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Stipsi da oppioidi: Stipsi da oppioidi: il metilnaltrexone, una molecola il metilnaltrexone, una molecola intelligente intelligente
Dr.Roberto MagarottoDr.Roberto Magarotto Responsabile Unità di Cure Palliative Responsabile Unità di Cure Palliative Dipartimento Oncologico Dipartimento Oncologico Ospedali di Negrar Ospedali di Negrar PER UNA VITACOME PRIMA IIIa PER UNA VITACOME PRIMA IIIa edizione edizione
Negrar 16 maggio 2009
Meccanismi della stipsi nella Meccanismi della stipsi nella terapia protratta con oppioidi terapia protratta con oppioidi
Riducono la peristalsi che fa progredire Riducono la peristalsi che fa progredire
il contenuto intestinale il contenuto intestinale
Aumenano il tono sfinterialeAumenano il tono sfinteriale
Aumentano il riassorbimento dei fluidi intestinaliAumentano il riassorbimento dei fluidi intestinali
Diminuiscono le secrezioni intestinaliDiminuiscono le secrezioni intestinali
Questi effetti sono mediati dai recettori μ(mu) dei neuroni Questi effetti sono mediati dai recettori μ(mu) dei neuroni mioenterici e sub-mucosali mioenterici e sub-mucosali
Negrar 16 maggio 2009
Stipsi indotta da Stipsi indotta da oppioidi oppioidi
In almeno la metà dei pazienti ammessi nelle unità di cure palliative e’ In almeno la metà dei pazienti ammessi nelle unità di cure palliative e’ riportata stipsi ostinata(50-100%%) riportata stipsi ostinata(50-100%%)
In alcuni pazienti perdura nonostante alte dosi di lassativi di In alcuni pazienti perdura nonostante alte dosi di lassativi di combinazione( 20-30%)combinazione( 20-30%)
La stipsi ostinata La stipsi ostinata
-aumenta il dolore addominale-aumenta il dolore addominale
-aumenta l’uso di farmaci e il tempo infermieristico -aumenta l’uso di farmaci e il tempo infermieristico
-ha un impatto negativo sulla qualità della vita -ha un impatto negativo sulla qualità della vita
-comporta ricoveri d’urgenza -comporta ricoveri d’urgenza
Negrar 16 maggio 2009
Cosa intendiamo per Cosa intendiamo per stipsi ?stipsi ?
Non c’e’ una definizione universalmente accettata Non c’e’ una definizione universalmente accettata di stipsi di stipsi
generalmente si descrive come defecazione non generalmente si descrive come defecazione non soddisfacente a causa di scariche infrequenti , soddisfacente a causa di scariche infrequenti , difficoltà nel passaggio o sensazione di difficoltà nel passaggio o sensazione di incompleta defecazioneincompleta defecazione
I transito intestinale ha caratteristiche individuali I transito intestinale ha caratteristiche individuali che possono essere variabili : l’obiettivo del che possono essere variabili : l’obiettivo del trattamento della stipsi dovrebbe essere un trattamento della stipsi dovrebbe essere un confortevole passaggio delle feci più che una confortevole passaggio delle feci più che una specifica frequenza delle scariche specifica frequenza delle scariche
Negrar 16 maggio 2009
Opzioni di terapia Opzioni di terapia
Evacuazione manuale Raramente richiesta
Supposte, clisteriRettale
Prescrivere lassativi insieme con gli oppioidi
OraleLassativi
Cambiare formulazioni e dosi entro i limiti accettabili dal paziente
valutazione
Trattare le cause scatenantiEs. Idratazione , rotazione degli oppioidi o combinazioni o co-adiuvanti, trattare l’ipercalcemia
Negrar 16 maggio 2009
Opzioni di terapia nella stipsi da oppioidi Opzioni di terapia nella stipsi da oppioidi Cause scatenanti Cause scatenanti
Malattie n Metaboliche
IpercalcemiaIpotiroidismo
Masse intraddominali o pelviche
n Depressione
Trattamenti Oppioidi
nAntiemetici(ondansetron, granisetron…)nAnticolinergici(scopo-lamina)nAntidepressivi triciclici
Stato di debilitazione
Astenia •Ridotta introduzione di liquidi n Inattivita’ o riposo a letton perdita della privacy
Fallon M. BMJ 1997;315:1293-6
Trattare le cause scatenanti se possibile
Negrar 16 maggio 2009
Considerare trattamento locale
Cambiare combinazioni e dosi nei limiti della tollerabilita’
Funziona?
Singoli lassativi o in combinazione :Osmotici Stimolanti Lubrificanti La scelta dei lassativi dipende dagli specifici sintomi dela stipsi e dalla tollerabilita’ e accettazione dei singoli pazienti
Si continua il trattamento con regolari rivalutazioni
siNO
Efficace
non efficace
Prescrivere lassativi orali
Opzioni di trattamento :Opzioni di trattamento : Trattamento orale Trattamento orale
considerare la possibilita’ di linee guida locali
Negrar 16 maggio 2009
Clisteri pronti di sodio citrato, fosfato sodico , sorbitolo
Opzioni di trattamento nella stipsi da oppioidi :Opzioni di trattamento nella stipsi da oppioidi : Trattamento rettale Trattamento rettale
evacuazione manuale (Raramente richiesta )
supposte di bisacodile supposte di
glicerina o supposte di glicerina + supposte di bisacodile
Feci dure?
Inefficace
inefficace
Inefficace
Considerare linee guida interne
Feci soffici ?
Clismi da allestire con sodiolauril-eteresolfato
Negrar 16 maggio 2009
Accettabilità degli Accettabilità degli interventi rettali interventi rettali
Per alcuni pazienti possono risultare , Per alcuni pazienti possono risultare , oltrechè non piacevoli, non dignitosi oltrechè non piacevoli, non dignitosi
““The palliative care team need to have, as a The palliative care team need to have, as a goal, the maintenance of the patient’s dignity goal, the maintenance of the patient’s dignity in a manner which is appropriate to that in a manner which is appropriate to that particular patient.”particular patient.”11
““What is dignified for one patient may not be What is dignified for one patient may not be for another.”for another.”11
1. Watson M et al The Terminal Phase Oxford Handbook of Palliative Care, Oxford Uni Press 2005 pp738Negrar 16 maggio 2009
Cochrane Review:Cochrane Review:Lassatives for the management of constipation in Lassatives for the management of constipation in
palliative carepalliative care
Review dei trials randomizzati controllati pubblicati he Review dei trials randomizzati controllati pubblicati he confrontano l’efficacia dei lassativi nei pazienti in confrontano l’efficacia dei lassativi nei pazienti in cure palliativecure palliative
21 RCTs 21 RCTs
Risultati :Risultati : I lassativi dimostrano un basso livello di efficacia I lassativi dimostrano un basso livello di efficacia Un significativo numero di pazienti richiede lassativi di Un significativo numero di pazienti richiede lassativi di
salvataggio salvataggio Una combinazione efficace con la maggior casistica sembra Una combinazione efficace con la maggior casistica sembra
essere quella del lattulosio con la senna essere quella del lattulosio con la senna
Miles CL. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4 Art no CD003448
Negrar 16 maggio 2009
Cochrane Review:Cochrane Review:Laxatives for the management of constipation in Laxatives for the management of constipation in
palliative carepalliative care
Conclusioni :Conclusioni :
““Treatment of constipation in palliative care is Treatment of constipation in palliative care is based on inadequate experimental based on inadequate experimental evidence,”evidence,”
““There persists an uncertainty about the ‘best’ There persists an uncertainty about the ‘best’ management of constipation in this group of management of constipation in this group of patients.”patients.”
Miles CL. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4 Art no CD003448 Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone Methylnaltrexone BromideBromide
12mg /0.6mg –ml iniezione sottocutanea 12mg /0.6mg –ml iniezione sottocutanea
Indicazioni terapeutiche :Indicazioni terapeutiche :
Trattamento della stipsi indotta da oppioidi in Trattamento della stipsi indotta da oppioidi in pazienti con malattia severa avanzata pazienti con malattia severa avanzata quando la risposta alla usuale terapia quando la risposta alla usuale terapia lassativa risulti insufficiente lassativa risulti insufficiente
Methylnaltrexone SmPC July 2008 Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone
OHO O
N+CH3
HO
OHO O
N+CH3
HO
Morphine Naltrexone
OHO OH
N
CH3
OHO O
N
HO
Central and peripheral agonist
Central and peripheral antagonist
Selective peripheral antagonist
Methylnaltrexone: Methylnaltrexone: antagonista del recettore mu-oppioide periferico antagonista del recettore mu-oppioide periferico
1. Yuan CS Ann Pharmacother 2007:41;984-932. Yuan CS Clin Pharmacol Ther 1996:59:469-75
Opioid ReceptorsOpioid Receptors
Kurz A, Drugs 2003; 63:649-671, Bell SP et al. J Am Coll Cardiol 2000 Dec;36(7):2296-302, Gutstein HB, Akil H. Opioid Analgesics. Goodman and Gillman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: NY: McGraw-Hill; 2006.
Function Opioid Receptor
Action
Analgesia , , Pain Relief
Respiratory , , Depression of function
Cough ? Depression
Immune function Stimulation/Inhibition
Skin Itch
Gastrointestinal Tract , , ? Dysfunction
Urinary Tract Dysfunction
Sedation , Increased
Pupil Effects , Miosis
Negrar 16 maggio 2009
Recettori degli oppioidiRecettori degli oppioidi
Beattie DT Naunyn-Scmiedeberg’s Arch Pharmacol 2007:375;205-220
Methylnaltrexone e’ un selettivo Methylnaltrexone e’ un selettivo antagonista periferico del legame degli antagonista periferico del legame degli oppioidi ai recettori μoppioidi ai recettori μ
In vitroIn vitro gli studi hanno dimostrato bassa gli studi hanno dimostrato bassa potenza di legame ai “potenza di legame ai “-opiod receptors” e -opiod receptors” e nessuna affinita’ per “ nessuna affinita’ per “ -opioid receptors”-opioid receptors”
Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas et NEJM , 29 maggio 20008Thomas et NEJM , 29 maggio 20008
Studio multicentrico,doppio cieco , randomizzato, Studio multicentrico,doppio cieco , randomizzato, placebo-controlled placebo-controlled
Gruppo di pazienti :Gruppo di pazienti : N=133N=133 Pazienti adulti con malattia avanzata (es. tumore Pazienti adulti con malattia avanzata (es. tumore
incurabile ,BPCO refrattaria, cardiomiopatia dilatativa in incurabile ,BPCO refrattaria, cardiomiopatia dilatativa in stadio di scompenso etc) e aspettattiva di vita stadio di scompenso etc) e aspettattiva di vita >>1 mese1 mese
Riceventi oppioidi per dolore/sofferenza da Riceventi oppioidi per dolore/sofferenza da >2 >2 settimane e regime stabile da >3 dayssettimane e regime stabile da >3 days
Segni vitali stabili; in particolare SBP ≥ 85 mm Hg e Segni vitali stabili; in particolare SBP ≥ 85 mm Hg e DBP ≥ 45 mm Hg ( da supino o seduto )DBP ≥ 45 mm Hg ( da supino o seduto )
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 29/05/ 2008
Eligible Patients
Methylnaltrexone (0.15 mg/kg)
Placebo
Methylnaltrexone (0.15 mg/kg)OrMethylnaltrexone (0.30 mg/kg)*
Placebo
Placebo*
1 3 5 7 9 11 13
Randomise
Dosing Days
I Pazienti ricevevano methylnaltrexone SC 0.15mg/kg ogni altro giorno per 7 giorni
I Pazienti continuavano i lassativi regolari durante la durata dello studio
* I Pazienti con <3 “rescue-free bowel movements” al giorno 8 potevano ricevere una dose aumentata a discrezione del clinico ( dati specifici di efficacia per questa dose non sono documentati)
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas ,NEJM maggio 2008Thomas ,NEJM maggio 2008
Tutti I pazinti avevano stipsi , definita come:Tutti I pazinti avevano stipsi , definita come: Nessun movimento intestinale clinicamente significativo Nessun movimento intestinale clinicamente significativo
entro 48 ore dalla prima dose entro 48 ore dalla prima dose O O < 3 movimenti intestinali nella precedente settimana e < 3 movimenti intestinali nella precedente settimana e
nessun movimento clinicamente significativo nelle 24 ore nessun movimento clinicamente significativo nelle 24 ore pecedenti la prima dose pecedenti la prima dose
USO DEI LASSATIVI USO DEI LASSATIVI pazienti con regime stabile lassativo pazienti con regime stabile lassativo >>3 giorni precdenti 3 giorni precdenti
la prima dose dello studiola prima dose dello studio I pazienti continuano i lassativi di base ( il ritiro potrebbe I pazienti continuano i lassativi di base ( il ritiro potrebbe
risultare inappropriato)risultare inappropriato) nessun lassativo “ di salvataggio “ e’ permesso nelle 4 h nessun lassativo “ di salvataggio “ e’ permesso nelle 4 h
seguenti la somministrazioneseguenti la somministrazione
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009
Causa primaria di disfunzione intestinale non riferita agli oppioidiCausa primaria di disfunzione intestinale non riferita agli oppioidi
Ostruzione meccanica gastrointestinale Ostruzione meccanica gastrointestinale
Evidenza di fecalomi Evidenza di fecalomi
Addome acuto chirurgico Addome acuto chirurgico
Stomia intestinale Stomia intestinale
Precedente esposizione a naltrexone o naloxonePrecedente esposizione a naltrexone o naloxone
Presenza di catetere per chemioterapia intraperitonealePresenza di catetere per chemioterapia intraperitoneale
Chirurgia addominale nei 10 gg precedentiChirurgia addominale nei 10 gg precedenti
Malattia diverticolare in fase attiva Malattia diverticolare in fase attiva
Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008: Exclusion CriteriaThomas NEJM 2008: Exclusion Criteria
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43 16 maggio 2009
Placebo + laxatives
n=71
Methylnaltrexone + laxatives
n=63
Age (years) Mean 66.8 68.9
Range 39-98 34-93
Gender Female 40 (56.3%) 36 (57.1%)
Primary Diagnosis Cancer 41 (57.7%) 37 (58.7%)
Cardiovascular 7 (9.9%) 8 (12.7%)
Alzheimer’s/AD/Dementia 4 (5.6%) 4 (6.3%)
COPD/Emphysema 5 (7.0%) 9 (14.3%)
Others 14 (19.7%) 5 (7.9%)
Number of laxatives taken at baseline by drug class
Mean 2.4 2.1
Median 2 2
Range 1-5 1-4
Opioid Dose (mg/day) oral morphine equivalents
Mean 338.8 417.0
Median 100.0 150.0
Range 10.0-10160.0 9.0-4160.0
Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008: Baseline Patient Thomas NEJM 2008: Baseline Patient
DemographicsDemographicsBaseline patient demographics were similar in the two groups
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008Thomas NEJM 2008: Primary Efficacy : Primary Efficacy
EndpointsEndpoints
15.5%15.5%
48.4%48.4%
8.5%8.5%
51.6%51.6%
Placebo + laxatives (n=71)
Methylnaltrexone 0.15 mg/kg + laxatives (n=62)
* P<0.0001 vs. placebo
Bowel movement 4 hours after 2 of the first 4 doses
Bowel movement within 4 hours after the 1st dose
%
Pat
ien
ts w
ith
res
po
nse
**
Methylnaltrexone induced a bowel
movement in 48.4% of patients within 4 hours of
first dose
Over the first week of treatment,
51.6% of patients responded to at least half of the
treatment doses received
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008 : Time to Response Following Thomas NEJM 2008 : Time to Response Following
First DoseFirst Dose
Among patients that had a bowel
movement, median time to response was
1.0 hr for methylnaltrexone
vs 11.2 hrs for placebo2
1. Graph from Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
Methylnaltrexone 0.15mg/kg + laxatives
Placebo + laxatives
Negrar 16 maggio 2009
15.5
9.212.7
6.8
48.445.6 46.6
37.5
0
10
20
30
40
50
60
Pat
ien
ts w
ith
Res
po
nse
(%)
* * *
*
N=133; n=patients dosed; * p<0.005 for all differences, Chi-square† a different group of patients responded at each time point
Methylnaltrexone Clinical Data: Response Rate within 4hrs of Each Dose
Adapted from: Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43 to comply with the ABPI Code of Practice
n = 71 62 65 57 63 58 59 56
Dose 1 2 3 4
Day 1 3 5 7
A consistent proportion of
patients responded to
methylnaltrexone over 1 week of
treatment†
Placebo + laxatives
Methylnaltrexone 0.15 mg/kg + laxatives
Negrar 16 maggio 2009
These reactions were generally mild or moderateThese reactions were generally mild or moderate
Methylnaltrexone Clinical Data:Methylnaltrexone Clinical Data: Adverse Events for Whole Double-Blind Period Adverse Events for Whole Double-Blind Period
Adverse events occurring in >5% of patients and more frequently with methylnaltrexone than placebo
N (%) Methylnaltrexone (n=71)
Placebo (N=63)
Abdominal Pain 11 (17) 9 (13)
Flatulence 8 (13) 5 (7)
Nausea 7 (11) 5 (7)
Increased body temperature 5 (8) 2 (3)
Diarrhoea 4 (6) 3 (4)
Dizziness 5 (8) 2 (3)
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone: importanti dati clinici Methylnaltrexone: importanti dati clinici
Nessun sintomo “da astinenza” documentatoNessun sintomo “da astinenza” documentato
I “Pain scores” sono rimasti simili a quelli basali I “Pain scores” sono rimasti simili a quelli basali in tutti i gruppi in tutti i gruppi Non si sono apprezzate variazioni importanti del dosaggio Non si sono apprezzate variazioni importanti del dosaggio
basale degli oppioidi in ciascun gruppobasale degli oppioidi in ciascun gruppo
non e’ stata documentata una correlazione non e’ stata documentata una correlazione significativa tra livello basale di oppioidi e significativa tra livello basale di oppioidi e risposta al methylnaltrexonerisposta al methylnaltrexone
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43Negrar 16 maggio 2009
Informazioni sulla Informazioni sulla sicurezzasicurezza
Il Metylnaltrexone dovrebbe essere usato solo nei Il Metylnaltrexone dovrebbe essere usato solo nei pazienti con malattia severa avanzata con stipsi indotta pazienti con malattia severa avanzata con stipsi indotta da oppioidi da oppioidi
Methylnaltrexone e’ controindicato nei pazienti con Methylnaltrexone e’ controindicato nei pazienti con riconosciuta o sospettata ostruzione meccanica riconosciuta o sospettata ostruzione meccanica gastrointestinalegastrointestinale
Se durante il trattamento si incorre in una severa e Se durante il trattamento si incorre in una severa e persistente diarrea occorre sospendere le persistente diarrea occorre sospendere le somministrazionisomministrazioni
Il Methylnaltrexone pu’ provocare un rapido svuotamento Il Methylnaltrexone pu’ provocare un rapido svuotamento intestinale per cui il paziente deve essere intestinale per cui il paziente deve essere adeguatamente consigliato e avvertito adeguatamente consigliato e avvertito
E’ raccomandata cautela nei pazienti con malattia E’ raccomandata cautela nei pazienti con malattia diverticolare attiva o colonstomiadiverticolare attiva o colonstomia
Methylnaltrexone SmPC July 2008, Wyeth Pharmaceuticals Negrar 16 maggio 2009
Relistor Dosing Relistor Dosing ScheduleSchedule
La somministrazione usuale ‘e La somministrazione usuale ‘e una singola dose ogni altro giorno una singola dose ogni altro giorno ( su giudizio clinico , anche con intervallo piu’ lungo)( su giudizio clinico , anche con intervallo piu’ lungo)
I pazienti possono ricevere 2 consecutive soministrazioni a distanza di I pazienti possono ricevere 2 consecutive soministrazioni a distanza di 24 ore , in assenza di risposta alla precedente dose24 ore , in assenza di risposta alla precedente dose
Linee guida cliniche locali sono raccomandateLinee guida cliniche locali sono raccomandate
La dose raccomandata di Methylnaltrexone bromide e’:n 8 mg ( per pazienti che pesano 38‑61 kg) n 12 mg ( per pazienti che pesano 62‑114 kg)n Per pazienti con peso fuori da questo range : 0.15mg/kg
n il volume di iniezione per questi pazienti puo’ essere calcolato:
Dose (ml)= peso del paziente (kg) x 0.0075
Negrar 16 maggio 2009
Opzioni di trattamento nella stipsi indotta dagli Opzioni di trattamento nella stipsi indotta dagli
oppioidi oppioidi il ruolo delil ruolo del Methylnaltrexone Methylnaltrexone
Valutazione
Lassativi prescritti insieme agli opioidi
Orale
Manual evacuationRarely Required
Enema
Suppositories
Rectal
Evacuazione manuale ( raramente richiesta)
Rettale Supposte, clismi
Relistor SC
Lassativi
Modificare combinazioni e dosi nei limiti della tollerabilita’ del paziente
Trattare le cause precipitanti se possibile Es. Idratazione , modifiche di farmaci, correzione dell’ ipercalcemia
Negrar 16 maggio 2009