carbonica stimola l’attività respiratoria per

eliminarla.

Quando si aggiunge una base forte come NaOH questa si

combina con acido carbonico per formare ione bicarbonato. In

questo modo una base forte (NaOH) è sostituita da una base

debole (NaHCO3). L’acido carbonico diminuisce nel processo di

titolazione e quindi la CO2 a sua volta diminuisce per idratarsi

e formare nuovo H2CO3 . La respirazione viene rallentata e così

l’eliminazione di CO2.

K’= (H+ x HCO3-)/ H2CO3

Costante di dissociazione dell’acido carbonico

H2CO3 H+ + HCO3-

L’equazione sotto riportata rappresenta l’equazione di

Handerson-Hasselbalch per il sistema bicarbonato. pK vale

circa 6.1 e 0.03 · PACO2 sta ad indicare che 0.03mM di H2CO3 è

presente nel sangue per ogni mmHg di PCO2

H+= K x (0.03 xPCO2 / HCO3-)

La concentrazione del bicarbonato è regolata principalmente

dal sistema renale, mentre la pressione parziale della CO2 nel

fluido extracellulare è controllata dalla rate respiratoria.

Questo tampone ha quindi il vantaggio di essere sotto il

controllo di due sistemi che giocano nella regolazione del pH.

Quando un’alterazione dell’equilibrio acido-base deriva da

variazioni del bicarbonato si parla di disordini acido-base

metabolici. Quando l’alterazione deriva da variazioni della PCO2

si parla di disordini acido-base di tipo respiratorio

A questo valore il pH è uguale al valore di pK e la capacità del buffer è la massima. Il rapporto fra HCO3

- e CO2 è 1

Intervallo in cui il tampone bicarbonato funziona

The phosphate buffer system

Phosphoric acid changes pretty quickly into dihydrogen

phosphate, or H2PO4-. This dihydrogen phosphate is an excellent

buffer, since it can either grab up a hydrogen ion and reform

phosphoric acid, or it can give off another hydrogen ion and

become monohydrogen phosphate, or HPO42-.  This figure shows

that in extremely basic conditions, monohydrogen phosphate

can even give up its remaining hydrogen ion

If the H2PO4- is in an acidic solution, the reactions above go to

the left, and it if the H2PO4- is in a basic solution, the reactions

above proceed to the right.  Therefore, the phosphate buffer

system can accept or donate hydrogen ions depending on the

solution it is in.

Il tampone fosfato è meno importante del sistema bicarbonato

perché nei fluidi extracellulari è molto meno concentrato.

Risulta invece un sistema importante a livello renale perché il

fosfato si concentra nel tubulo renale ed inoltre il pH nel

tubulo è inferiore a 7.4 portandosi quindi molto vicino al pK

del sistema fosfato che quindi ha un ottimo potere tampone.

Il sistema fosfato è un ottimo tampone intracellulare dove

risulta molto concentrato ed inoltre anche qui il pH

intracellulare è molto vicino al pK del sistema rendendolo

quindi molto efficace.

Amino acids can accept or donate hydrogen ions, making them excellent buffers.  And any given protein typically has hundreds of amino acids.  So, proteins make superb buffers.  Remember, they are found in very high concentration in intracellular solutions and in blood.

Controllo renale dell’equilibrio acido-base

I reni controllano il valore del pH eliminando urine acide o

basiche. L’eliminazione di urina acida consente di eliminare

l’eccesso di acido, mentre l’escrezione di urine basiche

rimuove basi dai fluidi extracellulari. Il bicarbonato è filtrato

a livello glomerulare e i protoni sono secreti a livello

tubulare e quindi rimossi dal sangue.

Se secrezione H+ > filtrazione HCO3- urine acide

Se secrezione H+ < filtrazione HCO3- urine basiche

Aci

di n

on

-vola

tili

Giornalmente sono prodotti circa 80 mEq di acidi non-volatili

derivati dal metabolismo proteico, quali acido solforico (ox di

aa con S come Met e Cys) e acido fosforico dal metabolismo di

acidi nucleici e fosfolipidi. Sono non-volatili e quindi non

eliminabili attraverso la via polmonare. L’eliminazione è a

carico renale.

Ogni giorno a livello renale sono filtrati 4320mEq di HCO3-

(180l/die x 24mEq/l) che non devono essere persi con le urine,

ma recuperati. Per recuperare questo bicarbonato si deve

formare acido carbonico il che significa che 4320mEq di ioni H+

devono essere secreti per riassorbire il bicarbonato. Inoltre

80mEq aggiuntivi devono essere secreti per eliminare il carico

acido derivato dal metabolismo sopra citato.

Quindi in totale giornalmente abbiamo:

4320 + 80 = 4400 mEq H+ secreti dal tubulo

In condizioni di alcalosi i reni aumentano la quantità di

bicarbonato escreto. Gli idrogenioni non devono quindi essere

utilizzati per il recupero di bicarbonato e non vengono quindi

secreti, il che equivale ad aumentare gli idrogenioni nel liquido

extracellulare.

In condizioni di acidosi i reni riassorbono tutto il bicarbonato

filtrato e ne producono ex-novo che serve a ripristinare quello

perso nella titolazione degli acidi. Quindi:

i reni regolano la concentrazione di ioni H+ attraverso tre

meccanismi

Secrezione di ioni idrogeno

Riassorbimento del bicarbonato filtrato

Produzione di nuovi ioni bicarbonato

Secrezione di ioni H+ e riassorbimento di bicarbonato nel tubulo renale

Secrezione di idrogenioni e riassorbimento di bicarbonato

avvengono in ogni parte del nefrone fatta eccezione per TDs e

TAs dell’ansa. Ricordiamo che per ogni bicarbonato riassorbito

deve essere secreto un idrogenione. La secrezione di ioni H+

avviene con modalità differenti nelle varie parti del nefrone

4320mEq/die

3240 mEq/die

648mEq/die

Riassorbimento di bicarbonato in varie porzioni del nefrone

Schema generale di secrezione di ioni H+ nel lume. Contro-trasporto Na-H grazie al gradiente stabilito dalla Na-K ATPasi. In questo modo sono secreti giornalmente 3900mEq di H+.

Il fluido tubulare diviene molto acido solo nel nefrone distale.

TCP

Recupero del bicarbonato

CO2 nella cellula viene idratata in presenza dell’anidrasi

carbonicaH2CO3 si dissocia in H+ e HCO3

-

H+ in contro-trasporto con Na+ è secreto nel lume dove si

combina con HCO3- filtrato per dare acido carbonico che si dissocia

in acqua e anidride carbonicaHCO3

- è riassorbito nel sangue

Quindi, ogni volta che si forma uno

ione idrogeno nelle cellule

dell’epitelio tubulare, si forma

anche uno ione bicarbonato che

viene rilasciato nel sangue. Il

risultato è il riassorbimento di

bicarbonato dal filtrato tubulare

In alcalosi metabolica c’è un eccesso di ioni bicarbonato

rispetto agli idrogenioni. Il bicarbonato non viene totalmente

riassorbito, ma rimane nelle urine per essere escreto.

In acidosi metabolica c’è un eccesso di ioni H+ rispetto al

bicarbonato che verrà totalmente riassorbito e quindi saranno

gli ioni H+ a rimanere nelle urine. Questi ioni H+ devono essere

titolati da sistemi tampone (fosfato ed ammonio) ed eliminati

come sali

La secrezione di ioni H+ nella parte distale del TCD e nel DC

avviene attraverso un meccanismo di trasporto attivo. La

maggiore differenza con TCP è proprio che in questa parte del

nefrone esiste una pompa idrogenionica che muove gli ioni H+

dall’interno della cellula, dove si formano a partire dalla reazione

di idratazione della CO2 ad opera dell’anidrasi carbonica, al lume

tubulare.

In questa parte del nefrone la pompa riesce a stabilire un

gradiente idrogenionico altissimo che porta il pH delle urine fino

a a circa 4.5 che è il limite inferiore raggiungibile nel rene.

Celluleintercalate

CO2 cellulare idratata con formazione di H2CO3 e quindi di H+ e HCO3

-

1.In TCD e DC gli ioni H+ sono secreti da una pompa idrogeno che usa ATP

In caso di acidosi, quando si presenta la necessità di eliminare

un eccesso di ioni H+, solo una piccola parte di idrogenioni può

rimanere in forma ionica nelle urine, perché altrimenti il valore

di pH scenderebbe troppo danneggiando il tessuto.

Per fare un esempio, per eliminare 80mEq/die di idrogenioni

derivati da acidi non-volatili, bisognerebbe eliminare 2667 litri di

urina se gli idrogenioni rimanessero in forma ionica!!!!!

Quando gli ioni H+ sono in eccesso rispetto al bicarbonato

filtrato, gli ioni H+ sono bufferati da altri sistemi tampone che

sono il sistema fosfato e il tampone ammoniacale. In questo

modo si formano nuovi ioni bicarbonato che sono

riassorbiti: questa quota costituisce il bicarbonato ex-

novo.

Entrambi i due componenti del sistema tampone risultano

concentrati nelle urine perché sono scarsamente riassorbiti.

Inoltre siccome le urine sono sempre lievemente acide rispetto

ai fluidi extracellulari, questo tampone lavora in un ambiente

con un pH molto vicino al pK, che è la situazione ideale per un

sistema tampone.

Escreto come sale di Na+

Quindi, tutte le volte che uno ione

idrogeno secreto nel lume tubulare,

si combina con un buffer che non sia

bicarbonato, l’effetto netto è

l’aggiunta di nuovo bicarbonato nel

sangue.

Questo avviene tutte le volte che tutto il bicarbonato è stato

riassorbito per la titolazione degli H+. Quando il tampone

bicarbonato è esaurito nel filtrato, si presenta la necessità di

nuovo bicarbonato e titolazione con un altro buffer

Il secondo sistema tampone è il sistema formato da ammoniaca

(NH3) e ione ammonio (NH4+). Quest’ultimo è formato dalla

glutammina che è trasportata attivamente all’interno del TCP,

del TAS, TCD e DC.

Il trasporto di ioni ammonio è diverso a seconda che si parli di

TCP o DC. Nel primo caso viene immesso ione ammonio nel lume

tubulare e lo ione bicarbonato è riassorbito. Nel secondo caso la

membrana tubulare non è permeabile allo ione ammonio e

quindi è secreta ammoniaca che legando poi idrogenioni forma

ioni NH4+ che restano intrappolati nel lume.

In TCP dalla Glu si formano

2NH4+ e 2HCO3-. Gli ioni

ammonio sono secreti nel lume, mentre gli ioni bicarbonato di nuova sintesi sono riassorbiti nel sangue.

NEW

TCP

Intrappolamento dello ione ammonio

Acidosi: aumento dell’escrezione netta di idrogenioni,

con aumento dell’escrezione di ioni ammonio. Sintesi

ex-novo di bicarbonato riassorbito nel sangue

Alcalosi: escrezione di ioni ammonio a zero, mentre

aumenta l’escrezione di ioni bicarbonato. Quindi

perdita netta di bicarbonato dal sangue (secrezione

acida negativa) e nessuna sintesi ex-novo di

bicarbonato

Acidosi

HCO3-

metabolica respiratoria

Alcalosi

HCO3- PACO2

PACO2

metabolica respiratoria

Diminuzione della filtrazione di bicarbonato

Aumento della CO2 nel plasma

Diminuzione della CO2 per iperventilazione

Aumento del bicarbonato nel plasma